11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/1 A61K 47/12 A61K 47/26 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Formulación oral que comprende biguanida y un ácido orgánico. Prioridad: JP Titular/es: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2-8, Doshomachi 2-chome, Chuo-ku Osaka-shi, Osaka 41-8, JP 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Nishii, Hiroyuki; Kobayashi, Hirohisa y Otoda, Kazuya 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Formulación oral que comprende biguanida y un ácido orgánico. Campo técnico La presente invención se refiere a una formulación oral que comprende una biguanida y un ácido orgánico Antecedentes de la invención Las biguanidas, tal como metformin, tienen sabores desagradables, por ejemplo, sabor amargo y sabor salado. Las dosis de metformin son de alrededor de mg por dosis en Japón y de alrededor de 80 mg por dosis en los Estados Unidos de América. A pesar de tales dosis elevadas, los comprimidos son las únicas formas que se encuentran a la venta en la actualidad. Existen varios métodos conocidos para enmascarar el amargor de fármacos amargos, por ejemplo, para formulaciones sólidas, resultan útiles los comprimidos revestidos con azúcar, los comprimidos revestidos con película, las cápsulas y similares. Los polvos, los gránulos finos y los gránulos se formulan con agentes edulcorantes o aromatizantes; también se pueden emplear microcápsulas, una formulación con un revestimiento no entérico, una formulación secada por aspersión con cera de bajo punto de ebullición, una formulación con lecitina (JP A) y similares. Para las soluciones, existen formulaciones con un compuesto de alto peso molecular, insoluble en agua, tal como etilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (JP A); formulaciones con fosfolípidos o liso-fosfolípidos ácidos (JP A); y formulaciones con una gran cantidad de ácido cítrico (JP B). Descripción de la invención Los inventores de la presente invención han llevado a cabo una intensa investigación y han comprobado que una formulación oral que comprende una biguanida y un ácido orgánico presenta sabores menos desagradables tales como un sabor amargo y un sabor salado. De este modo, ha surgido la presente invención. La presente invención incluye: (1) Una formulación oral que comprende una biguanida y un ácido orgánico seleccionado entre ácido málico, ácido cítrico ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido glucurónico y mezclas de los mismos. (2) Una formulación oral que comprende una biguanida, un ácido orgánico y un agente edulcorante. 4 (3) Una formulación oral según (1) o (2) en donde la biguanida es metformin o una sal farmacéutica del mismo. (4) Una formulación oral según cualquiera de (1) a (3) en donde el ácido orgánico es ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o una mezcla de los mismos. () Una formulación oral según cualquiera de (1) a (4) en donde el agente edulcorante es aspartame, sacarina, sacarina sódica, esteviósido o una mezcla de los mismos. (6) Una formulación oral según cualquiera de (1) a () en donde la relación (p/p) de la biguanida al ácido orgánico es de 1:0,01 a 1: (7) Una formulación oral según cualquiera de (2) a (6) en donde la relación (p/p) de la biguanida al agente edulcorante es de 1:0,001 a 1:. (8) Una formulación oral según cualquiera de (1) a (7) en donde la formulación consiste en una solución, una gelatina, gotas de goma, un jarabe seco, polvos, gránulos finos o gránulos. (9) Una formulación oral según cualquiera de (1) a (8) en donde el ph de la solución es de 3, a 6 en el caso de que la formulación sea una solución y en donde el ph de la solución, formada por disolución o dispersión de la formulación a veces más (p/p) de volumen de agua, es de 3, a 6 en el caso de que la formulación no sea una solución. Descripción detallada de la invención El término biguanida incluye compuestos que tienen una estructura de biguanida, tal como metformin, buformin, phenformin y sus sales farmacéuticamente aceptables. El término ácido orgánico incluye ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido glucurónico y mezclas de los mismos. Los ácidos orgánicos preferidos son ácidos orgánicos que tienen 2 ó 3 grupos carboxilo, tales como ácido málico, ácido cítrico y ácido 2

3 tartárico, más preferentemente ácido málico. La relación (p/p) de la biguanida al ácido orgánico es, por ejemplo, de 1:0,01 a 1:0, con preferencia de 1:0,02 a 1:, más preferentemente de 1:0,0 a 1:1. En el caso de ácido málico, la relación preferida (p/p) de la biguanida a ácido málico es de 1:0,0 a 1:0, El término agente edulcorante incluye aspartame, sacarina, sacarina sódica, esteviósido, taumatina, eritritol, sorbitol, xilitol, glicerina y mezclas de los mismos. Los agentes edulcorantes preferidos son aspartame, sacarina, sacarina sódica y esteviósido. La relación (p/p) de la biguanida al agente edulcorante es, por ejemplo, de 1:0,001 a 1:, con preferencia de 1:0,02 a 1:1. Cuando la formulación es una solución, preferentemente el ph de la misma es de 3, a 6, más preferentemente de 4 a 6, para disminuir los sabores desagradables y mantener estable a la biguanida. Si la formulación no es una solución, el ph preferido de la solución o dispersión que se forma por dispersión de la formulación en agua (1 parte de la formulación a partes de agua, en peso), es de 3, a 6, más preferentemente de 4 a 6. Esto tiene el objeto de disminuir los sabores desagradables y mantener estable a la biguanida. El término formulación oral incluye una solución, una gelatina, gotas de goma, un jarabe seco, polvos, gránulos finos y gránulos. Preferentemente, la formulación no se encuentra en forma de comprimidos. La formulación de la presente invención puede incluir aditivos no tóxicos e inactivos, farmacéuticamente aceptables. Los aditivos incluyen excipientes tales como almidón de maíz, almidón de patata, azúcar blanco, manitol, xilitol, sorbitol, talco, caolín, monohidrogenofosfato cálcico, sulfato cálcico, carbonato cálcico, celulosa cristalina; lubricantes tales como estearato de magnesio y estearato potásico; desintegrantes tales como carboximetilcelulosa cálcica e hidroximetilcelulosa con bajo grado de sustitución; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, metilcelulosa, goma arábiga y alcohol polivinílico; agentes colorantes; correctores; adsorbentes; conservantes; estabilizantes; agentes hidratantes; agentes eliminadores de cargas; reguladores del ph. La formulación puede incluir aromatizantes tales como de limón, naranja, pomelo, piña, plátano, chocolate y yogurt, para disminuir aún más los sabores desagradables. La formulación de la presente invención se puede preparar por métodos bien conocidos. En el caso de formulaciones sólidas, la formulación se puede preparar, por ejemplo, mediante métodos de granulación por extrusión, métodos de granulación por trituración, métodos de granulación en seco, métodos de granulación en lecho fluidificado, métodos de granulación por tamboreo, métodos de granulación mediante mezcla con alto esfuerzo cortante, métodos de compresión en húmedo y métodos de compresión directa. La formulación de la presente invención contendrá las cantidades convencionales de ingrediente activo (biguanida) y se utilizará de modo tradicional para administrar dosis de acuerdo con la práctica normal mediante las vías y regímenes de dosificación que son familiares para los farmacólogos y médicos. La presente invención será descrita ahora con mayor detalle, con referencia a ejemplos y experimentos. Ejemplo Acido málico 0,8% Aspartame 0,3% Agua purificada 93,8% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, aspartame y aromatizante de limón en agua purificada. 6 3

4 Ejemplo 2 1 Acido málico 0,8% Sacarina sódica 1% Agua purificada 93,1% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, sacarina sódica y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo Acido cítrico 2% Aspartame 0,3% Agua purificada 92,6% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido cítrico, aspartame y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo Acido málico 1,% Sacarina sódica 0,2% Eritritol % Agua purificada 83,1% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, sacarina sódica, eritritol y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo Acido málico 1,% Aspartame 0,2% Sorbitol 6% Aromatizante de pomelo 0,1% Agua purificada 87,2% 4

5 Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, aspartame, sorbitol y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo 6 1 Acido málico 1,% Sacarina 0,03% Glicerina % Agua purificada 83,37% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, sacarina, glicerina y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo Acido málico 1,% Sacarina sódica 0,2% Sacarina 0,03% Agua purificada 93,12% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin, ácido málico, sacarina sódica, sacarina y aromatizante de limón en agua purificada. Ejemplo 8 4 Jarabe seco de hidrocloruro de metformin Cantidad 0 Hidrocloruro de metformin Acido málico Sacarina sódica Eritritol Polivinilpirrolidona K Total 00 g 80 g 2 g 86 g g 1.00 g Se mezclan hidrocloruro de metformin, ácido málico, sacarina sódica, eritritol y polivinilpirrolidona K con 0 g de una mezcla de agua purificada y etanol (1:1 (p/p)) para obtener un sólido húmedo. Se prepara un jarabe seco al 33% de hidrocloruro de metformin moliendo el sólido húmedo en un molino de granulación para ajustar el tamaño de los gránulos, seguido por secado. 6

6 Ejemplo 9 Gelatina de hidrocloruro de metformin 1 Gelatina 0,% Acido málico 0,8% Aspartame 0,3% Agua purificada 93,3% Se prepara una gelatina de hidrocloruro de metformin disolviendo o dispersando hidrocloruro de metformin, ácido málico, aspartame y sazonante de limón en una solución de gelatina preparada disolviendo gelatina en agua purificada a una temperatura mayor de 80ºC, seguido por enfriamiento. Ejemplo 2 Gránulos finos de hidrocloruro de buformin Cantidad 3 Hidrocloruro de buformin Manitol Lactosa Almidón de maíz Acido málico Aspartame Metilcelulosa Total 0 g 0 g 0 g g 90 g g g g Se mezclan hidrocloruro de buformin, manitol, lactosa, almidón de maíz, ácido málico, aspartame y metilcelulosa con 0 g de agua purificada, para obtener un sólido húmedo. Se preparan gránulos finos al % de hidrocloruro de buformin mediante granulación del sólido húmedo en un molino de granulación en cesto, seguido por secado. Ejemplo 11 4 Gotas de goma de hidrocloruro de buformin Cantidad 0 Hidrocloruro de buformin Gelatina Acido cítrico Sacarina sódica Sorbitol Aromatizante de limón Agua purificada Total 0 mg 0 mg 0 mg 2 mg 1.0 mg 2 mg 0 mg mg 6 Se preparan gotas de goma de hidrocloruro de buformin disolviendo o dispersando hidrocloruro de buformin, ácido cítrico, sacarina sódica, sorbitol y aromatizante de limón en una solución de gelatina preparada disolviendo gelatina en agua purificada a una temperatura mayor de 80ºC, seguido por moldeo de la mezcla y enfriamiento. 6

7 Ejemplo 12 Polvos de hidrocloruro de buformin Cantidad 1 Hidrocloruro de buformin Manitol Almidón de maíz Acido cítrico Aspartame Estearato de magnesio Total 0 mg mg 0 mg 0 mg mg mg mg 2 Se preparan polvos al % de hidrocloruro de buformin mezclando hidrocloruro de buformin, manitol, almidón de maíz, ácido cítrico, aspartame y estearato de magnesio. Ejemplo 13 Soluciones de hidrocloruro de metformin a diversos valores ph Empleando la misma cantidad de cada ingrediente del ejemplo 1, se preparan soluciones al % de hidrocloruro de metformin a diversos valores ph mediante disolución o dispersión de hidrocloruro de metformin, ácido málico, aspartame y aromatizante de limón en aproximadamente 80% de agua purificada, seguido por ajuste del ph de la solución a ph 2, 3, 4,, 4, ó 6 empleando ácido clorhídrico diluido o solución diluida de hidróxido sódico y añadiendo más agua purificada. Ejemplo de referencia 1 3 Agua purificada 9% Se prepara una solución al % de hidrocloruro de metformin disolviendo hidrocloruro de metformin en agua purificada. 4 Experimento 1 Experimento respecto al sabor 0 Se llevaron a cabo, con voluntarios, experimentos respecto al sabor de las soluciones de los ejemplos 1 a 3 y del ejemplo de referencia 1. En la tabla 1 se muestran los números de personas que consideraron la solución como no amarga, como un poco amarga y como muy amarga. TABLA 1 6 Solución no amarga un poco amarga muy amarga Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo de referencia También se efectuaron experimentos respecto al sabor con las soluciones de los ejemplos 4 a 7, obteniéndose resultados satisfactorios. 7

8 Experimento 2 Experimento respecto al sabor y estabilidad Se efectuaron experimentos respecto al sabor y estabilidad de las soluciones del ejemplo 13 a diversos valores ph, de la misma manera que en el experimento 1. Se llevó a cabo un experimento respecto a la estabilidad midiendo con HPLC la cantidad de metformin que permanece en las soluciones después de calentarlas en viales a ºC durante 2 semanas. Los resultados se muestran en la tabla 2. TABLA 2 ph sabor cantidad que permanece (%) muy agrio 78 3 agrio 86 3, bueno 94 4 bueno 96 bueno 98 6 bueno 0 7 muy amargo 98 El hidrocloruro de metformin no es estable por debajo de ph 3, y el sabor de la solución es agrio. La solución por encima de ph 7 tiene un sabor amargo. Normalmente se apreció el mayor amargor en la formulación como solución. Por tanto, estos experimentos realizados con soluciones indican que otras formulaciones tales como gelatina, gotas de goma, jarabe seco, polvos, gránulos finos y gránulos tienen también sabores menos desagradables. La presente invención proporciona una formulación oral de biguanida con un sabor menos desagradable. Según esta invención, las personas de diversos grupos de edad, por ejemplo, ancianos y niños pueden recibir fácilmente una cantidad suficiente de biguanida

9 REIVINDICACIONES 1. Una formulación oral que comprende una biguanida y un ácido orgánico, en donde el ácido orgánico se elige entre ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido glucurónico y mezclas de los mismos. 2. Una formulación oral que comprende una biguanida, un ácido orgánico y un agente edulcorante Una formulación oral según la reivindicación 2, en donde el agente edulcorante se elige entre aspartame, sacarina, sacarina sódica, esteviósido y mezclas de los mismos. 4. Una formulación oral según la reivindicación 2 ó 3, en donde la relación (p/p) de la biguanida al agente edulcorante es de 1:0,001 a 1:.. Una formulación oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la biguanida es un miembro seleccionado entre metformin, buformin, phenformin y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Una formulación oral según la reivindicación, en donde la biguanida es metformin o una sal farmacéutica del mismo. 7. Una formulación oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el ácido orgánico se elige entre ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. 8. Una formulación oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la relación (p/p) de la biguanida al ácido orgánico es de 1:0,01 a 1:0. 9. Una formulación oral según la reivindicación 8, en donde la relación (p/p) de la biguanida al ácido orgánico es de 1:0,02 a 1:.. Una formulación oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma de una solución, gelatina, gotas de goma, jarabe seco, polvos, gránulos finos o gránulos. 11. Una formulación oral según la reivindicación, en forma de una solución, en donde el ph de la solución es de 3, a Una formulación oral según la reivindicación que no se encuentra en forma de una solución y en donde el ph de la solución o dispersión que se forma dispersando 1 parte de la formulación en partes en peso de agua es de 3, a Uso de un ácido orgánico para enmascarar el sabor desagradable de una biguanida contenida en una formulación oral, en donde el ácido orgánico se elige entre ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido glucurónico y mezclas de los mismos