11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07D 403/14

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07D 3/14 A61K 31/41 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Un itraconazol que exhibe una solubilidad mejorada, un método para preparar el mismo y una composición farmacéutica para administración oral que comprende el mismo. kprioridad: KR 97/ k Titular/es: Dong A Pharmaceutical Co. Ltd. 22, Yongdoodong, Dongdaemoon-ku Seoul 1-070, KR k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Cha, Bong-Jin; Oh, Jun-Gyo y Kim, Su-Eon k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Dávila Baz, Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Un itraconazol que exhibe una solubilidad mejorada, un método para preparar el mismo y una composición farmacéutica para administración oral que comprende el mismo. Referencia cruzada a una solicitud relacionada Esta solicitud se basa en la solicitud N presentada en the Korean Industrial Property Office el 16 de Junio de 1997, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia. Antecedentes de la invención (a) Campo de la invención La presente invención se refiere a un itraconazol y, más particularmente, a un itraconazol que exhibe una solubilidad mejorada, un método para preparar el mismo y a una composición farmacéutica que comprende el mismo. (b) Descripción de la Técnica Relacionada Debido a que la solubilidad en agua de un agente antifúngico de tipo azol tal como el itraconazol, es baja, la biodisponibilidad de un fármaco que incluye el agente antifúngico de tipo azol es baja, cuando el fármaco se administra oralmente a un paciente. Diversos estudios han intentado incrementar la solubilidad en agua y la biodisponibilidad del agente antifúngico de tipo azol. La solubilidad y la biodisponibilidad de los compuestos pueden incrementarse mediante complejación con ciclodextrinas o derivados de las mismas como los descritos en WO 8/02767 y la Patente de EE.UU. N WO 94/0263 presenta un métodoparaformularunfármaco de tipo de cuentas usando un polímero soluble y el itraconazol. Como el agente antifúngico de tipo azol, el itraconazol se ha usado ampliamente. El itraconazol tiene una fórmula molecular de C 3 H 38 Cl 2 - N 8 O 4 y un peso molecular de 70,64. El itraconazol es un polvo que muestra un color amarillo claro y es insoluble en agua (solubilidad de menos de 1 µg/ml), ligeramente soluble en alcohol (0 µg/ml) y soluble en cloruro de metileno (239 mg/ml). El itraconazol es un compuesto básico débil (pka = 3,7) y sólo se ioniza a ph bajo, tal como en el jugo gástrico. El logaritmo del coeficiente de partición del itraconazol en un sistema de n-octanol y una solución tamponadora acuosa de ph 8,1 es,66, indicativo de una lipofilia muy alta. Esta propiedad puede influir en su unión a proteína del plasma y distribución tisular. Por otra parte, se ha sabido que el itraconazol es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para uso oral, parenteral y/o tópico y se describe en la Patente de EE.UU. N Sumario de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar itraconazol que exhiba una solubilidad mejorada reduciendo el tamaño de las partículas y cambiando la cristalinidad del mismo de cristalino a amorfo. Otro objetivo es proporcionar un método para preparar el itraconazol mediante secado inducido por disolución. Otro objetivo es proporcionar una composición farmacéutica para la administración oral del itraconazol. Estos y otros objetivos pueden alcanzarse mediante itraconazol que exhibe una solubilidad mejorada, en donde un diámetro delas partículas del itraconazol es de aproximadamente 0, a aproximadamente µm y tiene una forma amorfa. La presente invención incluye además un método para preparar itraconazol que exhibe la solubilidad mejorada. El método incluye las etapas de disolver itraconazol en cloruro de metileno y el secado inducido por disolución de la mezcla. La presente invención incluye además una composición farmacéutica que incluye el itraconazol que exhibe la solubilidad mejorada como un ingrediente activo. Breve descripción de los dibujos Una apreciación máscompleta de lainvención, y muchas de las ventajas adjuntas de la misma, se hará fácilmente evidente a medida que la misma se entiende mejor mediante referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera junto con el dibujo adjunto, en el que: la figura 1 es una gráfica que muestra el perfil de disolución de itraconazol con y sin secado inducido por disolución de acuerdo con el tiempo; y la figura 2 es una gráfica que muestra diagramas de difracción de rayos X de itraconazol con y sin secado inducido por disolución. Descripción detallada de la invención Para absorber un fármaco sólido en una circulación sistémicaatravés de células epiteliales, el fármaco sólido debe ser soluble en agua. Debido a que un fármaco insoluble en agua se disuelve lentamente a partir de una formulación sólida, la etapa de disolución del fármaco es la etapa limitativa de la velocidad al absorber el fármaco. Así, la potencia del fármaco y el tiempo de ataque, el tiempo de duración de la potencia, dependen de la velocidad de disolución del fármaco. La concentración de un fármaco en la sangre de las velocidades de absorción y eliminación del mismo. Por lo tanto, a medida que disminuye la velocidad de disolución del fármaco, se reduce la velocidad de absorción del fármaco. Como resultado, aunque la cantidad total de fármaco absorbido en un cuerpo humano sea constante, el tiempo para alcanzar la concentración eficaz del mismo en sangre se hace más largo y la concentración máxima del mismo en sangre disminuye. Por lo tanto, la biodisponibilidad y la solubilidad de fármacos insolubles en agua disminuyen. Para solucionar estas desventajas e incrementar la biodisponibilidad y la solubilidad, se requiere incrementar la velocidad de disolución de los fármacos insolubles en agua. Para ese propósito, se reduce el tamaño de las partículas del fármaco, o se usan polimorfismo, una forma compleja, una forma amorfa, una solución sólida, una mezcla que se funde simultáneamente, un compuesto conjugado, un compuesto solvatado del fármaco y aditivos generales para fármacos. La presente invención proporciona un itraconazol mejorado que tiene tamaño reducido de las partículas y características cristalinas modificadas de cristalinas en amorfas. El itraconazol mejorado exhibe buena solubilidad en agua, incrementando de ese modo la biodisponibilidad.

3 3 ES T3 4 Un método para preparar el itraconazol mejorado se ilustrará ahoraconmás detalle. El itraconazol se disuelve en un disolvente orgánico y se somete a secado inducido por disolución para obtener polvo de itraconazol. Una cantidad de itraconazol en el disolvente orgánico es de 2 a 6 % en peso, y preferiblemente 4 % en peso. El disolvente orgánico es cloruro de metileno que es un buen disolvente para el itraconazol. La etapa de secado inducido por disolución se realiza con un secador de pulverización, un granulador centrífugo o un granulador de lecho fluido. En la etapa de secado inducido por disolución, puede usarse un portador, por ejemplo lactosa u otros excipientes farmacéuticos. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir un aglutinante, un desintegrante, un agente para incrementar la viscosidad, un lubricante, un estabilizante, un tensioactivo, un conservante, un electrolito, un material compuesto y un compuesto complejo u otro material activo. En la etapa de preparación, es importante controlar una velocidad de secado inducido por disolución. Si la velocidad de secado inducido por disolución es extremadamente baja, el disolvente se evapora demasiado rápidamente de modo que se pierde una gran cantidad de fármaco. Al contrario, si la velocidad de secado inducido por disolución es rápida, las micropartículas se enmarañan con otras, antes de la evaporación, aumentando el tamaño de las partículas. Se prefiere que la velocidad de secado inducido por disolución se controle para ser lenta inicialmente y a continuación se controle para incrementarse gradualmente. El tamaño de las partículas depende de la presión de aire atomizador así comodelavelocidad de secado inducido por disolución. Una presión de aire atomizador baja da como resultado la formulación de gotículas más grandes y una tendencia incrementada a la aglomeración. Una presión de aire atomizador alta puede traer el riesgo de secado inducido por disolución de la solución de fármaco, pero se encontró que esto no era un problema. Por consiguiente, la presión del aire atomizador puede fijarse a un nivel casi máximo. Los cambios físicos del itraconazol pueden confirmarse mediante un calorímetro de exploración diferencial (DSC) y cristalografía de rayos X. El itraconazol preparado mediante el método de la presente invención tiene un diámetro de las partículas de aproximadamente 0, a aproximadamente µm y un diámetro promedio de las partículas de aproximadamente 3,7 µm. El itraconazol puede incluir una traza de partículas con un diámetro de menos de 0, µm. El itraconazol de la presente invención puede usarse como un ingrediente activo para una composición farmacéutica para la administraciónoral. La composición farmacéutica incluye además un vehículo tal como lactosa como portador, u otros excipientes farmacéuticos. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir un aglutinante, un desintegrante, un agente para incrementar la viscosidad, un lubricante, un es tabilizante, un tensioactivo, un conservante, un electrolito, un material compuesto y un compuesto complejo u otro material activo. El itraconazol de la presente invención se aplica a diversos tipos de fármaco para la administración oral. Los diversos tipos del fármaco son una tableta, una cápsula, un gránulo y un gránulo fino. Una tableta o una cápsula puede incluir de 0 mg a 0 mg de itraconazol. La presente invención se explica adicionalmente con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Se pesaron exactamente 12 g de itraconazol y se disolvieron en 0 ml de cloruro de metileno. La mezcla se sometió a continuación a secado inducido por disolución usando un secador de pulverización para obtener polvo de itraconazol. La temperatura del aire en la entrada y la salida del secador de pulverización se controló para que fuera 80 ± Cy± C, respectivamente. La velocidad de secado inducido por disolución se controló para que fuera lenta inicialmente y a continuación se controló para incrementarse gradualmente. Ejemplo 2 Se pesaron exactamente 12 g de itraconazol y se disolvieron en 0 ml de cloruro de metileno. La mezcla se sometió a continuación a secado inducido por disolución usando un granulador de lecho fluido. Las temperaturas del aire en la entrada y la salida del granulador de lecho fluido se controlaron para que fueran 80 ± Cy ± C, respectivamente. La velocidad de secado inducido por disolución se controló paraque fuera lenta inicialmente y a continuación se controló para incrementarse gradualmente. Durante el secado inducido por disolución, se realizó una etapa de secado para evaporar completamente el disolvente. Ejemplo 3 Se pesaron exactamente 12 g de itraconazol y se disolvieron en 0 ml de cloruro de metileno. La mezcla se sometió a continuación a secado inducido por disolución usando un granulador C/F para preparar polvo del mismo. Las temperaturas del aire en la entrada y la salida del granulador C/F se controlaron para que fueran 80 ± Cy ± C, respectivamente. La velocidad de rotación del rotor en el granulador C/F era 0 rpm. La velocidad de secado inducido por disolución se controló para que fuera lenta inicialmente, y a continuación se controló para incrementarse gradualmente. Durante el secado inducido por disolución, se realizó una etapa de secado para evaporar completamente el disolvente. Ejemplo 4 Preparación de tabletas Itraconazol preparado a partir del Ejemplo 1, lactosa, carboximetilcelulosa cálcica e hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron uniformemente. La mezcla se granuló en seco mediante un compactador giratorio para preparar gránulos. Los gránulos se mezclaron con estearato magnésico como lubricante. La mezcla se formó comouna tableta. Las cantidades de cada uno de los componentes en una tableta eran como sigue: 3

4 itraconazol lactosa carboximetilcelulosa cálcica estearato magnésico hidroxipropilmetilcelulosa ES T3 6 0 mg 279 mg mg 1 mg mg Ejemplo Preparación de cápsulas Itraconazol preparado a partir del Ejemplo 1, lactosa, carboximetilcelulosa cálcica e hidroximetilcelulosa se mezclaron uniformemente. La mezcla se granuló en seco usando un compactador giratorio para preparar gránulos. Los gránulos se mezclaron con estearato magnésico como lubricante y se cargaron en una cápsula dura N 0. Las cantidades de cada uno de los componentes eran como sigue: itraconazol lactosa carboximetilcelulosa cálcica estearato magnésico hidroxipropilmetilcelulosa 0 mg 179 mg 0 mg 1 mg mg Experimento 1 Determinación de la solubilidad Se añadieron exceso de itraconazol del Ejemplo 1 e itraconazol convencional preparado sin secado inducido por disolución a jugo gástrico artificial de ph 1,2 y se removieron a 37 C durante 2 horas, respectivamente. Cada una de las mezclas se filtró através de un filtro de membrana con un diámetro de poros de 0,4 µm y cada uno de los filtrados se sometió a cromatografía líquida de alta resolución, obteniendo de ese modo la solubilidad en jugo gástrico. Los resultados se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 Solubilidad (37 C, 2 horas, ph 1,2) µg/ml El itraconazol convencional sin 3, secado inducido por disolución Itraconazol del Ejemplo 1 218,6 Según se muestra en la Tabla 1, la solubilidad del itraconazol del Ejemplo 1 es 62 veces mayor que sin secado inducido por disolución. Por lo tanto, se muestra que la solubilidad del itraconazol de la presente invención se incrementa significativamente en comparación con el itraconazol convencional sin secado inducido por disolución. Experimento 2 Determinación del tamaño de las partículas Se distribuyeron uniformemente polvo de itraconazol preparado a partir del Ejemplo 1 y el polvo de itraconazol convencional sin secado inducido por disolución en parafina líquida y se determinó eldiámetro de las partículas de los mismos, respectivamente. Los resultados se muestran en las Tablas 2 a TABLA 2 El itraconazol convencional sin secado inducido por disolución Tamaño de las partículas (µm) Relación de distribución de partículas ( %) Cantidad acumulada ( % en peso) 2,4 2,4 1 21,8 24,2 1 17, 18,4,6 17, 9,9 0, 23,9 74,4 3 8,0 82,4 3 8,1 90, 2, 9, 0,0 Tamaño de las partículas (µm) TABLA 3 Itraconazol del Ejemplo 1 Relación de distribución de partículas ( %) Cantidad acumulada ( % en peso) 0, 2,4 2,4 0, 1,2 2,8 28,2 1,2 2, 24,0 2,2 2, 34,2 86,4 7, 12,2 98,6 7, 1,4 0,0 TABLA 4 Diámetro de partícula promedio µm El itraconazol convencional sin 24, secado inducido por disolución Itraconazol del Ejemplo 1 3,7 El diámetropromediode laspartículas de itraconazol de la presente invención es 7 veces menor que sin secado inducido por disolución. Experimento 3 Prueba de velocidad de disolución Se realizó la prueba de velocidad de disolución sobre la tableta de itraconazol preparada a partir del Ejemplo 4 y una tableta de itraconazol convencional sin secado inducido por disolución. La tableta de itraconazol preparada a partir del Ejemplo 4 y la tableta de itraconazol convencional se añadieron respectivamente a jugo gástrico artificial de ph 1,2 como un disolvente eluyente. Mientras se mantenía a 37 C, se tomaron ml de la muestra de la mezcla después de,,, y 1 minutos, respectivamente. Cada una de las muestras se filtró usando un filtro de 0,4 micrómetros y cada uno de los filtrados se sometió a cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados se muestran en la figura 1. 4

5 7 ES T3 8 Como se muestra en la figura 1, la velocidad de disolución y la solubilidad de itraconazol con secado inducido por disolución se mejoran mucho en comparación con itraconazol sin secado inducido por disolución. Experimento 4 La prueba de las propiedades físicas Los cambios físicos del itraconazol se confirmaron mediante difracción de rayos X y los resultados se muestran en la figura 2. En la figura 2, el diagrama A muestra el diagrama de difracción de rayos X de itraconazol sin secado inducido por disolución. El diagrama B muestra el diagrama de difracción de rayos X de itraconazol con secado inducido por disolución. Según se muestra en la figura 2, el itraconazol sin secado inducido por disolución tiene una forma cristalina y el itraconazol con secado inducido por disolución tiene una forma amorfa. Según se describe previamente, la presente invención es capaz de incrementar la solubilidad de itraconazol que es un fármaco insoluble y una velocidad de disolución e itraconazol de la presente invención se aplica a una preparación sólida

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Un itraconazol que exhibe una disponibilidad mejorada, en donde el diámetro de las partículas de itraconazol está enelintervalode0,a µm y el itraconazol tiene una forma amorfa. 2. El itraconazol de acuerdo con la reivindicación1, en el que un diámetro de partículas promedio del itraconazol es aproximadamente 3,7 µm. 3. Un método para preparar un itraconazol mejorado que tiene un diámetro de las partículas de 0, a µm y una forma amorfa, que comprende las etapas de: disolver un itraconazol en cloruro de metileno efectuar el secado inducido por disolución de la mezcla. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que un diámetro promedio de las partículas de itraconazol es aproximadamente 3,7 µm. 1. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la etapa de secado inducido por disolución se realiza usando una máquina seleccionada del grupo que consiste en un secador de pulverización, un granulador de lecho fluido y un granulador centrífugo. 6. Una composición farmacéutica para la administración oral, que comprende un itraconazol mejorado que tiene un diámetro de las partículas de0,aµm y que tiene una forma amorfa, como ingrediente activo. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que un diámetro promedio de las partículas de itraconazol es aproximadamente 3,7 µm. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un vehículo o excipientes farmacéuticos NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6

7 ES T3 7

8 8 ES T3