ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB MALALTIES AUTOIMMUNES SISTÈMIQUES: Aspectes fisiopatològics i rellevància clínica.

Transcripción

1 ENTEROPATIA SENSIBLE AL GLUTEN EN PACIENTS AMB MALALTIES AUTOIMMUNES SISTÈMIQUES: Aspectes fisiopatològics i rellevància clínica. Tesi doctoral presentada per M José Vives Fdez per optar al grau de Doctor. Barcelona, 2015.

2 Enteropatia sensible al gluten (ESG): Gluten de la dieta Predisposició genètica

3 Enteropatia sensible al gluten (ESG):

4 Enteropatia sensible al gluten (cont.) Prevalença MC (serologia): 1% població. Ampli espectre de manifestacions clíniques Avaluació sistemática de grups de risc; (Detecció malaltia silent)

5 Diagnòstic de la malaltia celíaca (MC) Demostració de la lesió gluten depenent característica de l intestí prim Aparició de mètodes de cribatge precisos en les darreres dècades - Serològics - Genètics El grau de lesió histològica no es correlaciona amb les manifestacions clíniques. L enterorpatia histològicament lleu forma part de l espectre de l MC

6 RECOMANACIONS DIAGNÒSTIQUES DE L AMERICAN GASTROENTEROLOGICAL ASSOCIATION (AGA 2006)(*) 1. Lesió histològica característica: - atròfia total - atròfia parcial - enteritis limfocítica 2. Resposta clínica i serològica inequívoca a la DSG. 3.Test de provocació en els casos dubtosos. 4. Descartar altres entitats que produeixen lesions semblants. 5. Informació complementària de l estudi genètic (valor predictiu negatiu). (*) Rostom A. 2006

7 Marcadors serològics:? Identificar individus tributaris de biòpsia diagnòstica Monitoritzar resposta i adherència a DSG Estudis epidemiològics de prevalença de MC Pacients amb atròfia vellositària: anti-ttg i EmA S 92% Dickey W Dig Liver Dis 2005;37(12): Limitacions: S del 15% en formes histològicament lleus.

8 Estudi genètic: Elevat VPN Expressió HLA-DQ2 HLA-DQ8 HLA-DQB1*02 i DQA1*05 HLA-DQB1*0302 i DQA1*03 Condició necessària 90% pacients MC són HLA-DQ2 positius front 20-30% població general Útil seguit de biòpsia intestinal en la identificació de casos d MC amb serologia negativa en grups de risc Farré C 1999; Esteve M Gut 2006; Fernández-Bañares F.2007; Monzón H. 2011;

9 Estudi histològic: Espectre histopatològic de l MC Marsh-1: Lesió infiltrativa: - Estructura vellositària conservada - Increment de limfòcits intraepitelials (enteritis limfocítica -EL-). Marsh- 2: Hiperplàsia de criptes i canvis de la lesió 1. Marsh- 3a: Atròfia parcial: - Escurçament de vellositats - Hiperplàsia de criptes - Infiltració limfocitària. Marsh-Oberhuber 1999 Marsh- 3b: Atròfia subtotal: - Vellositats atròfiques - Hiperplàsia de criptes. Marsh- 3c: Atròfia total: - Pèrdua de vellositats - Hiperplàsia de criptes - Infiltració inflamatòria

10 Estudi histològic: Diagnòstic diferencial de la lesió duodenal de l MC: Enteritis limfocítica (Tipus 1) Atròfia (Tipus 2 i 3) - Gastroduodenitis per Helicobacter pylori - Hipersensibilitat alimentària - Infeccions - Sobrecreixement bacterià - Fàrmacs - Dèficit d IgA - Immunodeficiència comuna variable - Malaltia de Crohn - Enteropatia immunològicament mediada - Malaltia d inclusió de microvilli - Hipersensibilitat alimentària - Enteropatia autoimmune - Esprue tropical - Esprue col.làgena - Celiaquia refractària (incloent limfoma de limfòcits T associat a enteropatia) - Lesions per irradiació i/o quimioteràpia - Malaltia d empelt contra l hoste - Dèficits nutricionals - Secundària a fàrmacs (olmesartan) - Enteropatia immunològicament mediada Dickson 2006; Aziz 2010; Pallav 2012; Rosinach 2012.

11 Tractament: Dieta sense gluten Atròfia duodenal: dieta estricta i per a tota la vida Enteritis limfocítica: DSG si hi ha símptomes gastrointestinals o extraintestinals La resposta a la DSG, és una eina més en el diagnòstic. Beneficis del diagnòstic i tractament de la MC: Control de simptomes digestius. Evitar potencials complicacions de la MC: Osteopenia/osteoporosi, risc de càncer (limfoma no Hodking tipus T), anèmia, etc Tio M. 2012; Ludvingsson JF. 2012; Esteve M. 2012;

12 Malalties associades a l MC: Malalties autoimmunes organoespecífiques: Diabetis mellitus tipus 1 Malatia autoimmune tiroidal Hepatitis autoimmune

13 Malalties autoimmunes sistèmiques? Malaltia celíaca

14 Relació entre l ESG i les MAS Prevalença de MC en MAS? Case reports, alguns estudis.? Mètodes diagnòstics d MC heterogenis Mostres petites AAG: baixa sensibilitat i especificitat Marcadors genètics Avaluació de la resposta a la DSG Clínica digestiva

15 Relació entre l ESG i les MAS Marai 2004: 100 Pacient amb LES Determinació anti-ttg, seguit d EMA. EMA + Biòpsia EMA - Genotipat Prevalença de MC de l 1% Iltanen 1999: 34 pacients amb SSjögren: Biòpsia, AAG i EMA, i genotipat HLA-DQ2 Prevalença HLA-DQ2 en SS: 56% Prevalença MC 15% Szodoray 2004: 111 pacients amb S Sjögren AAG, anti-ttg, EMA, seguit de biòpsia si positiu. Prevalença de MC:5% Rensch MJ 2001; Marai 2004; Mirza 2007; Ben Abelghani 2012; Iltanen 1999; Luft 2003; Szodoray 2004; Liden 2007; Gómez- Puerta 2004; Rosato 2009; Nisihara 2011; Forbess 2013; Shamir 2003; Ben Ami Shor 2012; Selva O Callaghan 2007; Orbach 2009; Triolo 1995; Aldersley 1997; Zamani 2009; McCormick 1988; Papadopoulos 1999; Rutherford 2004; Stagi 2006; Freeman 2008; Ludvigsson 2007; Hwang 2008.

16 2. HIPÒTESI I JUSTIFICACIÓ Els pacients amb malalties autoimmunes sistèmiques tenen major prevalença de malaltia celíaca Aquests pacients constitueixen un grup de risc de malaltia celíaca sobre els que s han d aplicar sistemes de detecció i recerca activa de casos. Conéixer la prevalença real d MC a cadascuna de les MAS S ha suggerit que els pacients amb MAS poden tenir una enteropatia no relacionada amb l MC de la que es desconeix la freqüència i significat clínic

17 3. OBJECTIUS Determinar si els pacients amb MAS representen un grup de risc per desenvolupar MC utilitzant una estratègia de cribatge que combina la serologia i el genotipat per a detectar un major nombre de pacients dins de l espectre de l ESG. Avaluar l etiologia i l impacte clínic de l enteropatia celíaca o no celíaca associada a MAS i la seva relació amb els diferents factors associats a les malaties o al seu tractament.

18 4. PACIENTS: Reclutament de pacients: Consulta monogràfica de malalties autoimmunes sistèmiques de l Hospital Universitari Mútua de Terrassa (àrea d influència hab) Període de 18 mesos Diagnòstic de qualsevol MAS. Patologies: Lupus eritematós sistèmic Síndrome de Sjögren Esclerodèrmia Síndrome antifosfolipídica Malaltia mixte del teixit connectiu Malaltia indeterminada del teixit connectiu Sarcoïdosi Malaltia de Behçet Crioglobulinèmia Arteritis cèl.lules gegants Vasculitis ANCA + Dermatomiositis Miositis

19 Estratègia diagnòstica i disseny de l estudi: PACIENTS AMB MAS HLA-DQ2/HLA-DQ8 Ac antiendomisi i antitransglutaminassa Avaluació símptomes/signes Ac i/o HLA positius Ac i/o HLA negatius Símptomes/signes presents Biòpsia duodenal Esteve M 2006

20 Avaluació clínica de la MAS: Dades demogràfiques Temps d evolució, Tractament amb immunosupressors. Activitat de la malaltia: Inactiva: sense tractament Estable: inactiva amb tractament sense canvis en 3 mesos Activa: brot Altres: malalties autoimmunes organoespecífiques, antecedents familiars de MC o de neoplàsia digestiva Detecció d autoanticossos: IgA-EMA: IFI IgA-tTG: ELISA quantitatiu i amb anti-ttgrecombinant humana Anticossos antienteròcit: IFI

21 Marcadors genètics Genotipat: HLA-DQ2 HLA-DQ8 HLA-DQB1*02 i DQA1*05 HLA-DQB1*0302 i DQA1*03 Biòpsia duodenal i estudis histològics Biòpsies endoscòpiques de la segon i tercera porció del duodé (x4) Tinció d hematoxilina/eosina Immunofenotipat CD3 Classificació segons criteris de Marsh-Oberhuber 1999

22 Estudi etiològic de l enteropatia: Paràsits intestinals Malaltia inflamatòria intestinal Infecció per H pylori Ingesta d AINE Test d ureasa i anàlisi histològic Retirada un mes abans de la biòpsia Probable ESG Reavaluació a l any Dieta sense gluten: Atròfia vellositària i serologia positiva Pacients amb enteritis limfocítica simptomàtics Ferro Suplements de calci i vitamina D

23 Valoració de la resposta a la dieta sense gluten Resposta clínica completa: desaparició dels símptomes i alteracions analítiques i de la DMO Resposta clínica parcial: puntuació de l EAV disminueix 30 punts i/o clara millora de l analítica o DMO Resposta histològica completa: Millora de Marsh III a Marsh I o Marsh 0. Normalització d EL o 50% de millora respecte a biòpsia basal Resposta histològica parcial: millora del grau d atròfia o reducció del 25%-50% de l EL en Marsh I Diagnòstic d ESG: Resposta clínica i histològica i/o serològica Marine 2009

24 Anàlisi estadístic: Base acces per la recollida de dades SPSS pel seu tractament estadístic Variables qualitatives: expressades en percentatges Variables quantitatives: mitges o desviacions típiques quan es pot assumir distribució normal, o medianes i extrems en cas contrari Relacions bivariades qualitatives: Chi-quadrat o test de Fisher Significació estadística: p<0,05

25 5. RESULTATS Característiques de la mostra (n=183): (n=55) n=183 (81,4% dones) Mitja d edat: 47,24 anys (DT 17,3) Patologia de base dels pacients inclosos: Connectivopatia: n =119 (65%) MITC: n= 28 (15,3%) M Autoinflamatòries: n= 21 (11,5%) Vasculitis: n= 15 (8,2%)

26 5. RESULTATS (Cont.) Mediana de temps d evolució de la malaltia: 36 mesos (rang: 0-360) Activitat de la malaltia: - 92 pacients estables - 33 en brot - 58 malaltia inactiva. Tractament amb immunosupressors i/o corticoides:

27 5. RESULTATS (Cont.) IMC: mitja de 25,5 (extrems 17-52) Dades clíniques relacionables amb la presència d enteropatia: 29 pacients ferropènia; 16 dèficit d àcid fòlic,

28 5. RESULTATS (Cont.) Malalties autoimmunes i entitats relacionades amb la MC entre la població estudiada (15%):

29 Diagnòstic d enteropatia: 5. RESULTATS (Cont.) Marcadors serològics (EMA i anti-ttg): 1/183 Marcadors de predisposició genètica de MC: 51% HLA-DQ2 o HLA-DQ8

30 Diagnòstic d enteropatia: 5. RESULTATS (Cont.)

31 5. RESULTATS (Cont.) Avaluació etiològica de l enteropatia:

32 5. RESULTATS (Cont.) Avaluació etiològica de l enteropatia: ESG? 5 HLADQ-2 7 gens -

33 Resposta clínica ESG: 5. RESULTATS (Cont.) Resposta histològica ESG:

34 5. RESULTATS (Cont.) Caracterísitques dels pacients amb ESG: Prevalença d ESG: 4,58%

35 5. RESULTATS (Cont.) ENTERITIS LIMFOCÍTICA IDIOPÀTICA EN PACIENTS AMB MAS: 7 gens -? 20

36 5. RESULTATS (Cont.) Comparació EL (n=20) amb grup amb biòpsia normal (n=76): Mediana de temps d evolució de la malaltia: 37,9 mesos (rang: 0-360) Activitat de la malaltia i presència d EL idiopàtica Tractament amb immunosupressors i/o corticoides Distribució dels pacients amb o sense EL segons la MAS: p=0,12

37 5. RESULTATS (Cont.) %de pacients amb marcadors de predisposició genètica entre aquells amb EL similar al de pacients sense EL Anticossos antienteròcits van resultar negatius. 1 Pacient presentava anticossos anticèl.lules caliciformes positius

38 5. RESULTATS (Cont.) Freqüència de símptomes gastrointestinals greus (VAS >50) i manifestacions extraintestinals en pacients amb MAS amb o sense EL: Repercussió clínica de l EL associada a les MAS 95% de pacients amb EL alguna símptoma digestiu 15 pacients tenien astènia 80% almenys un símptoma greu Respercusió analítica de l EL associada a les MAS: Sense diferències en els paràmetres sanguinis restants entre els dos grups.

39 Punts forts: 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS. Disseny prospectiu Protocol de cribratge basat en serologia, estudi genètic de MC, avaluació de símptomes i signes per seleccionar als pacients candidats a biòpsia duodenal. Criteris ferms pel diagnòstic de MC. Detecció de tot l espectre de gravetat histològica. Valoració de les manifestaciones clíniques mitjançant escales analògiques. El disseny d aquest estudi permet conèixer la freqüència, característiques histològiques i rellevància clínica de l enteropatia detectada en pacients amb MAS.

40 Limitacions: 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: Heterogeneïtat i escassa prevalença de les MAS a estudi No tots els pacients van acceptar l endoscòpia. Escàs nombre de pacients amb ESG Escàs nombre de pacients amb EL de causa no filiada

41 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: En el present estudi no es detecta una major prevalença d MC en els pacients amb MAS i, per tant, les MAS en general no es poden considerar grup de risc tributari d estratègies de cribratge sistemàtic d MC. Prevalença de MC amb AV: 0,57% Prevalença tot especre ESG: 4,58% Prevalença en grups de risc: 21%

42 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: La prevalença dels marcadors genètics d MC és molt semblant a la que trobem a la població general, encara que en el cas de l HLA- DQ2 és discretament superior. Percentatge de positivitat global HLA-DQ2: 37,2% i d HLA-DQ8 13,8% Connectivopaties (LES MITC) 40-50% HLA-DQ2. Risc intermig SS HLA-DQ2 58%. Grup de risc.

43 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: Es detecten importants diferències en els percentatges de positivitat dels marcadors genètics d MC a les MAS, el que fa que no es pugui parlar d una predisposició general augmentada per la MC a les MAS. Concretament, els percentatges de positivitat per a HLA-DQ2 a les connectivopaties i a la SS corresponen a un risc intermedi i alt, respectivament, de patir MC. El cribratge sistemàtic, serològic i genètic d MC està justificat, per tant, a la SS. En altres connectivopaties estaria justificat només si hi ha clínica suggestiva. HLA-DQ2 Conectivopaties: 40% HLA-DQ2 S Sjögren: 58,8%

44 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: La prevalença serològica de marcadors d MC i la prevalença d ESG histològicament confirmada a les MAS no sembla diferir de la que es troba a la població general de referència. La baixa prevalença d ESG associada a MAS i la diversitat de patologies involucrades (MITC, SS, ES i malaltia de Behçet) no permet establir l existència d associacions clares, podent ésser associacions merament casuals.

45 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: Una tercera part dels pacients amb MAS van presentar EL, dels quals se n va establir el diagnòstic etiològic en un 34% -infecciosa o per ESG-, quedant la resta sense diagnòstic etiològic i podent, per tant, estar relacionada amb la MAS de base. L enteropatia d etiologia no aclarida present a les MAS no sembla mostrar un important impacte clínic i no té relació amb l activitat de la MAS, ni amb el seu tractament. La seva prevalença és baixa, afectant a una quarta part dels pacients amb MAS, essent més freqüent als pacients amb malalties autoinflamatòries i vasculitis.

46 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: La major prevalença d enteropatia d etiologia no aclarida al subgrup de pacients amb malalties autoinflamatòries i vasculitis, que a més presenten un baix percentatge de predisposició genètica a patir MC, suggereix que la lesió intestinal pot estar relacionada amb la malaltia de base en aquests subgrups de MAS.

47 6. DISCUSSIÓ I CONCLUSIONS: Els resultats d aquests estudi obliguen a realitzar estudis multicèntrics que ampliïn el nombre de pacients avaluats amb la mateixa MAS i metodologia a fi de poder confirmar si el risc genètic intermedi d algunes connectivopaties es tradueix en un risc real de patir MC. D altra banda, cal confirmar si l enteropatia no celíaca detectada en pacients amb malalties autoinflamatories i vasculitis té una veritable rellevància clínica o no.

48 Cal aprofundir doncs: 1) Relació entre ESG i determinades MAS que han mostrat predisposició genètica intermèdia o alta com són el LES i l SS 2) Caracteritzar l enteropatia no celíaca associada a les malalties autoinflamatòries i vasculitis Utilització de mètodes més sofisticats de diagnòstic diferencial de les EL com la citometria en biòpsia duodenal en fresc (limfòcits ϒδ), antitransglutaminassa tissular a nivell duodenal.

49