11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Isern Jara, Jorge

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/37 A61K 9/16 A61K 9/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composiciones que comprenden pectina y ácido ascórbico. Prioridad: EP Titular/es: DSM IP Assets B.V. Het Overloon TE Heerlen, NL 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Chen, Chyi-Cheng y Leuenberger, Bruno 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composiciones que comprenden pectina y ácido ascórbico. 1 El presente invento se refiere a una composición en forma de un polvo y/o gránulo, que contiene como componentes principales ácido L-ascórbico y/o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, y pectina de alto peso molecular. La composición de conformidad con el presente invento es directamente comprimible para formar comprimidos con buen sabor resistencia mecánica y dureza, con excelente estabilidad de color y está libre de azúcar y almidón. La adición de adyuvantes y excipientes a la composición para la producción de comprimidos es opcional. Composiciones que comprenden ácido L-ascórbico y/o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, así como comprimidos fabricados utilizando estas composición se han descrito en la patente europea nº A2. Se ha encontrado que comprimidos fabricados utilizando una composición que comprende ácido L-ascórbico y/o sus sales, y pectina de alto peso molecular, muestran dureza mejorada en comparación con los comprimidos fabricados utilizando pectina convencional de peso molecular inferior. Así pues, el invento se refiere a una composición en forma de un polvo o gránulos que comprende: (a) ácido L-ascórbico y/o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, (b) pectina de alto peso molecular que tiene un peso molecular medio de 0 kdalton o superior y, opcionalmente, (c) adyuvantes y excipientes. El término pectina de alto peso molecular como aquí se utiliza denota pectina que tiene un peso molecular medio de 0 kdalton o superior. Las pectinas de alto peso molecular preferidas son las que tienen un peso molecular medio entre 0 kdalton y 0 kdalton, particularmente kdalton. Estas pectinas pueden obtenerse como se describe en la patente US nº (inventores: Marshall L. Fishman y Hoa K. Chau, cedida a The United States of América representado por el Secretary of Agriculture). El peso molecular medio se determina mediante cromatografía de exclusión de tamaño que tiene un detector de dispersión de luz láser multi ángulo como se describe en la patente US nº Sin embargo pueden utilizarse también en el presente invento pectinas de peso molecular superior, por ejemplo de hasta 00 kdalton. Pectinas con un peso molecular de esta índole pueden obtenerse, por ejemplo, de plantas Asteraceae, especialmente achicoria y apión de Jerusalem, véase la patente internacional WO 99/ Fracciones del peso molecular alto deseado pueden obtenerse a partir de estas pectinas mediante filtración de membrana, por ejemplo utilizando polietersulfona o membranas de celulosa regeneradas compuestas como suministra Millipore Corporation, Beford, MA 017, USA, con la marca Pellicon R Tangential Flow Fitlration Cassettes. De conformidad con el presente invento la pectina de alto peso molecular se utiliza, de preferencia, en cantidades dentro de la gama de 0,1% a % en peso, de preferencia en cantidades de 0,% a % en peso y mas preferentemente en cantidades de 0,% a 2% en peso, calculado frente al peso total de su composición. Experimentos han mostrado que una composición constituida por 9-99% en peso de ácido L-ascórbico y/o su sal farmacéuticamente aceptable y -1% en peso de pectina, los dos componentes totalizan el 0% en peso, o sea sin otros componentes presentes, da comprimidos de muy buena calidad y excelente estabilidad al color. Pueden adicionarse opcionalmente coadyuvantes. Coadyuvantes apropiados son, por ejemplo, almidón HPMC, polioles. De preferencia no se adicionan adyuvantes. La composición de este invento puede producirse con cualquier método conocido per se para la producción de polvos o gránulos. Se prefiere granulación de lecho fluidificado, granulación de alta cizalladura, extrusión, secado por pulverización y granulación en húmedo. Para la obtención de la composición del presente invento mediante secado por pulferización es conveniente preparar una suspensión acuosa de todos los componentes. La suspensión tiene, de preferencia, un contenido sólido de a 70% en peso, y de preferencia a 70% en peso. La suspensión se seca luego por pulverización en forma de por sí conocida. Para obtener la composición del presente invento mediante granulación de lecho fluidificado es conveniente utilizar un aparato de granulación de lecho fluidificado conocido que comprende un dispositivo de secado de lecho fluidificado equipado con medios de pulverización. De preferencia el ácido L-ascórbico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables forma el lecho fluidificado, que se fluidifica mediante aire o un gas inerte, por ejemplo nitrógneo. La pectina, así como adyuvantes opcionales, disuelta en una cantidad apropiada de agua y rociada en forma de una niebla atomizada en las partículas fluidificadas de modo que las operaciones de granulado y secado se lleven a cabo e una sola etapa. El proceso de granulación se prosigue hasta que la cantidad deseada de ligante de pectina se ha depositado sobre las partículas fluidificadas. Los gránulos se tamizan para separar las fracciones de gránulos que son excesivamente grandes o excesivamente pequeños. De preferencia el tamaño de partícula de los gránulos está dentro de 0 y 00 micras, mas preferentemente entre 12 y 80 micras. Si bien los gránulos así obtenidos son sustancialmente secos pueden contener un porcentaje muy pequeño de agua dependiendo de la cantidad de pectina. Para 1% de 2

3 ES T3 pectina el contenido de humedad es del 0,2% o menos. Para % de pectina, el contenido de humedad puede ser tan alto como del 1%. 1 2 La composición así obtenida puede comprimirse para formar comprimidos con métodos y maquinaria de formación de comprimidos convencionales. Opcionalmente el polvo o los gránulos pueden mezclarse adicionalmente con un lubricante o una mezcla de lubricantes y luego comprimirse para formar comprimidos. Caso de utilizarse lubricante adicional este se elige, de preferencia, del grupo de ácido esteárico o la sal de magnesio o calcio respectiva, o gliceril behenato 4 (Compritol 888 ATO), de preferencia en una cantidad de alrededor de 0, a 4% en peso, calculado frente al peso total de la composición. O la composición puede mezclarse con excipientes. Ejemplos de excipientes son sucrosa dextrinizada (azúcar Di Pac), celulosa microcristlina o almidón. Un comprimido simple que se obtiene de conformidad con el presente invento contiene de preferencia 0 mg a 0 mg, de preferencia de 00 mg a 00 mg de ácido L-ascórbico y/o sus sal farmacéuticamente aceptable, correspondiente a una dosis diaria apropiada de vitamina C. El ejemplo que sigue amplia la ilustración del invento: Ejemplo Se investigaron dos pectinas con diferentes pesos moleculares. Una tenía un peso molecular medio de 0 kdalton (USP/0, lote 0263-O, CP Kelco, San Diego, USA) y otra tenía un peso molecular medio de alrededor de kdalton. La pectina de kdalton fue una muestra del Departamento de Agricultura de Estos Unidos y fue preparada con el procedimiento descrito en la patente US Se preparó una solución de pectina al 1,9% mediante disolución de la pectina en agua. Se dispuso el polvo de ascorbato sódico (F. Hoffmann-La Roche AG, Suiza), tamaño de partícula medio alrededor de 0 micras) en un granulador Glatt Fluidized-Bed (Model Uniglatt, Suiza) y se roció con una pulverización fina de la solución de pectina, que se mantuvo a alrededor de 0ºC durante el rociado. Las condiciones de granulación fueron como sigue: Ascorbato L-sódico: 0 g Solución de pectina al 1,9%: 213 g Ratio de pulverización de solución de pectina: 9,9 g/minuto 3 Temperatura de entrada de aire: 80ºC Temperatura de salida de aire: ºC Temperatura del producto: 32ºC 4 Los gránulos tuvieron una distribución del tamaño de partícula como se muestra en la Tabla 1. Se mezclaron los gránulos (fracción de micra 12-80) con los excipientes como se muestra en la Tabla 2 y luego se comprimieron para formar comprimidos de 700 mg con un diámetro de 12 mm para formar comprimidos de varios espesores. Se determinó la dureza de los comprimidos y se muestra en la Tabla 3. TABLA 1 Distribución del tamaño de partícula % 0 Tamaño de partícula (micras) >80 >7 >00 >3 > >12, <12 Pectina USDA (C99-482) 8, 6,2 17,2,8 21,0,2 6,1 Pectina USP0 CP Kelco (lot 0263-O) 1,3 6,1 14,1 16,8 19,8 21,0 7,0 TABLA 2 6 Partes Muestra de gránulos preparada a partir del ejemplo 0 Ácido ascórbico de Roche 90% granulado 6,84 Azúcar Di Pac blanco 249,04 Compritol 888 ATO 8,48 3

4 ES T3 TABLA 3 Pectina USDA (C99-482) Pectina CP Kelco USP 0 (lote ) Peso mol. : kdalton Peso mol.: 0 kdalton Espesor del comprimido Dureza del comprimido Espesor del comprimido Dureza del comprimido mm N mm N 4, 146,6 4,31 134,3 1 4,1 2,3 4,16 17, 4, , ,98 2,0 3,98 234,8 3, , ,97 297,4 n.d. n.d. 2 n.d. : no determinado Los resultados de la Tabla 3 muestran que el empleo de la pectina de alto peso molecular (PM kdalton) resultó en comprimidos de dureza sustancialmente superior cuando se aplicaron los mismos parámetros o sustancialmente los mismos parámetros de formación de comprimidos

5 ES T3 REIVINDICACIONES Una composición en forma de polvo o gránulos que comprende: (a) ácido L-ascórbico y/o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, (b) pectina de alto peso molecular, que tiene un peso molecular medio de 0 kdalton o superior y, opcionalmente, (c) adyuvantes y excipientes. 2. Una composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la pectina de alto peso molecular tiene un peso molecular medio de 0 kdalton a 0 kdalton. 3. Una composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la pectina de alto peso molecular tiene un peso molecular medio de kdalton. 4. Una composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende L-ascorbato sódico.. Una composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la pectina está presente en cantidades dentro de la gama de 0,1% a % en peso, calculado sobre el peso total de la composición. 6. Una composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la pectina está presente en cantidades dentro de la gama de 0,% a 2% en peso, calculado sobre el peso total de la composición. 7. Una composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha composición comprende 9-99% en peso de ácido L-ascórbico y/o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y -1% en peso de pectina, totalizando los dos componentes el 0% en peso. 8. Una composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma de un comprimido