Int. Cl. 7 : A61K 9/ Agente: Ponti Sales, Adelaida

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 9/46 A61K 31/1 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Pastilla para la liberación extendida de un fármaco en el estómago. 73 Titular/es: Merck Sante 37, rue Saint Romain Lyon, FR 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Bonhomme, Yves y Nicholson, Geoffroy 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Ponti Sales, Adelaida ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Pastilla para la liberación extendida de un fármaco en el estómago. La enfermedad crónica es a menudo tratada con medicación que conlleva múltiples dosis diarias de una particular entidad terapéutica. El cumplimiento de los pacientes y, por lo tanto, la eficacia de la terapia puede ser mejorada a través de la utilización de una formulación de liberación prolongada, por ejemplo, un comprimido de matriz hidrófila que permite la dosificación una vez al día de la medicación. El diseño racional y la evaluación de sistemas de suministro de liberación prolongada eficaces necesita tomar en consideración diversos parámetros: (1) el sistema de suministro, 1 (2) las propiedades fisicoquímicas del fármaco, y (3) consideraciones fisiológicas 2 3 Cada uno de ellos está inter-relacionado con los otros dos y afecta a la velocidad a la cual el fármaco es absorbido a través del tracto GI y a su biodisponibilidad y perfil farmacocinético finales. Estos tres parámetros son considerados más adelante. (1) La gama de sistemas de suministro disponibles para la liberación controlada/prolongada de fármacos es enorme. En resumen, la naturaleza del sistema de suministro será dictada por las propiedades y dosis del fármaco, por el perfil de liberación deseado y por factores fisiológicos. Por ejemplo, resultaría desafiante desarrollar un sistema de liberación prolongada para un fármaco soluble en agua, a dosis elevada, con una ventana de absorción estrecha, limitada o bien al estómago y/o al intestino superior, tal y como se define por medio de su pka o punto de mecanismo de transporte activo. (2) Las propiedades fisicoquímicas de un fármaco afectarán a su absorción a través del tracto GI. Muchos fármacos son sales de bases débiles o de ácidos débiles y como tales muestran una solubilidad que depende del ph. La hipótesis de partición por ph constituye una prolongación de esta teoría, la cual afirma que la velocidad de paso de un fármaco a través de una membrana depende del ph del entorno y del pka de fármaco. Los fármacos con pka bajos (3-7) no resultan ionizados en el estómago y son rápidamente absorbidos subsiguientemente. Durante el paso al intestino delgado, con un ph comparativamente incrementado, la velocidad de ionización se modifica y se reduce subsiguientemente la absorción. Lo inverso es cierto para fármacos con valores de pka más elevados. La estabilidad del fármaco a través de la banda de ph del tracto GI tiene que ser también considerada. 4 (3) Entre las consideraciones fisiológicas se incluyen el ph del entorno, el efecto del tiempo de vaciado gástrico y la variación del tiempo de tránsito GI. El ph es considerado en (2). El efecto del vaciado gástrico en el proceso de absorción de fármaco está bien documentado. Una vez una forma de dosificación de liberación prolongada va más allá de su punto de absorción principal en el tracto GI, cualquier fármaco adicional que resulte liberado puede no contribuir a la terapia. Entre los factores que afectan al vaciado gástrico del sistema de suministro se incluyen el estado de ayuno o de saciedad y el tamaño del sistema de suministro. 0 6 La EP describe gránulos de fármaco que permanecen en el estómago. Estos gránulos están formados por un núcleo que comprende el ingrediente activo, una capa formadora de espuma de bicarbonato y ácido orgánico revestido sobre este núcleo y una película expansiva que reviste esta capa. La presente invención proporciona formulaciones para fármacos, en particular, fármacos hidrófilos, los cuales presentan una estrecha ventana de absorción limitada predominantemente al estómago o al intestino superior, según su bajo valor de pka (3-7) y/o su punto de mecanismo de absorción de transporte activo, pero que requieren un mecanismo de liberación prolongado con vistas a (i) alcanzar un perfil de farmacocinética o biodisponibilidad deseado, (ii) superar la saturación del mecanismo de absorción de transporte activo y (iii) superar/reducir los efectos secundarios GI debidos a la liberación tipo bolus del fármaco. Además, la presente invención acomoda elevadas dosis, fármacos altamente solubles en la formulación, permitiendo hasta un 90% de carga de fármaco, minimizando de este modo la dosis global por unidad de peso tamaño y mejorar la aceptabilidad y el grado de cumplimiento del paciente. Además, la formulación de la presente invención ha siso diseñada de tal forma que permita la óptima estabilidad del componente activo. Se separa el fármaco activo de los componentes ácidos y alcalinos en la formulación, al tiempo que se permite el que la formulación mantenga su comportamiento novedoso. 2

3 La presente invención está relacionada con una formulación de matriz hidrófila de liberación prolongada flotante. El mecanismo flotante permite que el sistema de suministro se mantenga en el estómago por espacio de hasta 4 horas, permitiendo con ello la absorción óptima del fármaco tal y como se ha definido anteriormente, y mantener una liberación prolongada del fármaco para alcanzar los perfiles de biodisponibilidad y farmacocinéticas deseados, al tiempo de reducir los efectos secundarios. Las reivindicaciones están apoyadas por estudios farmacoescintográficos y farmacocinéticos para valorar la bioequivalencia de una sustancia activa modelo. Esta invención puede ser aplicada de forma ventajosa a la metformina El clorhidrato de metformina ha sido utilizado con éxito durante muchos años en el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina. La metformina se encuentra comercialmente disponible en forma de comprimidos revestidos de 00 u 80 mg. La posología habitual es de 00 mg cada 8 horas o de 80 mg cada 12 horas, siendo esta posología adaptada después, según los resultados biológicos, hasta un máximo de 3 g diarios, en dosis divididas. Al inicio del tratamiento, la metformina puede provocar efectos secundarios gastrointestinales, tales como diarrea y nauseas. Estudios de farmacocinética anteriores con metformina oral indican que la misma presenta una ventana estrecha de absorción en la parte superior del intestino delgado, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 0%. Se cree que esta baja biodisponibilidad es debida a una saturación dependiente de dosis de los receptores. La presente invención proporciona una nueva forma de dosificación de la metformina, la cual reducirá los efectos secundarios gastrointestinales al inicio del tratamiento y mejorara la biodisponibilidad prolongando la liberación de fármaco en el estómago y optimizando la ingesta de receptor en el intestino superior. Resumen La presente invención está relacionada con una formulación de matriz hidrófila de liberación prolongada flotante, en particular comprimidos, para la liberación prolongada de un fármaco y con un procedimiento para su preparación. La presente invención está relacionada con un comprimido para liberación prolongada de un fármaco en el estómago, que comprende gránulos del citado fármaco en 2-hidroxipropilmetilcelulosa, estando los citados gránulos recubiertos con un revestimiento que comprende una fuente de dióxido de carbono y estando los citados gránulos recubiertos con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable que induce la liberación de dióxido de carbono y (a) adyuvante(s) de compresión. La presente invención está particularmente relacionada con comprimidos para la liberación sostenida de cualquier fármaco hidrófilo con (i) una ventana de absorción limitada al estómago o tracto GI superior y (ii) un bajo valor de pka (3-7), cuya biodisponibilidad pueda ser mejorada mediante absorción sostenida en el tracto GI superior, por ejemplo benzodiazepinas (por ejemplo, diazepan, clordiazepóxido, nitrazepam), NSAIDs (por ejemplo, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, fenoprofeno), algunos antibacterianos (por ejemplo, sulfadiazina, isoniazida, flucloxacilina, ciprofloxacilina), metoprolol, minoxidilo, hidralazina, metotrexato, aminofilina, clorpromazina, flufenazina, cimetidina, ranitidina, metformina, anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina), medios de contraste (por ejemplo, sulfato de bario) o cualquiera de sus sales. El comprimido según la presente invención puede ser obtenido a través de un procedimiento que comprende: a) formar de gránulos de fármaco mediante granulación húmeda de una mezcla de fármaco hidrófilo y 2- hidroxipropilmetilcelulosa; b) revestir estos gránulos con bicarbonato y un aglutinante; c) mezclar los gránulos revestidos con un adyuvante de prensado y un ácido orgánico, y; d) prensado de la mezcla obtenida de esta forma para formar comprimidos, formando la citada 2-hidroxipropilmetilcelulosa una matriz hidrófila capaz de retener el dióxido de carbono que se forma cuando se administra el comprimido. En general, la concentración de fármaco puede representar entre el y el 90% en peso del comprimido. Así pues, los comprimidos de la presente invención pueden contener: - entre el y el 90% en peso del fármaco 6 - entre el y el 2% en peso de 2-hidroxipropilmetilcelulosa - entre el 3 y el 2% en peso de bicarbonato, 3

4 - entre el 1 y el % en peso de un ácido orgánico, ES T3 - entre el 0, y el % en peso de un adyuvante de compresión La 2-hidroxipropilmetilcelulosa es un material que resulta capaz de formar una matriz hidrófila que puede retener el dióxido de carbono que se forma cuando, en el estómago del paciente, el ácido orgánico reacciona con el bicarbonato. Entre los ejemplos de grados adecuados de 2-hidroxipropilmetilcelulosa se encuentran aquellos que tienen una banda metoxi de entre el 19 y el 32% en peso, una banda hidroxipropilo de entre el 4 y el 12% en peso y una viscosidad de 1. 3 Pa.s a 0 Pa.s en una solución acuosa al 2%, a ºC. La 2-hidroxipropilcelulosa es preferiblemente un polímero que tiene una banda metoxi de entre el 19 y el 24% en peso, una banda hidroxipropilo de entre el 7 y el 12% en peso y una viscosidad de aproximadamente 0 Pa.s en una solución acuosa al 2%, a ºC. Al citado grado se le conoce como HPMC 28, de acuerdo con las especificaciones USP y se encuentra disponible bajo la denominación Methocel K0M. De forma ventajosa, la mezcla utilizada para la formación de gránulos comprende un aglutinador de granulación. Este aglutinador de granulación es, en particular, una polivinilpirrolidona, tal como por ejemplo, una polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de Esta polivinilpirrolidona puede ser utilizada en una proporción de entre el 0, y el % en relación con el peso final del comprimido. Después del paso de granulación, los gránulos pueden ser tamizados y secados. Los mismos son sometidos a extrusión y secados de forma ventajosa. La extrusión proporciona gránulos de un tamaño comprendido entre 0,3 y 1,4 mm. Los gránulos son después mezclados con el bicarbonato y un aglutinante. La fuente de dióxido de carbono es en particular un bicarbonato de un metal alcalino, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio o carbonato de sodio y glicina. La fuente preferida de suministro de dióxido de carbono es el bicarbonato sódico. El aglutinante utilizado para revestimiento con bicarbonato puede ser cualquier aglutinante habitualmente utilizado con vistas a incrementar la eficacia de la extensión de un polvo sobre los gránulos. Este aglutinante sobre la periferia de los gránulos facilitará también la compresión. Este aglutinante puede ser una polivinilpirrolidona, tal como PVP K (que tiene un peso molecular de 4 000) o una 2-hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido en metoxi de entre el 28 y el % en peso, un contenido en hidroxipropilo de entre el 7 y el 12% en peso y una viscosidad de Pa.s, tal como Methocel E1 V. Este aglutinante puede ser utilizado en una proporción de entre el 1 y el % en peso. Los gránulos revestidos son después mezclados con un adyuvante de prensado y un ácido orgánico. El ayudante de prensado puede ser cualquier adyuvante utilizado habitualmente para preparar comprimidos. Este adyuvante es, por ejemplo, estearato de magnesio. 4 0 Los agentes que inducen la liberación de dióxido de carbono son preferiblemente ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico o, preferiblemente, ácido cítrico. Los comprimidos obtenidos de esta forma puede ser después revestidos con un polímero de celulosa hidrófila y talco. La celulosa hidrófila puede ser una 2-hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido en metoxi de entre el 28 y el % en peso, un contenido en hidroxipropilo de entre el 7 y el 12% y una viscosidad de entre 12 y pa.s, medida en una solución acuosa al 2%, a ºC. Por ejemplo, el revestimiento final del comprimido puede comprender entre el 0, y el % de la citada 2-hidroxipropilmetilcelulosa, tal como Methocel E1 LV y entre el 0,0 y el 0,% de talco, estando los citados porcentajes calculados en relación con el comprimido no revestido. 6 4

5 Ejemplo 1 Se ha preparado un comprimido de metformina que tiene la siguiente composición: Ingredientes mg/comprimido Porcentaje en peso Clorhidrato de metformina 00 62,42 Methocel K0M 127, 1,9 PVK K 36,9 4,6 1 Rociador PVK K 13,2 1,6 Bicarbonato sódico 96,4 12 Fase extragranular Ácido cítrico 17,1 2,1 2 Estearato de magnesio* 9,8 1,22 * Una parte del estearato de magnesio puede ser incorporada intragranularmente, en caso necesario Los comprimidos se preparan del siguiente modo: a) Estadio granular La metformina y el Methocel K 0M son mezclados en un mezclador adecuado La solución de PVP K es añadida posteriormente a la mezcla de polvo, durante el granulado. El polvo húmedo es después sometido a extrusión a través de un tamiz adecuado, antes de ser secado en un secador de lecho fluido. b) Estadio de rociado con bicarbonato Una solución de bicarbonato/pvp es aplicada mediante rociado sobre los gránulos secos utilizando un revestidor de lecho fluido. c) Estadio de compresión Los gránulos rociados en seco son ahora mezclados con ácido cítrico y con estearato de magnesio, en un mezclador adecuado. La mezcla final es después objeto de compresión en forma de comprimidos. 6

6 Ejemplo 2 Se prepara un comprimido de metformina que tiene la siguiente composición: Ingredientes Mg/comprimido Porcentaje en peso Clorhidrato de metformina 00 68,77 Methocel K1M 0,6 6,94 Methocel E4M 11,84 1,63 1 PVP K 36,9,0 Rociador Methocel E1LV 13,2 1,8 Bicarbonato sódico 96,4 13,26 Fase extragranular 2 Ácido cítrico 7,7 1,06 Estearato de magnesio*,3 1,42 * Una parte del estearato de magnesio puede ser incorporada intragranularmente, en caso necesario. Los comprimidos se preparan del siguiente modo: c) Estadio granular La metformina, el Methocel K1 y el Methocel E 4M0 son mezclados en un mezclador adecuado. La solución de PVP K es añadida posteriormente a la mezcla de polvo, durante el granulado. El polvo húmedo es después sometido a extrusión a través de un tamiz adecuado, antes de ser secado en un secador de lecho fluido. d) Estadio de rociado con bicarbonato Una solución de bicarbonato/methocel E 1LV es aplicada mediante rociado sobre los gránulos secos utilizando un revestidor de lecho fluido. c) Estadio de compresión Los gránulos rociados en seco son ahora mezclados con ácido cítrico y con estearato de magnesio, en un mezclador adecuado. La mezcla final es después objeto de compresión en forma de comprimidos. 6 6

7 REIVINDICACIONES Comprimido para liberación prolongada de un fármaco en el estómago, que comprende gránulos del citado fármaco en una matriz de 2-hidroxipropilmetilcelulosa, estando los citados gránulos revestidos con un revestimiento que comprende una fuente de dióxido de carbono y estando los citados gránulos mezclados con un ácido orgánico aceptable farmacéuticamente que induce la liberación de dióxido de carbono y (a) adyuvante(s) de prensado. 2. Comprimido como el reivindicado en la reivindicación 1, en donde el fármaco es un fármaco hidrófilo. 3. Comprimido como el reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el ácido orgánico es seleccionado de entre el grupo que comprende ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico y ácido cítrico. 4. Comprimido como el reivindicado en la reivindicación 2 ó 3, siendo el citado comprimido obtenido a través de: a) formar gránulos de fármaco mediante granulación húmeda de una mezcla de un fármaco hidrófilo y 2-hidroxipropilmetilcelulosa; b) revestir estos gránulos con bicarbonato y un aglutinante; c) mezclar los gránulos revestidos con un adyuvante de prensado y un ácido orgánico, y d) prensar la mezcla obtenida de este modo para formar comprimidos. Comprimido como el reivindicado en las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el fármaco es seleccionado de entre benzodiazepinas, NSAIDS, antibacterianos, metoprolol, minoxidilo, hidralazina, metotrexato, aminofilina, clorpromazina, flufenazina, cimetidina, ranitidina, metformina, anestésicos locales, medios de contraste y sus sales. 6. Comprimido como el reivindicado en las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en donde el fármaco hidrófilo es una sal de metformina, por ejemplo, clorhidrato de metformina. 7. Comprimido como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende: - entre el y el 90% en peso de fármaco, entre el y el 2% en peso de 2-hidroxipropilmetilcelulosa, - entre el 3 y el 2% en peso de bicarbonato, - entre el 1 y el % en peso de un ácido orgánico, - entre el 0, y el % en peso de un adyuvante de prensado. 8. Comprimido como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende polivinilpirrolidona como aglutinante para el revestimiento con bicarbonato. 9. Comprimido como el reivindicado en la reivindicación 8 que comprende entre el 1 y el % de polivinilpirrolidona.. Comprimido como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la 2-hidroxipropilmetilcelulosa tiene una banda de metoxi comprendida entre el 19 y el 32% en peso, una banda de hidroxipropilo de entre el 4 y el 12% en peso y una viscosidad de entre 1. 3 Pa.s y 0 Pa.s en solución acuosa al 2%, a ºC. 11. Comprimido como el reivindicado en la reivindicación, en donde la 2-hidroxipropilmetilcelulosa tiene una banda de metoxi de entre el 19 y el 24% en peso, una banda de hidroxipropilo de entre el 7 y el 12% en peso y una viscosidad de aproximadamente 0 Pa.s en una solución acuosa al 2% a ºC. 12. Comprimido como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende un revestimiento de un polímero de celulosa hidrófila y talco. 13. Procedimiento para la preparación de un comprimido como el reivindicado en la reivindicación 4, que comprende: 7

8 a) Formar gránulos de fármaco hidrófilo a través de granulación húmeda de una mezcla del fármaco hidrófilo y 2-hidroxipropilmetilcelulosa; b) Revestir estos gránulos con bicarbonato y un aglutinante; c) Mezclar los gránulos revestidos con un adyuvante de prensado y un ácido orgánico, y d) Prensar la mezcla así obtenida en forma de comprimidos