Programa formativo EPOC

Transcripción

1 Índice Programa formativo EPOC Módulo 5. Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Coordinador Luis Puente Maestu Jefe de Servicio de Neumología Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Universidad Complutense de Madrid

2 2014 Ferrer Internacional, S.A. Editado por EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, Barcelona Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. (www. edikamed.com; ) o a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, / ) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

3 Índice Índice III Revisión fisiopatológica de la EPOC Luis Puente Maestu Epidemiología de la EPOC José Luis Izquierdo Alonso Deteccción precoz de la EPOC Felip Burgos Rincón Revisión de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD Myriam Calle Rubio, Juan Luis Rodríguez Hermosa Actualización de los fármacos en la epoc estable Alicia Oliva Ramos, Milagros Llanos Flores, Luis Puente Maestu Broncodilatación dual en EPOC Isabel Blanco Vich, Paola Benedeti, Luis Puente Maestu Dispositivos de inhalación usados en el tratamiento de la EPOC Paola Benedeti, Luis Puente Maestu, Isabel Blanco Vich Tratamiento no farmacológico de la EPOC Milagros Llanos Flores, Alicia Oliva Ramos, Luis Puente Maestu Test de evaluación

4

5 Revisión fisiopatológica El sistema respiratorio 1 de la EPOC Revisión fisiopatológica de la EPOC Luis Puente Maestu Jefe de Servicio de Neumología Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Introducción Para mantener la difusión de los gases respiratorios a través de los pulmones, el gas alveolar debe renovarse periódicamente con aire en las cantidades necesarias, limpio, húmedo y a 37ºC (temperatura corporal) [1]. Estructura El aire entra por la boca o la nariz, pasa por la faringe (garganta) y de ahí a la tráquea. A partir de la traquea los bronquios se bifurcan dicotómicamente en bronquios cada vez de menor calibre, que a su vez se dividen en ramas más pequeñas llamadas bronquiolos [2,3]. En conjunto los bronquios y bronquiolos se denominan árbol bronquial. Después de unas 23 divisiones, los bronquiolos terminan en los conductos alveolares que contienen grupos de alvéolos y son las zonas donde se intercambian el oxígeno y el dióxido de carbono con la sangre (figura 1). Músculos respiratorios Para mover el aire desde el exterior del organismo a las unidades de intercambio se debe hacer una fuerza suficiente para vencer la elasticidad e inercia del sistema respiratorio y que la caja torácica se expanda para crear una presión negativa (inferior a la atmosférica) en el alveolo que produzca una corriente de aire hacia el interior de los pulmones (inspiración). Esta fuerza se genera por contracción de los músculos inspiratorios (el principal es es el diafragma). Para una presión inspiratoria dada el volumen de gas que llega a los alveolos viene determinado por las propiedades mecánicas de la pared torácica, el parénquima pulmonar y las vías aéreas [2]. La espiración es un proceso pasivo fundamentalmente, como veremos más adelante, pero cuando se necesitan ventilaciones elevadas, por ejemplo al hacer ejercicio, los músculos espiratorios se contraen para reducir el volumen pulmonar al final de la espiración más de lo que lo hace en una respiración tranquila, consiguiendo por un lado que el volumen corriente (sea mayor sin aumentar la resistencia elástica y por otro almacenar fuerza como en un resorte ya que por debajo del 60% de la capacidad vital la tendencia de la caja torácica es a expandirse ( o sea inspiratoria) [1]. Propiedades estáticas Tanto los pulmones como la pared torácica son estructuras elásticas que requieren cierta presión para distenderlos y cuando se deja de aplicar se desinflan hasta recuperar la forma original [1,2,7-10]. En condiciones fisiológicas ambas están perfectamente acopladas de forma que en ausencia de cambios en el contenido sanguíneo del interior del tórax, los cambios de volumen de ambos son

6 Módulo 5 2 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Doble broncodilatación Figura 1. Diagrama esquemático de la vía aérea Estructura Diámetro (mm) Cilios Cartílago Músculo liso Laringe Tráquea Forma de C + Bronquios principales Bronquios lobulares Bronquios segmentarios Otros bronquios Anillos Láminas Láminas Láminas Bronquiolos 0, Bronquiolos terminales < 0, idénticos [8]. Los músculos inspiratorios son los responsables de inflar el tórax por encima del punto de equilibrio (también llamado capacidad funcional residual o FRC en las siglas internacionales) y como hemos dicho los músculos espiratorios son capaces de llevar al tórax por debajo de la capacidad residual funcional [1,2,7-10]. Estos conceptos sobre la elasticidad del sistema respiratorio son útiles porque permiten deducir los cambios funcionales en pacientes con alteraciones restrictivas sea por causa de debilidad de los músculos respiratorios, alteraciones de la pared torácica o mayor elasticidad (rigidez) de los pulmones (tabla 1). Dinámica pulmonar El flujo (F) en un fluido con flujo laminar depende de la diferencia de presión entre el principio y el final del tubo(δp) y la resistencia (R): F=ΔP/R* Esta ecuación es relevante para interpretar la espirometría porque nos viene a decir que cualquier medición de flujo como por ejemplo el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) puede estar disminuido tanto si aumentan las resistencias de la vía aérea como si disminuye la diferencia de presión entre el alveolo y la boca. Cuando el pulmón * Recuérdese que en fisiología respiratoria, se usa como referencia la presión atmosférica, así decimos que una presión es positiva cuando es mayor que la atmosférica y negativa cuando es menor.

7 Revisión fisiopatológica de la EPOC Tabla 1. Causas de restricción 1. Pérdida de fuerza muscular respiratoria Esclerosis lateral amiotrofica Distrofia muscular de Duchenne Distrofia miotónica de Steinert Alteraciones hidroelectrolítcas graves Miastenia grave Poliomielitis Secciones medulares altas 2. Aumento de la rigidez del tórax Grandes quemados Esclerodermia Cifoescoliosis Espondilits anquilopoyética Toracoplastia Fibrotórax 3. Aumento de la elasticidad pulmonar Enfermedades intersticiales Edema de pulmón 4. Perdida de volumen pulmonar Cirugía con resección Derrame pleural Neumotórax 3 es menos elástico (o más distensible), como ocurre en el enfisema, también disminuyen los flujos espiratorios por que genera menos presión en el alveolo al tratarse de desinflar [1, ]. En la mayor parte de las vías respiratorias los flujos son laminares, pero a flujos en la boca mayores de 0,5 l s -1 empieza a aparecer turbulencias en las vías aéreas centrales [2,11]. El flujo laminar para una cierta diferencia de presión depende fundamentalmente de la longitud y sección global de las vías aéreas. Cuando el flujo es turbulento la resistencia también depende de la densidad y el número de bifurcaciones [2,11]. Como el análisis matemático de los flujos turbulentos es muy compleja y en definitiva sólo afecta a la magnitud de la relación entre ΔP y flujo, pero no cambia los conceptos generales del modelo de flujo laminar (ecuación 1) no entraremos en más detalles. La longitud de la vía aérea varía de persona a persona y también dentro de la misma persona con el ciclo respiratorio, sin embargo dado que la resistencia aumenta de forma proporcional a la cuarta potencia del radio es con mucho el calibre de las vías aéreas el factor más importante que determina las resistencias. El calibre de la vía aérea depende de la rigidez de su pared, del tono muscular liso, de la tracción radial ejercida por los alvéolos vecinos, de la presencia de moco, edema secreciones o compresiones de la pared. Las vías aéreas aumentan aproximadamente un 60% su diámetro y un 40% su longitud desde la máxima espiración (volumen residual) a la máxima inspiración (capacidad pulmonar total). Prácticamente todo el aumento del diámetro se produce entre volumen residual y capacidad residual funcional. Esto hace que las resistencias aumenten relativamente poco al expulsar aire desde capacidad pulmonar total hasta capacidad funcional residual y drásticamente por debajo de FRC dando una relación hiperbólica entre la resistencia de la vía aérea y el volumen [2]. Compresión dinámica Es un fenómeno de gran importancia para entender la maniobra espirométrica. La presión que empuja el aire fuera de los pulmones durante la espiración es la presión alveolar que es la suma de la presión originada por la retracción elástica espontanea del pulmón (Pst) y la presión trasmitida al espacio pleural por el efecto de la contracción de los músculo espiratorios y viene descrita por la siguiente fórmula: Palv = Pst + Ppl* Pst es siempre positiva, la presión pleural es habitualmente negativa en respiración * En sistemas que siguen la ecuación 1 y asumiendo una resistencia (R) y compliance (C) fijas la ecuación que describe el cambio de volumen con el tiempo V(t)= Palv C e -t/rc donde V(t) es el volumen en un momento dado de la espiración. RC es la constate de tiempo es decir el determinante de la velocidad.

8 4 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Doble broncodilatación Figura 2. Diagrama esquemático del concepto de punto de «igual presión» Punto de igual presión +10 corriente, pero se hace positiva en las espiraciones vigorosas. Por tanto durante la espiración forzada la presión alveolar es la suma algebraica de dos valores positivos. Como venos en el dibujo (figura 2), debe haber un punto en el que la presión dentro de la luz de las vías aéreas sea igual a la presión que las rodea, si esta es mayor que la presión en la boca (atmosférica), dicho punto se denomina punto de igual presión [1,2,9;11-14]. Inmediatamente proximal al punto de igual presión, la presión dentro de la vía aérea es menor que la externa y se produce una compresión. Se ha podido determinar que existe un punto a partir del cual los aumentos de presión pleural (hacer más fuerza espiratoria) no se traducen en aumentos de flujo espiratorio la explicación es que dichos esfuerzo espiratorios, al aumentar la presión pleural, por un lado aumentan la presión alveolar, pero por otro aumenta la compresión de la vía aérea que aumenta la resistencia en una Ppl = 10 cmh2o Pst = 10 cmh2o Palv = 10 cmh2o +10 A un determinado volumen durante la espiración forzada, la presión pleural (Ppl) y la presión elástica del pulmón (Pst) son iguales a 10 cmh2o. La presión alveolar (Palv) es, por tanto, de 20 cmh2o. Esta es la presión que empuja el gas alveolar hacia la boca (donde la presión es 0), gas que se disipa circulando por los bronquios en este paso. En consecuencia, habrá un punto en el recorrido por las vías aéreas en el que la presión dentro y fuera de la pared será de «igual presión». Próxima al punto de igual presión, la vía aérea se comprime, al ser la presión externa superior a la interna. magnitud equivalente y se cancelan, es decir a partir de que se ejerce fuerza suficiente para que se inicie la compresión la velocidad de salida del aire está limitada, no puede ser mayor por mucha fuerza que hagamos. Este fenómeno explica la gran reproducibilidad de los flujos espiratorios en la espirometría. A diferencia de la espiración, la entrada del aire en la inspiración no está limitada, pues la presión pleural es negativa. Por este motivo las enfermedades de la vía aérea sobrecargan los músculos inspiratorios ya que la adaptación fisiológica a una reducción en el flujo espiratorio es intentar prologar la espiración, ya el flujo máximo espiratorio no se puede aumentar más, reduciendo el tiempo que dura la inspiración para lo que se aumenta la velocidad de la inspiración lo que obliga a una contracción más rápida y enérgica de los músculos inspiratorios que pueden llegar fatigarse [1,2,9,11-14]. Si el pulmón es más distensible (menos elástico) de lo fisiológico, como ocurre en el enfisema, se vuelve menos capaz de volver a su tamaño normal durante la espiración produciendo una mayor limitación al flujo espiratorio indistinguible de un aumento de la resistencia de la vía aérea a la espiración. Si el pulmón se hace menos distensible (enfermedades inspiratorias) se facilita la espiración, pero hay que hacer más trabajo para aumentar el volumen (inspirar) [1]. Atrapamiento aéreo La limitación al flujo espiratorio también puede afectar los volúmenes pulmonares. La mayoría de las enfermedades pulmonares afecta de forma heterogénea a distintas zonas del pulmón. La velocidad de llenado y vaciado de Las unidades respiratorias depende de la elasticidad y sobre todo de la resistencia del a vía aérea de la que depende (2) [1,11]. Algunas unidades de vaciado muy lento pueden no tener tiempo suficiente para vaciarse en una espiración normal, la conse-

9 Revisión fisiopatológica de la EPOC cuencia es un aumento del volumen residual y una disminución de la capacidad vital por factores dinámicos, lo que se conoce como atrapamiento aéreo. Bibliografía 1. Younes M. Determinants of thoracic Excursions during exercise. In: whipp BJ, Wasserman K, editors. Exercise: Pulmonary Physiology and Patophysiology. 1st ed. New York: Marcel Dekker Inc. 1991: Murray JF. Respiration. In: Smth and Thier, editor. Pathophysiology: The Biologicla Priciples of Disease. 1 ed. Philadelpia: Saunders. 1981: Horsfield K. The Structure of The Tracheobronquial tree. In: Scadding JG, Cumming G, Thurlbeck WM, editors. Scientific Foundations of Respiratory Medicine. 1 ed. London: William Heinemann Medical Books Ltd. 1981:54: Warren PM. Gas Exchange Between Alveolus and Capillary. In: Scadding JG, Cumming G, Thurlbeck WM, editors. Scientific Foundations of Respiratory Medicine. 1 ed. London: William Heinemann Medical Books Ltd. 1981: Hughes JMB. Diffusive Gas Exchange. In: whipp BJ, Wasserman K, editors. Exercise: Pulmonary Physiology and Patophysiology. 1st ed. New York: Marcel Dekker Inc. 1991: Whipp BJ, Wasserman K. Coupling of Ventilation to Pulmonary Gas Exchange During Exercise. In: whipp BJ, Wasserman K, editors. Exercise: Pulmonary Physiology and Patophysiology. 1st ed. New York: Marcel Dekker Inc. 1991: Konno K, Mead J. Static volume-pressure characteristics of the rib cage and abdomen. J Appl Physiol (4): Agostoni E. Mechanics of the pleural space. Physiol Rev. 1972;52(1): Mead J. Mechanical properties of lungs. Physiol Rev. 1961;41: Rahn H, Otis Ab. The pressure-volume diagram of the thorax and lung. Am J Physiol 1946;146(2): Green M, Pride NB. Normal Respiratory Mechanics. In: Scadding JG, Cumming G, Thurlbeck WM, editors. Scientific Foundations of Respiratory Medicine. 1 ed. London: William Heinemann Medical Books Ltd Mead J, Turner JM, Macklem PT, Little JB. Significance of the relationship between lung recoil and maximum expiratory flow. J Appl Physiol. 1967;22(1): Pedley TJ, Schroter RC, Sudlow MF. Energy losses and pressure drop in models of human airways. Respir Physiol. 1970;9(3): Pride NB, Permutt S, Riley RL, Bromberger-Barnea B. Determinants of maximal expiratory flow from the lungs. J Appl Physiol. 1967;23(5): Chang HK, Cheng RT, Farhi LE. A model study of gas diffusion in alveolar sacs. Respir Physiol 1973;18(3):

10 Módulo 5 El sistema Cambio respiratorio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Doble broncodilatación Epidemiología de la EPOC José Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumología Hospital Universitario de Guadalajara Qué es la EPOC? Las principales guías clínicas definen la EPOC como un trastorno caracterizado por obstrucción al flujo aéreo, que no es completamente reversible. Adicionalmente definen esta obstrucción como una reducción del cociente FEV1/FVC por debajo del 70% tras una prueba broncodilatadora. Este criterio funcional cataloga a un paciente como EPOC en las principales guías de práctica clínica. Sin embargo, en las dos últimas décadas se han producido discrepancias que se deben a problemas de estandarización de los criterios funcionales que definen la presencia de obstrucción crónica al flujo aéreo. Sin duda el uso de un valor fijo del 70% en el cociente FEV1/ FVC simplifica el diagnóstico, pero este parámetro tiene importantes limitaciones, ya que es dependiente de la edad y de la altura, por lo que clasifica de forma inadecuada la presencia de obstrucción en edades extremas. El resultado puede ser un elevado número de «sobrediagnósticos» de EPOC en sujetos sanos mayores o altos y lo contrario en sujetos jóvenes y bajos. En un estudio de Hardie et al. [1], realizado en sujetos sanos no fumadores de edad avanzada, se demostró que en aquellos que tenían más de 70 años, el 35% presentaban un cociente FEV1/FVC <70%; esta prevalencia se elevaba al 50% si eran > 80 años. Por otro lado, considerar normal a un paciente fumador de 40 años con un cociente ligeramente > 70% puede ser inadecuado si queremos detectar el desarrollo de la enfermedad en población relativamente joven. Para evitar estas limitaciones algunos autores recomiendan el uso del límite inferior de la normalidad (LIN). Aunque desde un punto de vista clínico este criterio no ha demostrado su superioridad, una revisión sistemática reciente [2] que analizó 394 publicaciones, de las que 11 fueron válidas para el estudio, concluyó que, cuando un paciente tiene síntomas y se diagnostica de EPOC por el cociente pero no cumple los criterios por el LIN, habitualmente los síntomas están originados por otras enfermedades asociadas. Esto es especialmente relevante en poblaciones con edades avanzadas donde el valor del cociente de forma aislada es más limitado y donde es frecuente que el paciente tenga otras enfermedades crónicas. Por este motivo, aunque el criterio funcional del FEV1/FVC < 70% post broncodilatador es el que actualmente se utiliza para establecer la prevalencia de la EPOC, el diagnóstico final de la enfermedad va a requerir una adecuada valoración clínica adicional. Prevalencia de la EPOC El estudio IBERPOC [3], realizado en España en 1997 por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), permitió

11 Epidemiología de la EPOC conocer la epidemiología de la EPOC en España y sentar las bases para que el manejo de la enfermedad se realice sobre datos reales. IBERPOC fue un estudio epidemiológico multicéntrico a partir de las poblaciones correspondientes a siete zonas geográficas distintas. El diagnóstico de EPOC se basó en la ausencia de un diagnóstico de asma y en la presencia en la espirometría de una obstrucción no reversible al broncodilatador utilizando como criterio espirométrico un valor postbroncodilatador de FEV1/FVC por debajo del 88% del teórico en hombres y de 89% en mujeres (similar al concepto actual de límite inferior de la normalidad). La prevalencia global de la EPOC en el estudio fue del 9,1 por ciento en población general entre 40 y 70 años. Se observaron diferentes prevalencias de la EPOC en relación con el sexo, la edad y el consumo de tabaco referido por paquetes/ año. La prevalencia más elevada (40,3 %) se encontró en varones mayores de 60 años y fumadores de más de 30 paquetes/año. Esta cifra dobla la encontrada en varones con igual consumo de tabaco pero con diez años menos. En el caso de las mujeres, y en relación con su hábito tabáquico, la prevalencia en fumadoras de más de 30 paquetes/año fue más elevada. A nivel internacional, en el estudio NICE (Nippon COPD Epidemiology), en Japón la prevalencia de la EPOC en mayores de 40 años fue del 8,5%. La iniciativa BOLD se diseñó para recoger datos de distintos países, sobre la prevalencia y carga socio- económica de esta enfermedad. Entre sus objetivos también estaba determinar el efecto de las variaciones a la exposición de los factores de riesgo sobre la prevalencia de la EPOC. La prevalencia de EPOC en este estudio, definida como estadio GOLD II o mayor, fue del 10,1% (11,8% en varones y un 8,5% en mujeres), con grandes variaciones entre países. BOLD trabajó en colaboración con PLATINO, una iniciativa de la Sociedad Latino Americana de Enfermedades 7 de Tórax. PLATINO utilizó una metodología similar para estimar la prevalencia de la EPOC en cinco países Latino Americanos. De nuevo hubo grandes variaciones entre paises, con un rango que osciló entre el 7,8% de Ciudad de México y el 19,7% de Montevideo. En un intento de conocer los datos de España una década después de IBERPOC, en 2007 se puso en marcha el estudio EPISCAN4. La prevalencia estimada, usando como criterio diagnóstico el cociente FEV1/FVC menor del 70% posbroncodilatador, fue del 10,2% en la población entre 40 y 80 años, de los cuales el 15% fueron varones y el 5,7% mujeres. De nuevo se confirmó una gran variabilidad entre áreas geográficas (16,9% en Oviedo frente al 6,2% en Burgos). Un dato muy destacable es que, si se utilizan los mismos criterios que en IBERPOC y el mismo rango de edad, esta prevalencia fue de solo del 4,5%, lo que supone un gran cambio porcentual en solo una década, que puede deberse a múltiples factores [5]. Infradiagnóstico y sobrediagnóstico de la epoc En el estudio IBERPOC, el 75% no estaban diagnosticados previamente y sólo el 49% de los que padecían una EPOC grave estaban recibiendo algún tipo de tratamiento para esta enfermedad. En el estudio NICE los datos del infradiagnóstico fueron similares a los de la serie española. En el estudio EPISCAN el porcentaje de infradiagnóstico fue del 73% con una variabilidad que osciló entre el 82% y el 58,6%. Aunque el infradiagnóstico es un hallazgo habitual en todos los estudios de base poblacional, el sobrediagnóstico suele ser también altamente frecuente en todas las series de pacientes manejados en la práctica clínica como EPOC, tanto en atención primaria como en especializada. En España, el

12 8 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual porcentaje de pacientes con diagnóstico de EPOC que realmente no tienen obstrucción (y que por lo tanto no tienen la enfermedad) es del 30%. En otras series realizadas en estudios de atención primaria este sobrediagnóstico oscila entre el 25 y el 50%. El estudio AUDIPOC, tanto en sus datos españoles como europeos, confirma que, incluso en pacientes dados de alta de hospitales de referencia, los errores diagnósticos son excesivamente elevados, ya sea por carecer de espirometría o por no presentar obstrucción si se dispone de ella. Prevalencia de los diferentes tipos de epoc Una crítica que puede hacerse al uso exclusivo de los valores de la espirometría forzada en el diagnóstico y valoración de la gravedad de la EPOC es que no permite reconocer las «múltiples caras de la enfermedad», cuya importancia clínica es indiscutible. GesEPOC propone un abordaje por fenotipos identificando 3 grandes grupos desde el punto de vista clínico: mixto EPOC-asma, enfisema y bronquitis crónica. No existe ningún gran estudio poblacional que nos permita conocer la prevalencia real de esos 3 fenotipos ya que carecemos de una adecuada definición de cada uno de ellos. Posiblemente el fenotipo más estudiado en este sentido sea el mixto EPOC-asma con porcentajes de prevalencia que oscilan entre el 10 y el 20% de una población general de pacientes con EPOC. Por lo tanto, en pacientes sin diagnóstico previo de asma, la mayoría de los pacientes con EPOC se ajustan al fenotipo enfisema y bronquitis crónica siendo la prevalencia de ambos grupos similar. En un reciente estudio español sobre 344 pacientes [6] el 43,2% presentó un fenotipo enfisematoso, el 44,7% bronquítico crónico y el 12,1% restante presentó un fenotipo con características mixtas EPOC-asma. Los porcentajes del fenotipo mixto fueron muy similares al 13% del estudio americano GeneCOPD y los otros porcentajes se aproximan a resultados de ensayos clínicos en los que por su diseño se ha intentado una separación entre predominio enfisema o bronquitis crónica. Sin embargo, la ausencia de criterios bien estandarizados para establecer estos grupos y la frecuente mezcla de estas características en pacientes concretos obligan a valorar estos porcentajes solo como una aproximación. Bibliografía 1. Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, et al. Risk of overdiagnosis of COPD in asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J. 2002;20: Van Dijk WD, Gupta N, Tan WC, et al. Clinical relevance of diagnosing COPD by fixed ratio or lower limit of normal: a systematic review. COPD. 2013;11: Sobradillo Peña V, Miratvilles M, Gabriel R, et al. Geographical variations in prevalence and underdiagnosis of COPD. Results of the IBERPOC multicentre epidemiologic study. Chest. 2000;118: Ancochea J, Badiola C, Duran-Tauleria E, et al. The EPI-SCAN Study: A survey to assess the prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in 40 to 80 year old in Spain: protocol summary. Arch Bronconeumol. 2009;45: Soriano JB, Ancochea J, Miravitlles M, et al. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectional Surrey Eur Respir J. 2010;36: Izquierdo-Alonso JL, Rodriguez-GonzálezMoro JM, de Lucas-Ramos P, et al. Prevalence and characteristics of three clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med. 2013;107:

13 El sistema respiratorio 9 Deteccción precoz de la EPOC Felip Burgos Rincón Centre Diagnòstic Respiratori. Sevei de Pneumologia (ICT) Hospital Clínic de Barcelona Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Introducción La historia natural de la EPOC se caracteriza por una pérdida de la función pulmonar a lo largo de los años. En condiciones normales, la función pulmonar decrece con la edad, a partir de los años, unos 25 ml/año; sin embargo, en los fumadores esta pérdida puede llegar a los 100 ml/año, lo que produce una obstrucción progresiva. Además de esta pérdida de función pulmonar, aparecen las agudizaciones (cambios agudos que cursan con disnea, expectoración y empeoramiento de síntomas); estas agudizaciones se asocian con un mayor declive de la función pulmonar y, en especial, del volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1). Existen numerosos estudios que efectúan estimaciones globales de la mortalidad y de la morbilidad de la EPOC. En Europa, las tasas de mortalidad en la EPOC oscilan entre el 25 y el 75 por cada habitantes y, en España, en 1998, la tasa de mortalidad ajustada por edad fue de 56 años en los varones y de 12 en las mujeres por cada habitantes. El riesgo de enfermar por el tabaquismo aumentó en Estados Unidos durante la mayor parte del siglo XX (fig. 1) según los datos pertenecientes al trabajo de Thun et al. [1], primero entre los varones fumadores y más tarde entre las mujeres fumadoras; el riesgo de muerte por tabaquismo sigue aumentando entre ellas y los mayores riesgos ahora son casi idénticos para ambos sexos, en comparación con las personas que nunca han fumado. Entre los varones, los riesgos asociados con el tabaquismo se han estancado en los altos niveles observados en la década de 1980, a excepción de un constante aumento, inexplicable, de la mortalidad por EPOC, como puede observarse entre los años El estudio EPI-SCAN ha determinado que la prevalencia actual de la EPOC en España según los criterios GOLD es del 10% de la población de 40 a 80 años. El estudio IBERPOC [3], realizado en 1997, determinó una prevalencia de EPOC del 9,1%. El gran reto de la medicina es la prevención, la detección precoz y el tratamiento de las enfermedades para evitar su morbilidad y mortalidad. La espirometría forzada (EF) es una prueba esencial en el diagnóstico, control y manejo de las enfermedades respiratorias; así mismo, se ha comprobado que puede identificar el riesgo de contraer cáncer, patología cardiaca, etc. En el estudio NHANES I describen, en un seguimiento de 22 años, que la presencia de enfermedad respiratoria obstructiva y restrictiva es un predictor significativo de muerte temprana.

14 Módulo 5 10 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 1. Tendencia de 50 años en la mortalidad relacionada con el tabaquismo en Estados Unidos. Tomado de Thun et al. [1] Mujeres EPOC Hombres N.º de muertes por habitantes Edad alcanzada (años) Edad alcanzada (años) Infradiagnóstico En el estudio IBERPOC [2] se observó un infradiagnóstico del 78% en el año 1997, que sólo se redujo en un 5% a lo largo de una década (tabla 1). Recientemente, se ha confirmado en España que el infradiagnóstico de la EPOC en las mujeres [3] era mucho mayor que en los varones (86 frente a 67%) y se ha evidenciado una percepción médica diferente frente a las mujeres, dado que éstas pueden tener una presentación clínica diferente a la de los varones (fig. 2). Parece que las mujeres, al igual que con el tabaco, tienen una mayor susceptibilidad a los contaminantes industriales inhalados para desarrollar enfermedades respiratorias en general. Diagnóstico precoz La EPOC en fase temprana, cuyos síntomas pueden o no identificarse, se expresa de muchas maneras. Las guías GOLD Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease ( definen la gravedad de la EPOC atendiendo principalmente a la obstrucción del flujo aéreo, utilizando parámetros como el FEV1 y otros de carácter espirométrico. Aunque estos parámetros son, sin duda, útiles para la estadificación de la enfermedad, hay que señalar que un cierto grado de obstrucción de las vías respiratorias no supone el inicio de una EPOC. Cuando se habla de «EPOC en fase temprana» nos referimos a los estadios iniciales de la enfermedad, caracterizados por una limitación moderada del flujo aéreo (Estadio II de la guía

15 Detección precoz de la EPOC Tabla 1. Cambios en los determinantes y las actitudes hacia la EPOC y el tabaco entre los participantes con EPOC confirmada por espirometría en 1997 y % Infradiagnóstico (%) Infratratamiento (%) 81* 54 Infratratamiento en EPOC severa (%) 50* 10 Función pulmonar previamente medida (%) 16,5* 58,5 Alguna vez ha tratado de dejar de fumar? Nunca 34,9* 88,7 Sí 65,1 11,3 1-3 veces 43,6 4 veces o más 21,5 Sin respuesta 4,0 * p < 0,05. Tomado de Soriano et al. [2]. Figura 2. Infradiagnóstico de la EPOC en EPI-SCAN, por sexo y área. Tomado de Ancochea et al. [13] Mujeres Hombres p = 0,012 p = 0,040 p = 0, Madrid l La Princesa Madrid- La Paz Córdoba Requena Burgos Vigo Sevilla Oviedo Vic Barcelona Huesca Total Mujeres 87%, Hombres 67%

16 12 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual GOLD), es decir, a la fase más precoz en la que muchos pacientes buscan normalmente por vez primera asistencia médica. Y al aludir al «diagnóstico más precoz» nos referimos a la identificación y diagnóstico de la EPOC antes de que la limitación del flujo aéreo sea tal que induzca al paciente a buscar asistencia médica por ese motivo. La EPOC en fase temprana se puede expresar de distintas maneras. Preguntar por síntomas (disnea, tos y expectoración) a los sujetos > 40 años y fumadores que acuden a un centro de salud debería incluirse en la práctica clínica, sea cual sea la causa de la consulta médica. Es posible que algunos pacientes parezcan asintomáticos; sin embargo, examinados con más precisión, se observará que están afectados de un modo que es difícil de percibir o de medir y que puede pasarse fácilmente por alto al atribuirse al envejecimiento. Una EPOC en Estadio I de la GOLD no diagnosticada puede presentar ya signos de deterioro de las actividades cotidianas y de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). La limitación no detectada de la actividad da lugar a modificaciones en el estilo de vida, a «descondicionamiento» y a aumento del riesgo de aislamiento social y de depresión. A la inversa, es posible que pacientes con procesos patológicos que pueden dar lugar a una EPOC tengan síntomas claros pero no presenten signos externos de obstrucción de las vías respiratorias. Recientemente, en su última revisión del año 2013, la guía GOLD ha desarrollado una nueva clasificación (A-B-C-D), en la que incorpora, además de la limitación al flujo aéreo, del FEV1, los síntomas y las exacerbaciones, dado que existen evidencias que apoyan este sistema de clasificación basándose en los siguientes puntos: a) los pacientes con un alto riesgo de exacerbaciones tienden a ser de las categorías GOLD 3 y 4 (grave o muy grave limitación del flujo aéreo); b) mayores tasas de exacerbación se asocian con mayor rapidez en la pérdida de FEV1 y mayor deterioro del estado de la salud, y c) resultados de CAT 10 se asociaron significativamente con un deterioro de la salud. Por ello, los ha estratificado en los siguientes cuatro grupos: Pacientes grupo A: riesgo bajo, síntomas menores normalmente GOLD 1 o 2 (limitación al flujo aéreo leve o moderada) y/o 0-1 exacerbaciones por año y MMRC de grado 0-1 o CAT < 10. Pacientes grupo B: riesgo bajo, más síntomas que afectan la calidad de vida, GOLD 1 o 2 (limitación al flujo aéreo leve o moderada) y/o 0-1 exacerbaciones por año y MMRC grado 2 o CAT puntuación 10. Pacientes grupo C: riesgo alto, síntomas menores, GOLD 3 o 4 (limitación al flujo aéreo grave o muy grave) y/o 2 exacerbaciones por año y MMRC grado 0-1 CAT puntuación < 10. Paciente grupo D: riesgo alto, más síntomas, afectando al paciente GOLD 3 o 4 (limitación al flujo aéreo grave o muy grave) y/o 2 exacerbaciones por año y MMRC grado 2 o CAT puntuación 10. Entre esos síntomas, cabe citar una tos persistente (asociada a un mayor riesgo de aparición de la EPOC), una producción excesiva de esputos o infecciones respiratorias recurrentes, ninguno de los cuales son específicos de la EPOC y que vienen a sumarse así al problema del diagnóstico correcto, especialmente si no se utiliza la espirometría. Aunque en el estudio de Fletcher y Peto y, más reciente, en el de Kohansal et al. [4], se observó que la disminución del FEV1 se acelera a medida que envejecen los pacientes con EPOC, evidencias recientes señalan que esa tasa es mayor en los pacientes con enfermedad menos grave que en los más afectados (fig. 3).

17 Detección precoz de la EPOC Figura 3. Cohorte Framingham Heart Study Offspring. Tomado de Kohansal et al. [4]. 100 Hombres 13 FEV1 (% del valor a los 25 años de edad) Q < 30 w Edad (años) NS Q 0-40 Q 40 + CS Mujeres 50 Q < 30 w NS Q 0-40 Q 40 + CS Edad (años) NS: nunca fumador; Q<30 w: deja de fumar a los 30 años; Q 0-40: deja de fumar a los 40 años; Q40+: deja de fumar a partir de los 40 años; CS: continua fumando. Los datos de los apéndices del ensayo UPLIFT muestran que la tasa es más rápida después de la administración del broncodilatador en pacientes con Estadio II de la GOLD que en pacientes con Estadios III y IV. En un análisis secundario del estudio (TORCH), realizado en pacientes distribuidos en grupos según el FEV1 basal, se observó un patrón semejante. La espirometría forzada es fundamental para el diagnóstico precoz de la EPOC. El método más fiable de detección de la EPOC es la espirometría. Utilizada para la identificación de casos, puede mejorar la detección y el tratamiento precoz [5] (fig. 4). Costes socioeconómicos Además de suponer una gran carga de enfermedad en términos de mortalidad prematura y discapacidad, la EPOC tiene un importante impacto en términos de costes económicos y de deterioro de la calidad de vida de la persona que la padece y de sus familiares. Existen diversos estimativos sobre los costes generados por la EPOC realizados a partir de datos estadísticos y epidemiológicos. Estos trabajos han divulgado unas cifras de costes que oscilan entre 675 y 775 millones de euros en el año 1994 para toda España, cifra que incluye los costes directos e indirectos. Cabe considerar que la población española

18 Módulo 5 14 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 4. Diagnóstico de la EPOC. Grupo de trabajo GesEPOC [5] Diagnóstico de EPOC Edad 40 años Tabaquismo ( 10 años/paquete) Síntomas Sospecha clínica Espirometría + PBD FEV1/FVC posbd < 0,7* Imprescindible Diagnóstico diferencial * Valorar LIN en > 70 años y < 50 años EPOC en aquel momento alcanzaba los 37 millones de habitantes, por lo que la EPOC suponía una carga de entre 18 y 21 por habitante y año. En todos los trabajos se ha observado que los costes directos sanitarios durante la hospitalización y los asociados al tratamiento farmacológico habitual eran los más elevados. También cabe destacar el incremento observado en el coste medio por paciente y año a medida que aumenta la gravedad o progresión de la enfermedad. La EPOC tiene un coste muy elevando, tanto en el nivel económico como social. Detección precoz de la EPOC El diagnóstico y monitorización del EPOC se fundamenta en la evaluación de mediciones objetivas de la obstruccion del flujo aéreo y grado de reversibilidad. Es una prueba segura, simple, económica y no invasiva, sin embargo, debe realizarse siguiendo unas normas estándares de calidad para obtener datos objetivos y comparativos. Historia clínica El paciente con EPOC es o ha sido fumador durante un tiempo prolongado y refiere síntomas de tos, expectoración y/o disnea. La disnea aparece en las fases más avanzadas de la enfermedad y se desarrolla de forma progresiva hasta limitar la actividad física diaria. La evaluación inicial y el seguimiento deben efectuarse de manera coordinada entre los niveles asistenciales de atención primaria y de especializada (neumología). También debe recogerse la presencia o ausencia de síntomas derivados de las complicaciones asociadas, los episodios de exacerbación y la existencia de comorbilidades, como la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus, los trastornos de ansiedad-depresión y la osteoporosis, por su impacto en la historia natural de la enfermedad.

19 Detección precoz de la EPOC Los signos de la exploración física son poco expresivos en la enfermedad levemoderada. En los casos de EPOC grave se recomienda valorar periódicamente el estado nutricional mediante el índice de masa corporal y la capacidad de ejercicio. Un índice de masa corporal < 21 kg/m 2 indica mal pronóstico. La exploración de la función pulmonar en la EPOC permite establecer el diagnóstico, cuantificar su gravedad, estimar el pronóstico, realizar el seguimiento de la evolución y valorar la gravedad de las exacerbaciones. Pruebas diagnósticas y marcadores: espirometría y otras Tabla 2. Cuestionario GOLD 1. Tose la mayoría de los días? 2. Arranca flemas con frecuencia? Se fatiga más fácilmente que los demás de su edad? 4. Tiene más de 40 años? 5. Fuma o ha fumado? Toda persona > 40 años y con síntomas, que tenga antecedentes de exposición a humo de tabaco o de combustión de biomasa, puede presentar EPOC y se le debe practicar una espirometría forzada. Debe realizarse radiografía de tórax en la evaluación inicial y si aparecen nuevos síntomas durante el seguimiento. En la evaluación de tratamientos quirúrgicos y para el diagnóstico de procesos concomitantes se recomienda la tomografía computarizada torácica de alta resolución. El estudio de la calidad de vida relacionada con la salud tiene interés en trabajos de investigación. Su aplicabilidad en la práctica clínica es limitada, pero su utilización es importante en el seguimiento. Se recomienda completar la evaluación inicial con la realización de hemograma y electrocardiograma. Utilización de cuestionarios estandarizados como CAT o Cuestionario EPOC (tabla 2, figs. 5 y 6). Otras pruebas diagnósticas se reservan para casos seleccionados y que deben realizarse en los laboratorios de función pulmonar de los hospitales. P. ej., capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), volúmenes pulmonares estáticos, gasometría arterial, pruebas de ejercicio cardiorespiratorio, incremental y/o test de la marcha de 6 minutos. El uso de índices multicomponentes, como el BODE, predice mejor que el FEV1 la mortalidad de la EPOC. Desde que la GOLD definió la utilización del cociente FEV1/FVC como el método de referencia para filiar a los pacientes con sospecha de EPOC, el punto de corte es de 0,70 del cociente FEV1/FVC en la clasificación de EPOC. Esta definición, muy bien meditada, es clarificadora por su bondad (sencillez); sin embargo, tiene el efecto de poder inducir al sobre y al infradiagnóstico (el sobrediagnóstico en edades avanzadas y el infradiagnóstico en adultos jóvenes). Diagnóstico diferencial (asma frente a EPOC) Hay muchas enfermedades o procesos respiratorios que cursan con un FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7, pero sin embargo existen diversos elementos que apoyan el diagnóstico diferencial o servir para una diferenciación en casos de: Inicio en la infancia o adolescencia. Antecedentes familiares de asma. Antecedentes de enfermedades atópicas, como eczema o rinitis.

20 16 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 5. Cuestionario CAT. Tomado de Jones et al. [6] Hiperreactividad inespecífica de las vías aéreas en pruebas de bronco provocación (metacolina, ejercicio, manitol etc). El aumento leve a moderado no es diagnóstico, pues se puede presentar también en LCFA y en rinitis alérgica. Relación temporal entre exposición a un alérgeno y crisis de obstrucción. Eosinofilia en sangre o expectoración. La prueba broncodilatadora es imprescindible en la valoración inicial del paciente para descartar asma bronquial. El aumento de más de un 12% y 200 ml del FEV1 es el concepto de reversibilidad que se puede asociar al asma (figs. 7 y 8). Criterios de derivación al especialista Las guías basadas en la evidencia recomiendan hacer un abordaje gradual del tratamiento de la EPOC, combinando intervenciones no farmacológicas y farmacológicas. Diversas iniciativas, entre ellas el Proyecto E3 (Evidencias, Experiencias en EPOC), han permitido elaborar documentos consensuados que pueden mejorar el enfoque de la EPOC en la asistencia primaria (AP), posibilitar el tratamiento precoz de la enfermedad y obtener beneficios en las exacerbaciones, la calidad de vida, la función pulmonar, la disnea y la capacidad de ejercicio. La espirometría es un elemento básico para el diagnóstico de la enfermedad y uno de los aspectos sobre los que hay que seguir incidiendo. Además, la calidad de vida del paciente, la disnea, que se acentúa especialmente con el ejercicio, y el reconocimiento y abordaje precoz de las agudizaciones son los aspectos en los que se están produciendo más novedades y que adquieren relevancia en los últimos documentos nacionales e internacionales de consenso para el control completo de esta enfermedad.

21 Detección precoz de la EPOC Figura 6. Cuestionario EPOC. Tomado de Miravitlles et al. [7] 17 Deshabituación tabáquica Según la Encuesta Nacional de Salud de España, el 26,44% de la población mayor de 16 años (31,56% de los varones y el 21,51% de las mujeres) fuma a diario. Estas cifras muestran un descenso respecto a la anterior encuesta (2004): prevalencia de consumo

22 Módulo 5 18 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 7. Espirometría forzada que muestra limitación al flujo aéreo sin respuesta broncodilatadora. Tomado de Burgos et al. [8] Figura 8. Espirometría forzada que muestra limitación al flujo aéreo con respuesta broncodilatadora positiva y significativa. Tomado de Burgos et al. [8] diario 28,1%, (34,1% en los varones y 22,4% en las mujeres). Los últimos datos obtenidos reflejan un descenso del consumo en este grupo de edad del 21,5% en 2004 al 14,8% en 2006, es decir, una disminución de 6,7 puntos.

23 Detección precoz de la EPOC Es importante preguntar en las consultas acerca del hábito del tabaco, sea cual sea el motivo de la consulta. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) analizó el impacto que la ley ha tenido en la población general española realizando dos encuestas sobre una muestra representativa de la población general española. La primera se realizó en el año 2005, unos meses antes de la aprobación e implantación de la ley, y la segunda en el año 2007, 12 meses después de su entrada en vigor, con el objetivo de medir el impacto que haya podido tener la implantación de la ley de medidas sanitarias contra el tabaco sobre la prevalencia del tabaquismo pasivo en España. Los principales resultados muestran que la prevalencia de exposición global al aire contaminado por humo del tabaco descendió desde un 49,5% en el año 2005 a un 37,9% en el Esta encuesta concluye que las reducciones en el consumo de tabaco en los lugares públicos, debidas al impacto de la ley en España, han variado entre un 49,5 y un 8%, siendo los lugares de trabajo y las escuelas los ambientes donde el impacto ha sido mayor, y el hogar y los lugares de ocio aquellos donde el impacto ha sido menos notable. Por estos diversos organismos públicos, como el Ministerio de Sanidad y el Plan Director de Enfermedades Respiratorias (PDMAR) de la Generalitat de Catalunya, se ha dotado de líneas estratégicas para la lucha contra el hábito del tabaco. Así: 19 Todas las personas fumadoras deberían tener acceso a un programa de deshabituación del tabaquismo estructurada, especialmente en AP. Todo programa debe incluir intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. Cabe crear una unidad didáctica para promover la intervención sobre tabaquismo en pacientes respiratorios. Cabe diseñar e implementar experiencias modelo para la deshabituación del tabaco aprovechando el ingreso por descompensación grave de la EPOC, así como una estrategia de deshabituación en el momento del diagnóstico. En este sentido, el PDMAR trabaja con la Dirección General de Salud Pública en el Plan de deshabituación del tabaco en pacientes con EPOC en la fase de agudización de la enfermedad en su ingreso hospitalario (PDT-MPOC) en el ámbito de la red de hospitales sin humo. Resumen No hay duda de que la detección primaria de la EPOC debe realizarse en los centros de salud. En el futuro podrían tener un papel relevante otros dispositivos sanitarios; en este sentido, por ejemplo, Castillo et al. (Respir Med. 2009) mostraron la viabilidad de efectuar búsqueda de casos en las farmacias comunitarias, con buenos resultados. Sin embargo, hoy por hoy el protagonismo en el diagnóstico precoz de la enfermedad recae en la espirometría forzada, los programas de deshabituación del tabaquismo y el inicio temprano del tratamiento en AP. Ésta es la vía más práctica para conseguir la identificación de pacientes con factores de riesgo y síntomas de EPOC. Para ello, es necesario un cambio de actitud ante la enfermedad por parte de todos los profesionales de la salud, así como una mayor sensibilización hacia la EPOC. Aunque el rol del médico es fundamental, no debe significar que otros profesionales no puedan intervenir en el manejo de la EPOC. La colaboración de profesionales de enfermería, fisioterapeutas, asistentes sociales, terapeutas ocupacionales, nutricionistas, especialistas y paliativistas, así como un modelo de atención integrada son elementos cruciales para dar respuesta a las necesidades del paciente con EPOC, desde el diagnóstico de la enfermedad hasta el final de su vida.

24 20 Bibliografía Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual 1. Thun MJ, Carter BD, Feskanich D, Freedman ND, Prentice R, Lopez AD, et al. 50-year trends in smoking-related mortality in the United States. N Engl J Med. 2013; 368: Soriano JB, Ancochea J, Miravitlles M, García-Río F, Durán-Tauleria E, Muñoz L, et al. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectional survey Eur Respir J. 2010;36: Ancochea J, Miravitlles M, García-Río F, Muñoz L, Sánchez G, Sobradillo V, et al. Underdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in women: quantification of the problem, determinants and proposed actions. Arch Broconeumología. 2013;49(6): Kohansal R, Martínez-Camblor P, Agustí A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB. The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180: Grupo de Trabajo de GesEPOC. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Arch Bronconeumol. 2012;48 Supl 1: Jones PW, Harding G, Berry P, Wiklund I, Chen WH, Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. 2009;34: Miravitlles M, Llor C, Calvo E, Díaz S, Díaz-Cuervo H, Gonzalez-Rojas N. Validación de la versión traducida del Chronic Obstructive Pulmonary Disease-Population Screener (COPD-PS). Su utilidad y la del FEV1/FEV6 para el diagnóstico de EPOC. Med Clinic. 2012;139: Burgos F. En: Diagnóstico precoz. Barcelona: Ediciones Mayo; 2013.

25 Revisión de las actualizaciones El sistema respiratorio 21 de GesEPOC y GOLD Revisión de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD Myriam Calle Rubio, Juan Luis Rodríguez Hermosa Servicio de Neumología Hospital Clínico San Carlos. Madrid Profesores Asociados de la Universidad Complutense de Madrid La EPOC es una enfermedad muy heterogénea y, por ello, no es posible categorizarla utilizando sólo el FEV1. Tanto la GOLD como la GesEPOC apuestan por una valoración multidimensional del paciente con una EPOC para establecer su pronóstico y la decisión del tratamiento. La guía GesEPOC nos propone, tras el diagnostico de la enfermedad basado en la realización de la espirometría forzada con prueba broncodilatadora a partir de una sospecha clínica, realizar la caracterización del fenotipo clínico. En la actualización del 2014 de GesEPOC, la nomenclatura de fenotipos clínicos se mantiene igual, salvo la supresión de la letra que acompañaba a los fenotipos clínicos, para evitar confusión con la nomenclatura utilizada por la guía GOLD. También, al fenotipo no agudizador, con enfisema y/o bronquitis crónica, se le ha cambiado la denominación a fenotipo no agudizador. Por tanto, los 4 fenotipos clínicos propuestos por GesEPOC son los siguientes: a) fenotipo no agudizador; b) fenotipo mixto EPOC-asma; c) fenotipo agudizador con enfisema, y d) fenotipo agudizador con bronquitis crónica. Se reconocen 4 fenotipos sobre los que existe amplia bibliografía, y en los que se propone un tratamiento más individualizado. Se mantiene la importancia de identificar a los pacientes con un fenotipo agudizador, definido por el historial previo de agudizaciones referido por el paciente. En relación al fenotipo mixto, se hace referencia a varios estudios que han puesto de manifiesto que este fenotipo es una realidad clínica, si bien los criterios diagnósticos establecidos por GesEPOC deberán ser validados. También, se destaca la importancia de identificar el fenotipo bronquitis crónica por el hecho de que sabemos que la hipersecreción bronquial en la EPOC se asocia a una mayor inflamación en la vía aérea y a un mayor riesgo de infección respiratoria. GesEPOC reconoce la necesidad de identificar bronquiectasias e infección bronquial crónica en pacientes agudizadores con bronquitis crónica. Otro grupo de pacientes a tener en cuenta por tener un peor pronóstico, tanto en términos de mortalidad como por un mayor descenso anual del FEV1, es el fenotipo enfisema. En GesEPOC se apuesta y se recomienda la evaluación del nivel de gravedad de la EPOC basada en las escalas multidimensionales

26 22 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual BODE/BODEx. Así, se propone una clasificación de gravedad en 5 niveles, cuyo determinante principal de gravedad es el índice BODE y sus distintos cuartiles, y reconoce al índice BODEx como una alternativa, únicamente para los niveles I y II. Todos los pacientes que tengan un BODEx igual o superior a los 5 puntos, deberán realizar la prueba de ejercicio para precisar su nivel de gravedad. Respecto al tratamiento farmacológico de la EPOC en fase estable, en la actualización del 2014, se recogen los nuevos broncodilatadores LAMA (por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonist) en el 2013, como son el bromuro de glicopirronio y bromuro de aclidinio. El bromuro de glicopirronio es un LAMA desarrollado para administrase por vía inhalada, con una estructura de amonio cuaternario que minimiza su biodisponibilidad oral, lo que reduce los posibles efectos sistémicos por la ingestión de parte de la dosis administrada por vía inhalada. La dosis recomendada es de 50 μg cada 24 h, y ha demostrado producir una broncodilatación significativa durante todo el día. En un estudio doble ciego frente a placebo de 26 semanas de duración, glicopirronio demostró una mejoría del FEV1 valle de 108 ml (desviación estándar 14,8 ml) (p < 0,001). El índice transicional de disnea mejoró en promedio 1,04 unidades (p < 0,001) y la puntuación del SGRQ mejoró 2,81 unidades frente a placebo (p < 0,004). Otra característica de glicopirronio es su rápido inicio de acción comparado con el resto de LAMA. Esta característica, su rapidez de acción, ofrecerá una ventaja en la mejoría de los síntomas matutinos y en la actividad de los pacientes durante las mañanas. El bromuro de aclidinio es un nuevo LAMA inhalado con escasa actividad sistémica, desarrollado para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. La dosis recomendada es de 322 μg, 2 veces al día, que ha demostrado mejorías del FEV1 valle de 124 ml de media a las 12 semanas sobre el placebo (IC del 95% ml) y de 192 ml en el FEV1 pico (IC del 95%, ml). En las variables secundarias, aclidinio también mostró una mejoría estadísticamente significativa sobre el placebo en calidad de vida medida con el St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ), aunque sin llegar a las 4 unidades de mejoría promedio, y una mejoría significativa en el índice transicional de disnea. En el apartado de la prevención, se recomienda en todos los pacientes con EPOC la vacunación con la nueva vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos, ya que aporta una mayor respuesta inmunológica, incluso en mayores de 70 años que han sido previamente vacunados con la vacuna neumocócica polisacárida. Respecto a las recomendaciones de tratamiento farmacológico, se establecen según fenotipos. La base del tratamiento en los pacientes con fenotipo no agudizador son los broncodilatadores de larga duración, inicialmente en monoterapia y en casos más graves en asociación. GesEPOC recomienda como segundo escalón de tratamiento en pacientes no agudizadores la asociación de 2 broncodilatadores de larga duración de distinto mecanismo de acción (LABA [por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonist] + LAMA). Esta elección de tratamiento viene refrendada por los resultados del estudio ILLUMINATE, que ha comparado el tratamiento con indacaterol/glicopirronio administrado 1 vez al día en un mismo dispositivo (Breezhaler ) frente a salmeterol/fluticasona (50/500) administrado 2 veces al día mediante Accuhaler en pacientes con EPOC moderada o grave que no habían sufrido ninguna agudización durante el año previo a su inclusión en el ensayo. La combinación indacaterol/glicopirronio fue superior a la de salmeterol/fluticasona en el

27 Revisión de las actualizaciones de GesEPOC y GOLD parámetro principal del estudio, el área bajo la curva de 0 a 12 h del FEV1 en la semana 26 (diferencia 138 ml; IC del 95%, ml; p < 0,0001). Pero el resultado más interesante fue que no hubo un aumento en la frecuencia de efectos adversos, lo que incluía un posible empeoramiento de la EPOC, entre los pacientes tratados con broncodilatadores sin CI. En los pacientes con fenotipo mixto se debe evitar el tratamiento con LABA en monoterapia y asociar siempre un CI, incluso en niveles de gravedad iniciales. En este grupo de pacientes, con fenotipo mixto EPOC-asma, se reconoce el uso de un LAMA como integrante de la triple terapia. En los pacientes agudizadores, los broncodilatadores de acción larga son eficaces en la reducción de agudizaciones, pero a veces puede ser necesario su uso combinado con un fármaco antiinflamatorio. En los pacientes agudizadores se ha eliminado la opción de tratamiento LAMA + CI por falta de evidencia. 23 En la GOLD, en su última actualización del 2013, se recomienda una valoración combinada basada en la sintomatología y el riesgo. La sintomatología será medida por el grado de disnea, según la escala Medical Council Reseach (MRC) o evaluada con cuestionarios sencillos de practica clínica, como el CAT o CCQ. Por otro lado, el riesgo se evaluará a tenor de: el grado de obstrucción al flujo aéreo, medido por el FEV1 ( 50%), y/o por el historial de agudizaciones en el año previo ( 2 agudizaciones/año previo) y/o haber precisado una hospitalización por agudización de la EPOC en el año previo. En función de estas variables, se establecen 4 categorías de pacientes (A, B, C y D), figura 1, y unas recomendaciones de tratamiento farmacológico (figura 1). Así, los pacientes de bajo riesgo (A y B) deberán ser tratados con tratamiento broncodilatador como primera elección, y los pacientes con mayor riesgo (C y D) se aconseja la monoterapia con LAMA, o terapia combinada (LABA+CSi) o bien triple Figura 1. Tratamiento farmacologico de la EPOC estable. GOLD GOLD 4 C D 2 GOLD 4 GOLD 2 GOLD 1 A ICS + LABA o LAMA SAMA prn o SABA prn ICS + LABA o LAMA LABA o LAMA B 1 0 Exacerbaciones por año mmrc 0-1 CAT < 10 mmrc 2 CAT 10

28 24 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual terapia (LAMA+LABA+CSi). Bibliografía 1. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Guía Española de la EPOC (GesE- POC). Arch Bronconeumol. 2012;48 Supl 1: Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish COPD guidelines (GesEPOC). Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch Bronconeumol. 2012;48: Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:

29 Actualización de los fármacos en la EPOC estable Actualización de los fármacos en la epoc estable 25 Alicia Oliva Ramos, Milagros Llanos Flores, Luis Puente Maestu Servicio de Neumología Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Isabel Blanco Vich Centro de Diagnóstico Respiratorio (ICT). Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona El tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se realiza en función de sus características clínicas y nivel de gravedad. En este capítulo seguiremos la aproximación recomendada por GesEPOC. Unido a las medidas farmacológicas dirigidas a paliar el EPOC, es necesario incidir en el abandono del hábito del tabaco porque es la medida que influye más positivamente en la evolución del paciente EPOC, aumentando su supervivencia [1]. No solo consiste en medidas farmacológicas, sino también en medidas psicoconductuales las cuales deben utilizarse de forma combinada, incentivando la motivación del paciente. Las medicaciones más eficaces para la cesación de la persona que fuma incluyen la terapia sustitutiva de la nicotina el bupropion, y la vareniclina. Esta fuera del alcance de este capítulo discutirlas en detalle. Tratamiento broncodilatador de la EPOC Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC: reducen el atrapamiento aéreo y mejoran el grado de disnea, la tolerancia al esfuerzo y la calidad de vida, incluso sin observarse mejoría en la función pulmonar (FEV1) (figura 1) [2]. En la tabla 1 se muestra un esquema comparativo de los diferentes tipos de broncodilatadores. Este grupo farmacológico engloba a agentes de muy distinta naturaleza y, se dividen en función del mecanismo que determina su actividad: los agonistas ß2 adrenérgicos, anticolinergicos y los glucocorticoides. ß2 adrenérgicos. Su acción broncodilatadora radica en la relajación que ejercen sobre el músculo liso de la vía aérea. Los ß2 adrenérgicos pueden dividirse entre los de corta duración (salbutamol, terbutalina) y los de larga duración (salmeterol y formaterol con una eficacia de 12 horas, e indacaterol que es el único con una eficacia de 24 horas). Anticolinérgicos. Los broncodilatadores anticolinérgicos actúan reduciendo el tono vagal colinérgico de la vía aérea, que es el principal componente reversible de la EPOC. De esta forma, mejoran la función pulmonar, reducen la hipersecreción mucosa, disminuyen la disnea y la intolerancia al ejercicio, así como las exacerbaciones; en definitiva, los anticolinérgicos mejoran la calidad de vida de los pacientes con EPOC. Los anticolinérgicos, a su vez, también pueden diferenciarse entre los de

30 26 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 1. Tratamiento de la EPOC. Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones Broncodilatadores solos o en combinción Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación Teofilia Oxígeno domiciliario Cirugía FEV1 Leve Moderada Grave Muy grave Síntomas Tabla 1. Fármacos broncodilatadores en el tratamiento de la EPOC. ß2 adrenérgicos Anticolinérgicos Corticoides inhalados Fármacos Acción corta: salbutamol, terbutalina Acción corta: bromuro de ipratropio Beclometasona, budesonida, fluticasona Acción prolongada: formoterol, salmeterol, indacaterol Acción prolongada: tiotropio, aclidinio, glicopirronio Mecanismo de acción Broncodilatación rápida/prolongada (relajación muscular lisa) Bloqueo de mastocitos y actividad frente a los neutrófilos Mejora de la función ciliar y del aclaramiento mucociliar Disminuye hiperinsuflación pulmonar Mejora en la limitación del flujo aéreo y en la hiperinflación Efecto más duradero que ß2 adrenérgicos pero más lento Reducen inflamación Impiden liberación macrófagos y eosinófilos Disminuyen el número de agudizaciones Mejoran los síntomas y aumentan el FEV1 Citoprotección de la mucosa Efectos secundarios Temblor muscular Taquicardia/arritmias Hipocaliemia Muy poco significativos clínicamente Sequedad de la boca con sabor metálico Podría disminuir la secreción de moco Glaucoma Candidiasis orofaríngea Disfonía Retraso crecimiento Equimosis Cataratas Glaucoma Osteoporosis Dispositivos MDI, Turbuhaler, cápsula para inhalar, Accuhaler, Breezhaler nebulizado MDI, cápsula para inhalar, Breezhaler, nebulizado MDI, Turbuhaler, cápsula para inhalar, Accuhaler

31 Actualización de los fármacos en la EPOC estable corta duración (bromuro de ipratropio) o de larga duración (glicopirronio, aclidinio y tiotropio). Glucocorticoides inhalados. La potencial utilidad de los corticoides inhalados (CI) en el tratamiento de la EPOC deriva de sus efectos antiinflamatorios sobre las células implicadas y sobre los mediadores de la inflamación. La administración de corticoides inhalados (CI) disminuye el número de exacerbaciones y su grado de severidad. Además, mejora los síntomas diarios y la tolerancia al esfuerzo en pacientes con EPOC. En general, el empleo de CI sólo conseguirá leves mejorías en las pruebas de función pulmonar, siempre muy inferiores a las conseguidas con los ß2 adrenérgicos. Sin embargo, si el paciente está muy sintomático a pesar de un tratamiento adecuado con broncodilatadores, es recomendable incluirlos en el tratamiento. La tabla 2 muestra un esquema comparativo de los diferentes broncodilatadores, organizado por acción corta o prolongada. Broncodilatadores de acción corta Los fármacos de acción corta se utilizan principalmente para el tratamiento de los síntomas agudos de disnea, sobre todo en caso de exacerbación. Su principal desventaja es su corta duración de acción (de 2 a 4 horas), lo que requiere un empleo repetido a lo largo del día, dificultando así el cumplimiento terapéutico. SABA (del inglés, short acting beta-agonist) salbutamol o terbutalina; se restringe a pacientes con síntomas intermitentes y, en general, se prescriben en función de las necesidades, ya que así se reduce la dosis acumulativa [3]. Son seguros en las dosis recomendadas (no más de 200 μg de salbultamol o 2 puffs cada 6 horas). Sin embargo, hay estudios retrospectivos que sugieren que aumentan la tasa de arritmias, 27 siendo la más común la fibrilación auricular [4]. Otros efectos secundarios son temblor y taquicardia refleja, debido en parte a la dilatación arterial periférica e hipopotasemia en casos extremos, por lo que debe ser vigilada en pacientes de riesgo. SAMA (por su nombre en inglés, short-acting muscarinic antagonist): bromuro de ipratropio; mejoran la función pulmonar y los síntomas de forma similar a los LABA (por su nombre en inglés, long-acting ß- agonists), y sus efectos secundarios son mínimos en las dosis recomendadas. Su problema es que tardan más tiempo en actuar (45 minutos para alcanzar efecto máximo) y el paciente no siempre encuentra el alivio inmediato de sus síntomas. El efecto de ambos broncodilatadores, SAMA y SABA, es aditivo, por lo que administrados en combinación aumenta su actividad sin más efectos secundarios. Los SAMA han sido los fármacos más utilizados en los pacientes con EPOC; sin embargo, su posología dificulta el cumplimiento terapéutico impidiendo, a su vez, el control de la sintomatología. Para la mayoría de los pacientes, los broncodilatadores de acción corta son insuficientes para controlar los síntomas y por ello no se usan como terapias de mantenimiento [1, 5]. Broncodilatadores de acción prolongada La terapia de mantenimiento se fundamenta en los broncodilatadores inhalados de acción larga, ya sean LABA (por su nombre en inglés, long-acting ß-agonists) o LAMA (por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonist). LABA Actualmente disponemos de ß2 adrenérgicos de larga duración, que producen incrementos en el FEV1 y en la capacidad para hacer ejercicio, son capaces de reducir la disnea y

32 Módulo 5 28 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Tabla 2. Fármacos utilizados en EPOC y modo de administración (comercializados en España) Principio activo Presentación Dosis Dosis máxima diaria ß2adrenérgicos Acción corta Salbutamol ICP: 100 μg 200 μg/4-6h μg/día Terbutalina TH: 500 μg 500 μg/6h 6 mg/día Salmeterol ICP 25 μg AH: 50 μg Acción larga 50 μg/12 h 200 μg/día Formoterol ICP: 12 μg TH: 9 μg AL: 12 μg Indacaterol BH: 150 μg BH: 300 μg 150 μg/24 h 150 μg/24 h 48 μg/día 300 μg/día Anticolinérgicos Acción corta Bromuro de ipatropio ICP: 20 μg μg/6-8 h 320 μg/día Acción larga Bromuro de tiotropio HA: 18 μg 18 μg/24 h 18 μg/día RM: 5 μg 5 μg/24 h 5 μg/día Aclidinio GE: 322 μg 322 μg/12 h 644 μg/día 44 μg/24 h Glicopirronio BH: 44 μg 2-7mg/kg/12h (mantenimiento) Corticoides inhalados 44 μg/día Beclometasona ICP, TH: μg μg/24 h μg/día (2-4 dosis) Budesonida ICP, TH: 50, 200, 400 μg 100/ μg/día μg/día Fluticasona ICP, AH: μg 500 μg/12h μg/día Corticoides sistémicos Prednisona PO: 5-60 mg Metilprednisona PO: 4, 8, 16 mg Inhibidor fosfodiesterasa 5 Roflumilast PO: 500 μg 500 μg/24h 500 μg/día Combinaciones farmacológicas Salbutamol/ ipatropio ICP: 75/15 μg 75/15 μg/6-8 h Formoterol/budesonida TH: 4.5/80, 4.5/160, 9/320 μg 1-2 inh/12 h 2 inh/12 h (18/340 μg /12h) Salmeterol/fluticasona AH, ICP: 25/50, 25/125, 25/250, 50/100, 50/250, 50/ μg/12 h 100 μg/día ICP: inhalador con cartucho presurizado. TH; turbuhaler. AH: accuhaler. AL: aerolizer. BH: breezhaler. HA: handihaler. RM: respimat. GE: genuair. PO: vía oral.

33 Actualización de los fármacos en la EPOC estable mejoran la calidad de vida. Incluyen salmeterol, formoterol e indacaterol, todos ellos ß-2 selectivos. Hay mucha evidencia que demuestra que reducen significativamente las tasas de exacerbación, mejoran la función pulmonar y la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con el placebo [6,7]. En general son seguros en la EPOC, aunque cierta evidencia retrospectiva sugiere que deben ser manejados con prudencia en pacientes con episodios de insuficiencia cardiaca previa [4]. Indacaterol es el único LABA de 1 sola toma actualmente disponible para el tratamiento de la EPOC [7]. Tiene un inicio de acción rápido a los 5 minutos y su acción dura 24 horas. Datos de los ensayos aleatorios realizados indican que el indacaterol mejora la función pulmonar [7, 8] en 180 ml comparado con placebo (tanto 150 y 300 μg) y en 140 ml comparado con tiotropio [7]. El indacaterol comercializado es de 150 µg y de 300 µg y, en ambos casos, se administran los dos de la misma forma mediante una cápsula utilizando el inhalador Breezhaler. Indacaterol ha demostrado mejorar los síntomas de los pacientes con EPOC y tiene una eficacia mantenida a lo largo de 24 horas (una única dosis al día). LAMA Los anticolinérgicos de acción prolongada incluyen glicopirronio, tiotropio y aclidinio. El glicopirronio es un nuevo LAMA, administrado una vez al día, con una eficacia similar al tiotropio pero con la ventaja de ser más rápido, con un inicio de acción a los 5 min. Se administra en una dosis de 50 μg/24 horas por medio de una cápsula con el inhalador Breezhaler; ha demostrado mejorar la función pulmonar desde el día 1 hasta la semana 52 (estudio GLOW 2). Su eficacia se mantiene a lo largo de 24 horas con una dosis única por la mañana, y ha demostrado mejorar la disnea, la calidad de vida, las exacerbaciones, la tolerancia al esfuerzo, la capacidad inspiratoria y las molestias en extremidades inferiores. 29 Además, el uso de glicopirronio consigue reducir el empleo de medicación de rescate; se le considera un fármaco seguro y bien tolerado. En los ensayos aleatorios contra placebo, ha demostrado presentar un perfil de seguridad similar al placebo, y los efectos secundarios son equivalentes a los de otros anticolinérgicos, habitualmente de carácter leve. Se ha estudiado la seguridad cardiológica sin haberse encontrado hallazgos relevantes. Se administra en un inhalador Breezhaler, de baja resistencia y fácil de usar que puede aumentar la adherencia al tratamiento. Tiotropio, que es el fármaco más estudiado, mejora la función pulmonar y disminuye la disnea y las exacerbaciones [9, 10]. Comparado con tiotropio, el glicopirronio ha demostrado un perfil de eficacia y seguridad equivalente, pero con un inicio de acción más rápido a los 5 minutos. Aclidinio es similar en eficacia y seguridad a tiotropio, pero de 2 tomas diarias [12]. Broncodilatación personalizada Hasta hace poco, muchos facultativos preferían comenzar la terapia de mantenimiento de la EPOC con el único LAMA disponible, pero actualmente existe una amplia gama de broncodilatadores (LAMA y LABA) que permiten adaptar la terapia al paciente. Así, la selección de un broncodilatador de acción prolongada se basa en las necesidades específicas del paciente, comorbilidades y efectos secundarios. Así mismo, las recomendaciones actuales se orientan a la combinación de broncodilatadores con diferentes mecanismos de acción. Recientemente se ha comercializado el primer broncodilatador dual que combina en el mismo inhalador un LAMA (glicopirronio) y un LABA (indacaterol). Esta combinación implica un paso más allá en la terapia base de la EPOC: la combinación de dos fármacos con

34 30 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual mecanismos de acción diferentes pero con una misma acción broncodilatadora. La combinación de glicopirronio e indacaterol supera a todas las monoterapias en la EPOC de intensidad moderada/grave, puesto que el inicio de acción es rápido y cumple con el objetivo prioritario de controlar los síntomas matutinos. En pacientes enfermedad refractaria al uso de combinación de LAMA +LABA + CI el uso de teofilina de liberación prologada a dosis baja puede ser una opción [1]. La teofilina es un fármaco con un rango terapéutico estrecho cuyos niveles se ven alterados por cualquier proceso que interfiera con la función del hígado y por muchos medicamentos, lo que requiere vigilar sus niveles séricos periódicamente y cuando haya cambios en el tratamiento del paciente. En general, los pacientes con EPOC se pueden tratar adecuadamente con los niveles en suero en el rango de 8 a 12 μg/ml. El estudio ILLUMINATE, publicado recientemente (Lancet Respir Med. 2013), compara por primera vez la combinación de dos broncodilatadores (glicopirronio e indacaterol) con otra combinación compuesta por un broncodilatador (salmeterol) más un CI. Es un estudio de grupos paralelos de 26 semanas de duración, con más de 500 pacientes de edad media-avanzada (> 40 años), aleatorio, doble ciego, multicéntrico, de doble simulación para evaluar eficacia, tolerabilidad y seguridad de la combinación de dos broncodilatadores, 1 vez al día, con la otra combinación (salmeterol/fluticasona), de dosis fija, 2 veces al día en pacientes con EPOC estable moderada-grave. En este estudio se cumplió el objetivo principal, puesto que la media del AUC del FEV1 durante las 12 primeras horas en la semana 26 fue significativamente superior con la combinación dual de broncodilatadores glicopirronio + indacaterol (+140 ml) en comparación con la combinación del broncodilatador más corticoide. Con referencia a la media del AUC de FEV1, la broncodilatación dual también fue superior en el día 1 (+70 ml) y en la semana 12 (+120 ml), y mejoró la dificultad para respirar y redujo el empleo de medicación de rescate durante las 26 semanas de estudio. Teofilina Glipopirronio. Programa clínico GLOW Introducción Glicopirronio es un nuevo antagonista muscarínico de larga duración (LAMA). Se caracteriza por su alta afinidad y lenta disociación sobre los receptores M1 y M3, con un mejor perfil que tiotropio, que presenta mayor acción sobre los receptores M2, que se relacionan con la ralentización del ritmo cardiaco y un perfil óptimo de broncodilatación prolongada. Glicopirronio ha demostrado unos efectos secundarios sistémicos mínimos debido a su escasa biodisponibilidad oral y, a diferencia de otros antagonistas muscarínicos, inhibe la broncoconstricción sin causar efectos secundarios cardiovasculares como bradicardia e hipotensión. Cuando indacaterol y glicopirronio se administran asociados proporcionan eficacia aditiva debido a sus diferentes mecanismos de acción, actuando en diferentes receptores y vías distintas para lograr la relajación del músculo liso. Debido a la densidad diferencial de receptores beta2-adrenérgicos y receptores-m3 en las vías respiratorias centrales en comparación con las vías respiratorias periféricas, los agonistas ß2 son más eficaces en la relajación de las vías respiratorias periféricas, mientras que un compuesto anticolinérgico es más eficaz en las vías respiratorias centrales. Por lo tanto, una combinación de un

35 Actualización de los fármacos en la EPOC estable agonista ß2-adrenérgico y de un antagonista muscarínico puede resultar beneficiosa para obtener una broncodilatación tanto en las vías respiratorias periféricas como centrales. Estudios GLOW El programa clínico que engloba los estudios GLOW incluye seis estudios fase III. En los cinco primeros se evaluó, con diferentes diseños, seguridad, eficacia y tolerancia al ejercicio de glicopirronio frente a placebo y tiotropio. En el estudio de referencia, GLOW 6, se evaluó la eficacia y seguridad de la coadministración de indacaterol y glicopirronio frente a indacaterol y placebo. Selección de pacientes en el programa clínico GLOW Para los ensayos GLOW1 y GLOW2, los criterios de inclusión tuvieron en cuenta la relevancia de la población EPOC en general. Estos estudios pivotales reclutaron a un grupo representativo de pacientes, tanto hombres como mujeres 40 años con: Diagnóstico clínico de EPOC moderada a grave (directrices GOLD de 2008). Antecedentes de tabaquismo de 10 paquetes/año. VEMS posbroncodilatador entre < 80 y 30% del valor normal previsto. VEMS/CVF posbroncodilatador <70%. En GLOW3, que investigó la tolerancia al ejercicio, los criterios de inclusión fueron ligeramente diferentes: 31 Edad 40 años con diagnóstico clínico de EPOC estable de moderado a grave. Historia de tabaquismo de 10 paquetes/ año. VEMS posbroncodilatador < 70 y 35% del valor normal previsto. Un aumento en el VEMS desde prebroncodilatador a post-broncodilatador de, al menos, 5%. Los criterios de exclusión fueron los generalmente aplicables a los programas de desarrollo clínico de los LAMA para EPOC: alteraciones clínicamente significativas de tipo renal, cardiovascular, neurológico, endocrino, inmunológico, psiquiátrico, hepático, gastrointestinal o hematológico. Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática benigna sintomática, obstrucción de cuello vesical o insuficiencia renal moderada a grave o retención urinaria, también fueron excluidos. GLOW 1 El ensayo GLOW 1 [13] fue un estudio pivotal, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de bromuro de glicopirronio (50 μg) una vez al día vs placebo en pacientes con EPOC moderada a grave durante 26 semanas. La variable principal fue la media del FEV1 valle a la semana 12, mientras que las secundarias fueron la disnea que se evaluó mediante el Índice Transicional de Disnea en la semana 26 y la calidad de vida que se midió mediante el cuestionario de St. George en la semana 26. Otras variables de valoracion secundarias importantes fueron el tiempo hasta la primera exacerbacion de la EPOC moderada o grave y la media de uso diario de medicacion de rescate a lo largo de 26 semanas (figura 2). Resultados Las mejoras en el FEV1 fueron estadísticamente superiores y clínicamente significativas en los pacientes que recibieron glicopirronio en comparación con aquellos a los que se les administró placebo en todos los momentos de evaluación. Glicopirronio proporcionó una rápida y significativa broncodilatación tras la primera dosis, con un FEV1 significativamente mayor desde los 5 minutos posdosis el día 1, en comparación con placebo. El efecto broncodilatador de glicopirronio se mantuvo las 24 horas del día durante las 26

36 Módulo 5 32 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 2. Grow 1. Diseño del estudio Prealeatorización Doble periodo de tratamiento ciego Proyección Screen / runin Bromuro de glicopirronio 50 mg, 1 vez al día Día 21 a Día 15 Día 14 a Día 1 Placebo Visita 1 Visita 2 Visita en las semanas 1, 3, 5, 9, 12, 13, 16, 20, 26 Asignación al azar Figura 3. FEV1 (L) Tiempo posdosis (horas) semanas de estudio sin que se constataran evidencias de pérdida de efecto al repetir la dosis. La diferencia entre la media del FEV1 valle de glicopirronio y placebo fue de 105 ml el día 1, 108 ml en la semana 12 y 113 ml la semana 26 (figura 3). Las puntuaciones focales del índice transicional de la disnea (ITD) en los pacientes tratados con glicopirronio fueron significativamente mayores que los que recibieron placebo (p < 0,001). Se observó una puntuación de 1,84, con glicopirronio en comparación con una puntuación de 0,8 con placebo, lo cual es una diferencia de tratamiento del 1,04. Esta diferencia de tratamiento fue mayor que la diferencia de 1 punto considerada clínicamente significativa en el ITD. En relación a la calidad de vida, glicopirronio redujo de forma significativa la puntuación del cuestionario SGRQ a las 26 semanas en

37 Actualización de los fármacos en la EPOC estable comparación con placebo. La diferencia entre grupos fue de 2,81, por lo que fue estadísticamente significativa (p = 0,004). Así mismo, glicopirronio redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones en lo que se refiere al tiempo hasta la aparición de la primera exacerbación de moderada a grave, en comparación con placebo. Esto se correspondió con una reducción del 31% del riesgo de exacerbaciones moderadas o graves. Durante el estudio de 26 semanas de duración, 93 de los 532 pacientes (17,5%) del grupo glicopirronio presentaron una o más exacerbaciones moderadas o graves, en comparación con 63 de 260 pacientes (24,2%) del grupo placebo. Además, glicopirronio redujo significativamente la necesidad de usar medicación de rescate en una media de 0,46 inhalaciones al día, en comparación con el placebo El perfil de acontecimientos adversos fue similar a placebo. 33 GLOW 2 El ensayo GLOW 2 [14, 15 fue un estudio doble ciego, aleatorio y multicéntrico para evaluar seguridad y eficacia durante 52 semanas de bromuro de glicopirronio 50 μg, 1 vez al día, frente a placebo y con un brazo abierto exploratorio con tiotropio 18 μg/día. Los criterios de inclusión fueron los mismos que los de GLOW 1 (figura 4). La variable principal y las variables secundarias fueron las mismas que en GLOW 1: media de FEV1 valle, disnea, calidad de vida, tiempo hasta la primera exacerbacion de la EPOC moderada o grave y la media de uso diario de medicacion de rescate a lo largo de 52 semanas. Resultados Glicopirronio proporcionó una rápida broncodilatación desde la primera dosis del día 1, con un FEV1 significativamente mayor desde los 5 minutos hasta las 4 horas, en comparación con placebo (p < 0,001) y tiotropio abierto, 18 μg, administrado 1 vez al día (p < 0,01). El día 1, la diferencia entre tratamientos en el FEV1 para glicopirronio-placebo y tiotropioplacebo fue de 87 y de 45 ml, respectivamente, a los 5 minutos, y de 143 y 78 m, respectivamente, a los 15 minutos (todos p < 0,001) (figura 5). Figura 4. Grow 2. Diseño del estudio 52 semanas doble ciego Prealeatorización NVA µg un vez al día Screening Run in Placebo Día 21 a Día 15 Día 14 a Día 1 Tiotropio, 18 µg 1 vez al día, ensayo abierto Visita 1 Visita 2 Visitas: semanas 1, 3, 5, 9, 12, 13, 16, 20, 26, 34, 42, 50, 52 Asignación al azar (2:1:1)

38 34 Figura Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual NVA237 (n = 144) Placebo (n = 79) Tiotropio (n = 76) FEV1 (L) Tiempo posdosis (h) El día 1, la diferencia entre tratamientos en el FEV1 para glicopirronio placebo y tiotropioplacebo fue de 87 ml y de 45 ml respectivamente, a los 5 min, y de 143 ml y 78 ml, respectivamente, a los 15 min (todos p < 0,001). El FEV1 valle en la semana 12 (criterio de valoración primario) mejoró de forma significativa con glicopirronio en comparación con placebo, con una diferencia entre tratamientos de 97 ml (p < 0,001). En el día 1 y las semanas 26 y 52, la media de FEV1 valle fue también significativamente más elevada en comparación con placebo (p < 0,001), y comparable a la de tiotropio frente a placebo (p < 0,001) (figura 6). En cuanto a la disnea, glicopirronio mejoró significativamente la puntuación focal del ITD en la semana 26 (puntuación 2,13), en Figura NVA237 Placebo Tiotropio 91 ml a 83 ml a 97 ml a 83 ml a 134 ml a,b 84 ml a 108 ml a 89 ml a FEV1 (L) n = 500 n = 250 Día 1 n = 245 n = 513 n = 245 n = 253 n = 451 n = 219 n = 233 Semana 12 Semana 26 Criterio de valoración primario n = 416 n = 196 n = 210 Semana 52 a p < 0,001 frente a placebo. b p = 0,007 frente a tiotropio

39 Actualización de los fármacos en la EPOC estable comparación con placebo (puntuación 1,32), con una diferencia entre tratamientos de 0,81 (p = 0,002). Además, el porcentaje de pacientes que lograron una diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) en la puntuación focal del ITD (diferencia de tratamiento de 1 punto) en la semana 26 fue significativamente mayor con glicopirronio que con placebo (55,3 frente a 44,2%; p = 0,01). La proporción de pacientes que lograron una DMCI en la puntuación total del SGRQ en la semana 52 fue numéricamente superior con glicopirronio y tiotropio que con placebo (54,3 frente a 50,8 y 59,4 frente a 50,8%, respectivamente), aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Glicopirronio logró prolongar significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave en un 34% en comparación con placebo durante las 52 semanas que duró el ensayo que fue comparable con la respuesta constatada con tiotropio. En el mismo ensayo, el índice de exacerbaciones moderadas o graves fue significativamente más bajo con glicopirronio en comparación con placebo durante 52 semanas mientras que el efecto de tiotropio no fue significativamente distinto a placebo. La medicación de rescate durante 52 semanas fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron glicopirronio o tiotropio en comparación con los tratados con placebo, con unas diferencias entre grupos de 0,37 inhalaciones/día (p = 0,39) y 0,63 inhalaciones/día (p = 0,003), respectivamente. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los tres grupos de tratamiento (glicopirronio, tiotropio y placebo). Conclusiones de los estudios GLOW1 y GLOW2 Glicopirronio proporcionó una rápida y significativa broncodilatación tras la primera dosis, 35 con un FEV1 significativamente mayor desde los 5 min hasta las 4 horas posdosis en día 1 en comparación con placebo y tiotropio. Así mismo, mantuvo su efecto broncodilatador de 24 horas durante todo el estudio y no hubo evidencia de taquifilaxia. Glicopirronio demostró mejorías estadísticas y clínicamente relevantes en comparación con placebo en cuanto a la disnea y calidad de vida. Además, retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave en comparación con placebo y resultó en una reducción del uso de medicación de rescate. GLOW 3 El ensayo GLOW 3 fue un estudio cruzado, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de 3 semanas de duración que evaluó la tolerancia al ejercicio de glicopirronio 50 μg una vez al día comparado con placebo (figura 7). La variable principal fue evaluar la resistencia al ejercicio medido a través de la prueba de cicloergómetro de carga constante submáxima (SMETT). Las variables secundarias fueron la capacidad inspiratoria mediante espirometría (las determinaciones se realizaron en los últimos 30 segundos de cada intervalo de ejercicio de 2 minutos; la CI en reposo (posdosis, pre-smett) y en el máximo durante la SMETT; el FEV1 y la FVC; la capacidad residual funcional (CRF), el volumen residual (VR), la capacidad pulmonar total (CPT), la conductancia específica de vías aéreas (sgaw); la disnea de esfuerzo (escala de Borg CR10 ) y las molestias en las piernas (escala de Borg CR10 ) después de 3 semanas de tratamiento. Resultados Glicopirronio demostró reducir la hiperinsuflación dinámica y mejorar el tiempo durante el que se podía mantener el ejercicio desde la administración de la primera dosis en adelante. El primer día de tratamiento, la

40 Módulo 5 36 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 7. Grow 3. Tolerancia al ejercicio. Diseño del estudio Prealeatorización Línea base NVA ug x 21 días Periodo de 2 tratamiento Cada 21 días Placebo x 21 días días descanso NVA ug x 21 días Placebo x 21 días Día 28 a Día 15 Día 14 a Día 10 Día 9 a Día 4 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visitas: semanas 1, 3, 5, 9, 12, 13, 16, 20, 26, 34, 42, 50, 52 Aleatorización visita 4 (día 4) capacidad inspiratoria mejoró en 230 ml y la resistencia al ejercicio en 43 segundos (un incremento del 10%) en comparación con placebo. Transcurridas tres semanas, la mejora en la capacidad inspiratoria con glicopirronio fue similar a la del primer día (200 ml), mientras que la resistencia al ejercicio aumentó en 89 segundos (un incremento del 21%) en comparación con placebo. En otros parámetros como capacidad inspiratoria, disnea, FEV1 valle, CRF/VR y reducción de las molestias en las piernas en el día 21 también se registraron mejoras. Glicopirronio produjo un aumento significativo de la capacidad inspiratoria medida en isotiempo: 230 ml el día 1 y 200 ml el día 21 frente a placebo (ambas p < 0,001) y la Escala de Disnea Borg modificada mejoró en un 20% el día 21 frente a placebo. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve/moderada y no estaban relacionadas con la medicación del estudio. Una proporción similar de pacientes de las dos ramas de interrumpieron la medicación debido a efectos secundarios. Conclusiones Glicopirronio mejora significativamente la resistencia al ejercicio desde el día 1. También demostró reducir la disnea y las molestias en las piernas al hacer ejercicio según las mediciones de la escala de Borg y disminuir la disnea en reposo utilizando el ITD. En cuanto a la seguridad, glicopirronio fue bien tolerado, con un perfil de seguridad aceptable. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los pacientes tratados con glicopirronio que los tratados con placebo. GLOW 4 El GLOW 4 [16], es un ensayo clínico de seguridad abierto de 52 semanas en el que se comparó glicopirronio 1 vez al día y tiotropio 18 μg administrado 1 vez al día en pacientes japoneses con EPOC de moderada a grave. GLOW 5 El ensayo GLOW 5 [17] fue un estudio doble ciego y doble placebo, aleatorizado, multicéntrico y de grupos paralelos para evaluar la

41 Actualización de los fármacos en la EPOC estable seguridad y la eficacia de glicopirronio 50μg una vez al día versus tiotropio 18 μg una vez al día durante 12 semanas. La variable principal fue demostrar la no inferioridad de glicopirronio versus tiotropio para la media de FEV1 valle a las 12 semanas de tratamiento. Las variable secundarias fueron demostrar la superioridad de glicopirronio versus tiotropio en cuanto al FEV1 valle si se demostraba el objetivo principal de no-inferioridad. Otros objetivos secundarios fueron la valoración de parámetros espirométricos (CVF, FEV1 pico, área bajo la curva del FEV1 de 0 4 h [FEV1 AUC0 4 h], capacidad inspiratoria [CI]), la dificultad respiratoria medida mediante el ITD, la calidad de vida según la puntuación total del St George s Respiratory Questionnaire (SGRQ), el uso de medicacion de rescate, las exacerbaciones y los síntomas de EPOC a lo largo de 12 semanas de tratamiento. Resultados Glicopirronio demostró una rápida broncodilatación tras la primera dosis el día 1, con un FEV1 significativamente mayor en todos los puntos post-dosis medidos entre las 0-4 horas versus tiotropio (todos p < 0,001). El área bajo la curva de FEV1 entre las 0-4 horas post-dosis con glicopirronio fue significativamente superior a tiotropio en el día 1 (p < 0,001) y fue comparable a tiotropio en la semana 12. Además, glicopirronio demostró mejoras comparables a tiotropio en puntuación del ITD, en la puntuación total de la escala SGRQ, en el uso de medicación de rescate y en la tasa de exacerbaciones. Los pacientes que recibieron glicopirronio también tuvieron una puntuación total significativamente menor de los síntomas de la EPOC frente a aquellos que recibieron tiotropio (p = 0,035). Los incidentes adversos fueron similares en ambos brazos del estudio. Conclusiones 37 En los pacientes con EPOC de moderada a grave, glicopirronio 50 μg una vez al dia presentó una eficacia y una seguridad similares a las de tiotropio 18 μg una vez al dia, y glicopirronio mostró un inicio de acción en el dia 1 más rápido que el de tiotropio. GLOW 6 El estudio GLOW 6 [18] fue un estudio multicéntrico, doble ciego, grupos paralelos y controlado con placebo de 12 semanas de duración en el que se evaluó la eficacia y seguridad de la coadministración de 150 μg de indacaterol y 50 μg de glicopirronio una vez al día o 150 μg de indacaterol en pacientes con EPOC moderada a grave (figura 8). La variable principal fue demostrar la superioridad de la combinación (indacaterol + glicopirronio) frente a indacaterol+placebo medido a través del FEV1 en la semana 12. Las variables secundarias fueron el FEV1 en el día 1, FEV1 AUC desde los 30 minutos a las 4 h, FEV1 pico, la capacidad inspiratoria, la CVF en el día 1 y semana 12, el ITD, y el uso de medicación de rescate durante las 12 semanas de duración del estudio. Los criterios de inclusión fueron los mismos que en los estudios GLOW 1 y GLOW 2. Los criterios de exclusión consideraron infección del tracto respiratorio en las 6 semanas previas al cribado, exacerbación de EPOC que requiriera tratamiento con antibióticos y/o corticosteroides orales y/o hospitalización en las 6 semanas previas al cribado, enfermedad pulmonar concomitante, historial de asma, diabetes (con la excepción de diabetes tipo II controlada), neoplasia en cualquier órgano, síndrome del QT lago o QTc > 450 ms en el cribado, hiperplasia de próstata sintomática, obstrucción del cuello vesical, insuficiencia renal moderada/grave, retención urinaria, glaucoma de ángulo estrecho, historia

42 38 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Figura 8. Grow 6. Diseño del estudio Periodo de prealeatorización Periodo de tratamiento doble ciego (12 semanas) Prescreening reposo Screening/Run in Indacaterol 150 µg (estudio abierto) Día 21 a Día 15 Día 14 a Día 1 Visita 1 Visita 2 Visita 3 a visita 8 Visita 8 Asignación visita 3 (día 1) Indacaterol 150 µg (estudio abierto) + glicopirronio 50 µg, 1 vez al día Está permitido el tratamiento de rescate (salbutamol) en el periodo del estudio, excepto 6 horas antes de cada visita conocida de deficiencia de α1-antitripsina o fibrilación auricular paroxística, alteraciones clínicamente significativas de tipo renal, cardiovascular, neurológico, endocrino, inmunológico, psiquiátrico, hepático, gastrointestinal o hematológico, participación en la fase activa de un programa supervisado de rehabilitación pulmonar y contraindicaciones para tiotropio o ipratropio o historial de reacciones adversas a anticolinérgicos inhalados. Resultados Se observaron mejorías significativas en la función pulmonar con indacaterol + glicopirronio que con indacaterol + placebo con unas diferencias entre los tratamientos de 74 ml y 64 ml respectivamente (p < 0,001) desde el día 1 y hasta las 12 semanas. La combinación de indacaterol y glicopirronio también mejoró de manera significativa el FEV1 pico, el FEV1 AUC desde los 30 minutos a las 4 h y la CVF en el día 1 y hasta la semana 12 frente a indacaterol y placebo (todos p < 0,01). La puntuación en el ITD y los síntomas de EPOC, medidos por el porcentaje de días en los que el paciente es capaz de realizar actividades cotidianas y en los cambios desde basal en puntuación media respiratoria diaria, fueron significativamente superiores con la combinación versus indacaterol y placebo (p < 0,05). Los resultados demuestran que la coadministración de indacaterol y glicopirronio mediante el dispositivo Breezhaler es segura y bien tolerada y proporciona una rápida puesta en acción el día 1, con mejoras significativas y sostenidas en broncodilatación. Además, se registró una reducción de síntomas durante las 12 semanas de duración del ensayo, comparado con 150 μg de indacaterol, lo que demuestra los beneficios de añadir un segundo broncodilatador de acción prolongada para el tratamiento de los pacientes con EPOC. Conclusiones Los broncodilatadores de larga duración han demostrado superioridad a los de corta du-

43 Actualización de los fármacos en la EPOC estable ración, por lo que son preferidos. Y, como se ha demostrado en este estudio, una terapia combinada 1 vez al día de LABA + LAMA proporciona más beneficios que la monoterapia con LABA, provocando una broncodilatación superior y alivio de los síntomas con un aceptable perfil de seguridad. Por estos motivos, en los pacientes con EPOC que están insuficientemente controlados con monoterapia con un broncodilatador de larga duración, el paso siguiente a un tratamiento combinado con broncodilatadores de larga duración parece un avance efectivo y seguro y potencialmente preferible a la terapia combinada con un LABA y corticoides inhalados. Finalmente, en exacerbaciones no frecuentes, la terapia combinada en dosis fija de indacaterol y glicopirronio fue más eficaz en la mejora de la función pulmonar y el alivio de los síntomas frente a la terapia combinada con un LABA más un CI, evitando a la vez aspectos de seguridad como la neumonía que se presentan en los pacientes con EPOC tratados con CI. Resumen de los estudios GLOW GLOW 1 Seguridad y eficacia frente a placebo 26 semanas. Doble ciego, aleatorizado y multicéntrico (n = 822). GLOW 2 Seguridad y eficacia frente a placebo 52 semanas. Doble ciego, aleatorizado y multicéntrico (n = 1066). Brazo abierto exploratorio tiotropio 18 µg. GLOW 3 Tolerancia al ejercicio frente a placebo 3 semanas. 39 Diseño cruzado, doble ciego, aleatorizado (n = 108). GLOW 4 Seguridad frente a tiotropio 18 µg 52 semanas. Diseño abierto en pacientes japoneses. GLOW 5 Eficacia y seguridad frente a tiotropio 18 μg 12 semanas. Doble ciego, randomizado, multicéntrico (n = 657). GLOW 6 Eficacia y seguridad de la administración conjunta de indacaterol y glicopirronio frente indacaterol solo durante 12 semanas. Multicéntrico, aleatorizado grupo, doble ciego, paralelo. Otros medicamentos Teofilina En pacientes con enfermedad refractaria a la combinación de LAMA + LABA + CI, la teofilina de liberación prologada en dosis bajas puede ser una opción [1]. La teofilina es un fármaco con un rango terapéutico estrecho, cuyos niveles se ven alterados por cualquier proceso que interfiera con la función del hígado y por muchos medicamentos, lo que requiere vigilar sus valores séricos periódicamente y cuando haya cambios en el tratamiento del paciente. En general, los pacientes con EPOC se pueden tratar adecuadamente con niveles en suero en el rango de 8 a 12 μg/ml. Glucocorticoides sistémicos Los glucocorticoides sistémicos se emplean en las agudizaciones de la EPOC; sin embargo, su administración crónica tiene efectos adversos significativos y aumenta la morbili-

44 40 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual dad y la mortalidad [1], por lo que no se recomiendan. El tratamiento crónico con antibióticos no está indicado en la mayoría de los pacientes con EPOC estable sin bronquiectasias asociadas; sin embargo, los macrólidos parecen tener efectos antiinflamatorios [5] y podrían probarse en pacientes que continúan teniendo exacerbaciones frecuentes e incapacitantes, a pesar de tratamiento óptimo con broncodilatadores y antiinflamatorios. Agentes mucoactivos Una revisión sistemática de la aplicación de N-acetilcisteina (NAC) en pacientes con EPOC concluyó que no había evidencias suficientes para recomendar este fármaco [2]; sin embargo, un ensayo multicéntrico reciente sugiere que la NAC (600 mg, 2 veces al día) puede reducir el riesgo de exacerbaciones en pacientes con enfermedad moderada a grave [3] aunque las guías no recomiendan su empleo de forma rutinaria por considerar este efecto modesto [4]. No hay evidencia que documente la eficacia de otros expectorantes orales como guaifenesina, bromhexina, ipecacuana, preparaciones de iodo o aumento de la ingesta de líquidos (a menos que un paciente está hipovolémico), o inhalados, como, alfa-dornasa (DNasa), agua o solución salina hipertónica nebulizada y no se recomienda su uso en la EPOC. Inhibidores de la fosfodiesterasa-4 (IPDE-4) Disminuyen la inflamación y puede promover la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. El roflumilast es un medicamento oral y el único IPDE-4 que está aprobado para su administración en pacientes con EPOC; puede considerase como terapia de mantenimiento adyuvante para pacientes con EPOC grave, tipo bronquitis crónica, con frecuentes exacerbaciones [1]. Antibioterapia crónica Tratamiento de la EPOC según fenotipo En términos generales, compartimos la filosofía de la Guía Española de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de EPOC (GesEPOC) para los pacientes con esta enfermedad (tabla 3). Sus recomendaciones categorizan a los pacientes por fenotipos que se definen con distintas formas de presentación de la enfermedad y cuyo manejo tiene aspectos específicos y diferentes. De este modo, se definen cuatro fenotipos: enfisematoso no agudizador, el mixto y los fenotipos agudizadores con enfisema o bronquitis crónica. GesEPOC propone un tratamiento broncodilatador/antiinflamatorio en consecuencia: Fenotipo no agudizador: el tratamiento se basa en monoterapia o terapia combinada con broncodilatadores. Fenotipo mixto: tratamiento similar al asma: asociación de broncodilatadores con CI. Fenotipo agudizador con enfisema: tratamiento broncodilatador, valorando la asociación de CI. Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: este fenotipo presenta más dificultades para su manejo clínico. Como en cualquier paciente con EPOC, se inicia con terapia broncodilatadora, pudiendo asociar posteriormente antiinflamatorios para lograr el control sintomático e incluso, en casos seleccionados, antibióticos de forma crónica. Una vez fenotipado el paciente, habrá que realizar la valoración de la gravedad de la EPOC, que no debiera depender solo de FEV1, pues se sabe que entre pacientes con igual FEV1 existen grandes variaciones en intensidad de síntomas y deterioro de la calidad

45 Actualización de los fármacos en la EPOC estable Tabla 3. Tratamiento farmacológico de la EPOC según fenotipos y niveles de gravedad. 41 Fenotipo No agudizador Estadio gravedad I II III IV LAMA o LABA LAMA + LABA LAMA + LABA SABA o SAMA LAMA + LABA + teofilina Mixto LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA + CI (± teofilina o IPDE 4) Agudizador con enfisema Agudizador con bronquitis crónica LAMA o LABA LAMA o LABA LAMA + LABA + CI LAMA + LABA + CI (± teofilina) LAMA o LABA LAMA o LABA LAMA + LABA LAMA + LABA + (CI o IPDE4) LABA + LAMA + (CI o IPE4) LAMA + LABA + CI + IPDE4 +/- carbocisteína LAMA + CI (LAMA o LABA) + CI + +/- teofilina IPDE4 +/- carbocisteína (LAMA o LABA) + IPDE4 +/- antibiótico de vida. GesEPOC recomienda usar la tolerancia al ejercicio, disnea, FEV1 e índice de masa corporal (índice BODE) o en su defecto disnea, FEV1, índice de masa corporal y la frecuencia de exacerbaciones (índice BODEx) para clasificar mejor a los pacientes de cara a evaluar su pronóstico. Bibliografía 1. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update Arch.Bronconeumol. 50 Suppl 1: Cooper CB, Tashkin DP. Recent developments in inhaled therapy in stable chronic obstructive pulmonary disease. BMJ. 2005; 330: Ram FS, Sestini P. Regular inhaled short acting beta2 agonists for the management of stable chronic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. Thorax. 2003;58: Wilchesky, M, Pernst P, Brophy JM, et al. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 2: reassessment in the larger Quebec cohort. Chest. 2012; 142: Vestbo, J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir.Crit Care Med. 2013;187: Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356: Donohue JF, Fogarty C, Lotvall J, et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182: Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J. 2011;37: Kerwin E, Hebert J, Gallagher, N, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J. 2012;40: Niewoehner DE, Rice K, Cote C. et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005; 143: Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359: Reid DJ, Carlson AA. Clinical use of aclidinium in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014; 9: D Urzo A, Ferguson GT, van Noord JA, Hirata K, Martin C, Horton R, et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respir Res Dec 7;12:156.

46 42 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual 14. Korenblat PE, Hebert J, Gallagher N, Martin C, Banerji D, Lu Y: NVA237 once daily improves dyspnea and healthrelated quality of life in patients with COPD: the GLOW2 trial. Am J Respir Crit Care Med 2012, 185: A Kerwin EM, Hebert J, Pedinoff A, Gallagher N, Martin C, Banerji D, et al. NVA237 once daily provides rapid and sustained bronchodilation in COPD patients, with efficacy similar to tiotropium: the GLOW2 trial [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2012, 185:A Sekiya M et al. Safety and efficacy of NVA237 once daily in Japanese patients: the GLOW4 trial. [ERS abstract ; Session 245; Hall A-7; Date: Mon 3 Sep Time: 12:50-14: Chapman KR, Beeh KM, Beier J, Bateman ED, D Urzo A, Nutbrown R, et al. A blinded evaluation of the efficacy and safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium, in patients with COPD: the GLOW5 study. BMC Pulmonary Medicine 2014, 14:4 18. Vincken W, Aumann J, Chen H, Henley M, McBryan D, Goyal P. Efficacy and safety of coadministration of oncedaily indacaterol and glycopyrronium versus indacaterol alone in COPD patients: the GLOW6 study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:

47 Módulo 5 El sistema respiratorio Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Doble broncodilatación Broncodilatación dual en la EPOC Isabel Blanco Vich Centre Diagnòstic Respiratori. Servei de Pneumologia (ICT). Hospital Clínic. Barcelona Institut d Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Paola Benedeti, Luis Puente Maestu Servicio de Neumología. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid Introduccción El manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa en la combinación de tratamientos farmacológicos y no farmacológicos con el objetivo de controlar los síntomas, reducir las exacerbaciones, mejorar la función y la calidad de vida de los pacientes [1,2]. La información disponible sobre los fármacos en la EPOC permite marcar dos objetivos terapéuticos claros: el alivio sintomático y la reducción de las agudizaciones [3, 4]. Los broncodilatadores de acción prolongada son el pilar del tratamiento de la EPOC estable, mientras que el papel de los corticoesteroides inhalados (CI) ha suscitado cierta polémica en los últimos años pues, por un lado, su beneficio para prevenir reagudizaciones sólo es evidente en algunas subpoblaciones de pacientes EPOC (fenotipo agudizador, especialmente en los de tipo bronquitis crónica y fenotipo mixto) y por otro se asocia a mayor riesgo de efectos secundarios (neumonías) [5]. Además la contribución del componente CI a la utilidad clínica de las combinaciones filas CI + LABA (por su nombre en inglés, longacting ß-agonists) no siempre es clara [6]. Aunque ya disponíamos de combinaciones de LABA + CI y de LABA + LAMA (por su nombre en inglés, long-acting muscarinic antagonist)por separado, recientemente se han aprobado nuevas combinaciones de LABA + LAMA El desarrollo de estas combinaciones ha generado una gran cantidad información sobre el manejo de la EPOC que sin duda se reflejará en las actualizaciones futuras de las guías terapéuticas. Aunque la combinación de broncodilatadores es una práctica común y recomendada por las guías de manejo de la EPOC [1,2], la evidencia que apoyaba su práctica hasta ahora era muy escasa. Esta laguna de conocimiento se ha llenado recientemente con los ensayos clínicos de calidad llevados a cabo para el desarrollo de la combinación fijas, entre ellas indacatero + glicopirronio [7] en una sola toma diaria. De todas estas combinaciones, la que con diferencia ha generado más información es la de indacaterol + glicopirronio; además, el hecho de que tanto el uno como el otro ya estuvieran en el mercado y hubiera experiencia con ellos, permite entender mejor el papel de las combinaciones fijas LABA + LAMA. No es sorprendente que las combinaciones fuesen superiores a las monoterapias que las componen [7-9]. En el estudio BLAZE se observó que indacaterol + glicopirronio mejora más la disnea que la monoterapia con LAMA (tiotropio)

48 44 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual [10] y la combinación LABA + CI (salmeterol + propionato de fluticasona) [11]. En el estudio SPARK se vio una reducción de las agudizaciones con respecto a la monoterapia con LAMA (glicopirronio) [12]. Las ventajas observadas en la función pulmonar [7] se traducen en una mejora de la capacidad de esfuerzo, superior a la de monoterapia con LAMA [13]. Esto nos lleva a la cuestión del posicionamiento de las combinaciones de LAMA + LABA en el tratamiento de la EPOC. Hasta ahora generalmente los broncodilatadores se venían introduciendo en la EPOC de forma gradual, aunque este enfoque por escalones no estuviese basado en la evidencia, sino en la presunción de que era la forma racional desde el punto de vista económico y de seguridad; sin embargo los nuevos datos permiten argumentar que como los pacientes con mala función (FEV1 < 50%) tienen mayor riesgo de mortalidad y agudizaciones [12] es mejor empezar con una doble terapia LABA + LAMA ya que el efecto sobre la función pulmonar y las exacerbaciones es superior, particularmente si además como demuestra el estudio BLAZE [14] se obtiene beneficios sobre los síntomas como menor disnea en las actividades de la vida diaria y se reduce la necesidad de medicación de rescate. Lo mismo se podría pensar en los pacientes con función no tan mala (FEV1 > 50%), pero con muchos síntomas en los que el riesgo de mortalidad parece tan alto como el de los pacientes con peor función [15]. GesEPOC se posiciona a favor de la doble terapia en estos casos [1], mientras que GOLD no nos dice ni que sí ni que no y nos sugiere el uso de las combinaciones LAMA + LABA como alternativa de acuerdo con el criterio personal [2]. Si optamos por el enfoque paso a paso tenemos que tener claro cómo y cuándo es el momento de asociar dos broncodilatadores de larga acción. Esto obliga a pensar cuál es el nivel de alivio de los síntomas que sufre el paciente con el que nos conformamos nosotros, teniendo en cuenta que el estudio BLAZE [9] nos dice que la combinación alivia más al enfermo con EPOC moderada o grave que la monoterapia con anticolinérgico. Probablemente lo razonable sea dar una combinación ante la menor duda de que los síntomas puedan limitar la vida del paciente, en vez de tener que decidir si el sufrimiento del paciente es, desde nuestro punto de vista, tolerable o no. Concepto e indicaciones de la broncodilatación dual. Evidencia científica Los objetivos de un tratamiento eficaz de la EPOC deberían incluir: a) evitar el desarrollo y la progresión de la enfermedad reconociendo y reduciendo los factores de riesgo; b) controlar los síntomas, mejorar la tolerancia al esfuerzo y el estado general de salud; c) prevenir y tratar las complicaciones, y d) tratar las exacerbaciones y reducir la mortalidad. La obstrucción de la vía aérea es el elemento principal en la patogenia de la EPOC y parece justificada la administración de fármacos que la reduzcan al relajar la musculatura lisa bronquial. Los broncodilatadores constituyen la terapia de primera línea para el alivio sintomático en el manejo de los pacientes con EPOC. Atendiendo a su mecanismo de acción, pueden distinguirse dos grandes familias de broncodilatadores: los ß2 adrenérgicos y los anticolinérgicos. Estos broncodilatadores, que actúan de forma diferente, a distinto nivel y por diversos mecanismos de acción, disminuyen la obstrucción del flujo aéreo y mejoran la ventilación. Sin embargo, el empleo conjunto de estos fármacos tiene un efecto sinérgico, consiguiendo una mejora de la función pulmonar y, por consiguiente, un aumento de la broncodilatación. El uso concomitante de estas dos familias de fármacos es lo que entendemos por doble broncodilatación.

49 Broncodilatación dual en la EPOC De este modo, la combinación de dos broncodilatadores podría resultar superior a su empleo individual, permitiendo disminuir las dosis de cada uno por separado y, por tanto, su posible toxicidad. No obstante, en una revisión de la Cochrane donde se comparaba el efecto de un ß2 adrenérgico y un anticolinérgico (LABA + LAMA) frente a monoterapia, se observó que el uso de la doble broncodilatación producía pequeñas diferencias no clínicamente relevantes en la escala de calidad de vida del St. George s Respiratory Questionnaire (SGRQ), y en el volumen espirado forzado en el primer segundo (FEV1) frente a tiotropio sólo, sin existir diferencias en el número de exacerbaciones, hospitalizaciones o mortalidad. No obstante, la doble broncodilatación estaría indicada en: Pacientes que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento broncodilatador en monoterapia. Pacientes con poco riesgo de exacerbaciones o como alternativa a ß2 adrenérgicos más corticosteroides inhalados (CI) LABA + CI en caso de rechazo o intolerancia al corticoide. Pacientes que requieren un mejor control de la disnea y una mayor tolerancia al esfuerzo, con aumento de las actividades cotidianas, a fin de mejorarles la calidad de vida y, por tanto, el pronóstico de la enfermedad. Los beneficios de la doble broncodilatación son claros: mejora la función pulmonar, disminuye la hiperinsuflación pulmonar, aumenta la broncodilatación, reduce el número de exacerbaciones y mejora la calidad de vida de estos pacientes; sin embargo, esta asociación no está exenta de riesgos, puesto que existe una mayor probabilidad de presentar efectos secundarios y, a la vez, de aumentar las interacciones farmacológicas. Aún así, la posibilidad de obtener un único dispositivo combinando ambos grupos de 45 fármacos, que resultara de fácil utilización y con un rápido inicio de acción, sería la opción terapéutica ideal para el manejo de estos pacientes con EPOC. Recientemente se ha comercializado el primer broncodilatador dual que asocia indacaterol con glicopirronio. Se administra una vez al día y su eficacia y seguridad está apoyada con un programa de ensayos clínicos de desarrollo que muestran la superioridad respecto a la monoterapia. Cuándo cambiar el tratamiento de corticoides a broncodilatadores? En general, para los pacientes con EPOC se prefiere la terapia inhalatoria, debiéndose prestar atención a la administración eficaz del fármaco (o los fármacos) con un buen entrenamiento de la técnica inhalatoria. En los últimos años hemos asistido a una gran implementación de tratamiento combinado con ß2 adrenérgicos más un CI. Sin embargo, el uso excesivo de CI en pacientes con EPOC ha demostrado un mayor número de infecciones respiratorias bajas, incluso neumonías y, en la actualidad, tal y como recomiendan las últimas guías clínicas, resulta más interesante el tratamiento por fenotipos y, por lo tanto, la prescripción de CI está indicado únicamente en determinados fenotipos, mientras que para otros, la terapia de elección es únicamente la broncodilatación. Así, mientras que en el fenotipo asma- EPOC y en el fenotipo exacerbador se prefiere la combinación LABA + CI, en otras formas, como EPOC-enfisema, estaría más indicado el empleo combinado de dos broncodilatadores (LABA + LAMA). En otras ocasiones, en los que el paciente presente intolerancia a los CI y muestre un fenotipo asma-epoc o reagudizador, se podría sustituir el tratamiento con corticoides y administrarse nuevos antiinflamatorios como,

50 46 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual por ejemplo, los inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Evidencia científica de la broncodilatación dual: programa IGNITE El programa de ensayos clínicos IGNITE valoró el efecto de QVA149 (maleato de indacaterol 110 µg + bromuro de glicopirronio 50 µg, 1 vez al día). Se trata de un extenso programa de ensayos clínicos de fase III en el que se incluyeron a más de pacientes de 52 países. Los estudios que forman parte de este programa son SHINE [6], ENLIGHTEN [15], BRIGHT [12], SPARK [11], ILLUMINATE [10], BLAZE [9], BEACON [16], ARISE, GLIS- TEN, FLAME y LANTERN. Los ocho primeros están publicados, y los otros tres en desarrollo o pendiente de publicación. Selección de los pacientes Todos los estudios incluyeron un grupo representativo de pacientes varones y mujeres con edad de 40 o más años, antecedentes de consumo de tabaco 10 paquetes año y FEV1/FVC posbroncodilatador < 70%. Los pacientes incluidos en los estudios SHINE [6], ENLIGHTEN [15] y BLAZE [9] tenían un FEV1 posbroncodilatador entre 30 y < 80% del valor normal predicho, mientras que los de los estudios ILLUMINATE [10] y BRIGHT [13] mostraban un FEV1 posbroncodilatador entre 40 y < 80% del valor normal predicho. A excepción del SPARK [11], todos incluyeron pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC de moderada a grave (guías GOLD 2008 para SHINE, BRIGHT y ENLIGHTEN y GOLD 2009 para ILLUMINATE y BLAZE). SPARK reclutó pacientes con EPOC de grave a muy grave (guías GOLD 2008), FEV1 posbroncodilatador < 50% del valor normal predicho y una historia documentada de, al menos, 1 exacerbación de EPOC en el año anterior. Los participantes del BLAZE también tenían un grado de, al menos, 2 en la escala modificada de disnea del Medical Research Council en la visita 2. SHINE Ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de QVA149 frente a indacaterol, glicopirronio, tiotropio y placebo en pacientes con EPOC moderada a grave, durante 26 semanas (figura 1) [6]. Figura 1. SHINE. Diseño del estudio Periodo de prealeatorización Placebo Prescreening reposo Periodo run in QVA 149 µg indacaterol 150 µg + glicopirronio 50 µg, 1 vez día Indacaterol 150 µg, 1 vez al día Día 21 a Día 15 Día 14 a Día 1 Visita 1 Visita 2 Día 1 a día 184 Asignación visita 3 (día 1) Glicopirronio 50 µg, 1 vez al día Tiotropio 18 µg, 1 vez al día

51 Broncodilatación dual en la EPOC Figura Media de mínimos cuadrados de FEV 1 (L) Placebo n = 31 QVA 149 n = 66 Indacaterol n = 64 Glicopirronio n = 63 Tiotropio n = Tiempo (h) La variable principal de eficacia fue la evaluación de la función pulmonar a partir del FEV1 valle (24 horas después de la dosis de la mañana anterior) en la semana 26. Las variables secundarias incluyeron evaluaciones adicionales de la función pulmonar, como el FEV1 a los 5 minutos tras la primera dosis, FEV1 pico, área bajo la curva estandarizada de 0-4 horas post-dosis (FEV1 AUC0-4 horas), la disnea mediante el índice transicional de la disnea (ITD), la calidad de vida utilizando el SGRQ, la utilización de medicación de rescate, la seguridad y la tolerabilidad. Resultados Se observaron mejoras significativas en FEV1 valle (variable principal) con QVA149 frente a indacaterol, glicopirronio, tiotropio 18 μg y placebo desde el día 1, y se mantuvieron durante las 26 semanas del periodo de tratamiento. Además, proporcionó una rápida broncodilatación, con un aumento estadísticamente significativo en el FEV1 a los 5 minutos posdosis frente a placebo en el día 1 y semanas 12 y 26 (todos, p < 0,01). Estas mejoras fueron sostenidas a los 30 minutos posdosis. También se observó una broncodilatación temprana en el FEV1 AUC0-4 horas y el FEV1 pico en todos los tiempos de 0-4 horas posdosis en comparación con placebo, bromuro de glicopirronio y tiotropio (todos, p < 0,001). Estas mejoras también se observaron en la semana 26 (figura 2). La puntuación focal del ITD y la calidad de vida mejoró con QVA149 en comparación con placebo y tiotropio 18 μg en la semana 26. Así mismo, el porcentaje de días sin uso de medicación de rescate durante el periodo de 26 semanas de tratamiento fue significativamente mayor en el grupo de QVA149 que en los grupos de placebo y tiotropio. Conclusiones Mejoras superiores en la función pulmonar comparado con sus mononomponentes: indacaterol 150 µg y glicopirronio 50 µg. Mejoras significativas en la función pulmonar frente a tiotropio 18 µg.

52 48 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Mejoras significativas en la disnea, el estado de salud y la disminución de la medicación de rescate frente a placebo y tiotropio 18 µg en la semana 26. Un perfil de acontecimientos adversos similar al placebo, sin señales de seguridad adicionales, comparado con monoterapias y tiotropio. SPARK Ensayo multicéntrico, grupos paralelos, con asignación doble ciego entre QVA149 y glicopirronio 50 μg y abierto con tiotropio 18 μg en el que se evaluó el efecto de QVA149 sobre las exacerbaciones de la EPOC durante 64 semanas 12. La variable principal fue mostrar la superioridad de QVA149 frente a glicopirronio en cuanto a la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves de la EPOC durante 64 semanas. Las variables secundarias fueron demostrar la superioridad de QVA149 en comparación con tiotropio en cuanto a la tasa de exacerbaciones de moderadas a graves, valorar la eficacia en cuanto a función pulmonar mediante el FEV1 valle, la calidad de vida, la utilización de medicación de rescate, la seguridad y la tolerabilidad. Resultados La tasa global de exacerbaciones (leves, moderadas y graves) se redujo de forma significativa en un 14% con QVA149 en comparación con tiotropio y un 15% en comparación con glicopirronio. El FEV1 valle fue significativamente superior con QVA149 en todas las evaluaciones de comparación con glicopirronio y tiotropio. En cuanto a la calidad de vida, el porcentaje de pacientes que alcanzaron la diferencia mínima clínicamente importante de 4 unidades en la puntuación total del SGRQ fueron significativamente superiores con QVA149 en comparación con glicopirronio o tiotropio. La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los tres grupos de tratamiento. Conclusiones QVA149 redujo significativamente la tasa de todas las exacerbaciones (leves, moderadas y graves) frente a glicopirronio y tiotropio. El efecto broncodilatador de QVA149 también fue asociado con una mejoría clínicamente significativa en el estado de salud. QVA149 fue seguro y bien tolerado, con un perfil de seguridad similar a glicopirronio y tiotropio. ILLUMINATE Ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego con doble simulación y grupos paralelos en el que se comparó eficacia, seguridad y tolerabilidad de QVA149 contra salmeterol-fluticasona 50/500 μg, 2 veces al día durante 26 semanas, en pacientes con EPOC de moderada a grave. La variable principal fue demostrar la superioridad de QVA149 1 vez al día en comparación con salmeterol-fluticasona en lo relativo al área estandarizada bajo la curva del FEV1 de 0 a 12 horas después de la dosis. Las variables secundarias fueron otros parámetros de valoración espirométricos (FEV1 valle, el FEV1 pico, la CVF AUC0-12, etc.), la disnea, la calidad de vida, el empleo de medicación de rescate, la seguridad y la tolerabilidad. Resultados En la semana 26, el FEV1 (AUC0-12 horas) fue significativamente superior con QVA149 frente a salmeterol/fluticasona, con una diferencia de 138 ml (figura 3).

53 Broncodilatación dual en la EPOC Figura * 0.123* 0.138* QVA149 SFC FEV1AUC 0 12h(L) n = 256 Semana 1 n = 262 n = 230 n = 235 n = 212 n = 216 Semana 12 Semana 26 (criterio principal de valoración) QVA149 aumentó significativamente la puntuación focal del ITD en comparación con salmeterol/fluticasona en la semana 26. La utilización de medicación de rescate fue significativamente inferior con QVA149 frente a salmeterol/fluticasona. La incidencia global de acontecimientos adversos (incluidas las exacerbaciones de la EPOC) fue similar en los dos grupos de tratamiento. Conclusiones QVA149, 1 vez al día, ofrece mejoras clínicamente significativas y sostenidas en la función pulmonar, la disnea y la medicación de rescate en comparación con salmeterol/ fluticasona administrado 2 veces al día en pacientes con EPOC de moderada a grave 11. QVA149 respalda la broncodilatación dual como opción para los pacientes sintomáticos con EPOC, ofreciendo beneficios adicionales sobre las combinaciones de LABA-CI. BRIGHT Estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego (ciego para el investigador únicamente en la rama tiotropio), con doble simulación, que evaluó la resistencia al ejercicio de QVA149 con tiotropio 18 µg y placebo 1 vez al día durante 3 semanas 13. La variable principal fue la tolerancia al ejercicio determinada por el tiempo de resistencia mediante la prueba del cicloergómetro de carga constante submáxima (SMETT). Las variables secundarias fueron la capacidad inspiratoria, la disnea, las determinaciones espirométricas en reposo y durante el SMETT, y la función pulmonar mediante pletismografía de cuerpo entero. Resultados QVA149 mejoró significativamente el tiempo de resistencia al ejercicio tras 3 semanas de tratamiento en comparación con placebo, con una diferencia de 59,5 segundos (p = 0,006).

54 50 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual QVA149 produjo una mejoría estadísticamente significativamente en la capacidad inspiratoria dinámica frente a placebo y tiotropio, lo que indica una reducción de la hiperinsuflación pulmonar. QVA149 mejoró, además, de forma consistente, la capacidad residual funcional, el volumen residual y la capacidad vital frente a placebo. Conclusiones En pacientes con EPOC moderada a severa, QVA149 mejoró significativamente el tiempo de resistencia al ejercicio frente a placebo, que se asoció con reducciones significativas de la hiperinsuflación pulmonar, con mejoras señaladas de la capacidad inspiratoria en reposo y durante el ejercicio. BLAZE Estudio multicéntrico, aleatorio, ciego, con doble simulación que evaluó el efecto de QVA149 frente a tiotropio 18 µg y placebo en la disnea notificada por el paciente durante 6 semanas. La variable principal fue la evaluación de la disnea notificada por el paciente mediante una versión computarizada autoadministrada (SAC) del índice transicional de la disnea (ITD) y del índice de disnea basal. Las variables secundarias fueron la disnea notificada por el paciente mediante SAC frente a tiotropio, la función pulmonar, el empleo de medicación de rescate y la seguridad [9]. Resultados La puntuación total SAC ITD mejoró significativamente con QVA149 en comparación con placebo y tiotropio tras 6 semanas. La mejoría con QVA149 frente a placebo fue estadística y clínicamente significativa, tanto en pacientes con EPOC moderada como grave (p < 0,001). En pacientes con EPOC grave, QVA149 proporcionó mejorías estadísticamente significativas frente a tiotropio (p = 0,042). Los pacientes en el grupo de QVA149 utilizaron significativamente menos medicación de rescate y presentaron un porcentaje significativamente superior de días sin medicación de rescate en comparación con placebo (p < 0,001) y tiotropio (p = 0,002). Conclusión QVA149 proporcionó mejorías superiores en la disnea notificada por el paciente mediante SAC ITD contra placebo y tiotropio. Estos beneficios se asociaron con mejoras en otros síntomas y reducción del empleo de la medicación de rescate. ENLIGHTEN Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorio, grupos paralelos, en el que se evaluó la seguridad y tolerabilidad de QVA149 contra placebo en pacientes con EPOC moderada a grave durante 52 semanas 16. La variable principal fue la tasa de notificación de acontecimientos adversos en comparación con placebo durante 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios comprendieron otras variables de seguridad y medidas de la función respiratoria. Resultados La incidencia global de efectos secundarios fue similar entre QVA149 y placebo. El notificado con mayor frecuencia fue el empeoramiento de la EPOC, que ocurrió en número similar en ambos grupos. La mayoría de efectos secundarios notificados en los grupos de QVA149 y placebo fueron de carácter moderado (32,9 y 30,1%, respectivamente) o leves (12,4 y 17,7%, respectivamente). Los que determinaron la retirada fueron notificados en una proporción similar de pacientes en ambos grupos del estudio (QVA149, 5,8%; placebo, 6,2%). No se observaron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos graves cardiovasculares entre los dos grupos de tratamiento.

55 Broncodilatación dual en la EPOC Conclusión QVA149 demostró tener un buen perfil global de seguridad y tolerabilidad, con una baja incidencia de acontecimientos adversos. BEACON Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorio, grupos paralelos, en el que se evaluó la eficacia y seguridad de QVA149 frente a la administración concomitante de sus monocomponentes, indacaterol y glicopirronio, mediante dispositivos inhalados por separado durante 4 semanas. La variable principal fue demostrar no-inferioridad de la función pulmonar medida mediante el FEV1 valle de QVA149 frente a indacaterol y glicopirronio durante 4 semanas de tratamiento. Las variables secundarias fueron el FEV1 de 0 a 4 horas, la evaluación de síntomas, la necesidad de medicación de rescate, la seguridad y la tolerabilidad. Conclusiones La administración 1 vez al día de QVA149 demostró la no-inferioridad contra indacaterol y glicopirronio en cuanto al FEV1 valle. Asimismo, se observaron mejorías en la evaluación de los síntomas y reducción de la medicación de rescate. Resumen de los estudios IGNITE SHINE comparó la eficacia y seguridad de QVA149 frente a indacaterol, glicopirronio, tiotropio y placebo, 1 vez al día, durante 26 semanas. ENLIGHTEN evaluó la seguridad a largo plazo de QVA149 frente a placebo durante 52 semanas. BRIGHT comparó el efecto QVA149 con tiotropio y placebo 1 vez al día en el tiempo de resistencia durante el ejercicio, durante 3 semanas. BLAZE evaluó el efecto de QVA149 frente a tiotropio y placebo en la disnea notificada por el paciente durante 6 semanas. 51 SPARK comparó el efecto de QVA149 frente a glicopirronio y tiotropio 1 vez al día en las exacerbaciones durante 64 semanas. ILLUMINATE investigó la seguridad y eficacia de QVA149 frente a salmeterol/fluticasona 2 veces al día, durante 26 semanas. BEACON evaluó la eficacia y seguridad de QVA149 frente a la administración concomitante de sus monocomponentes, indacaterol y glicopirronio, mediante dispositivos inhalados por separado, durante 4 semanas. Bibliografía 1. Miravitlles M,Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol. 2012;48: Vestbo, J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187: Miravitlles, M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update Arch Bronconeumol. 2014;50 Suppl 1: Qaseem A, Wilt TJ, Weinberger SE, et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society Ann Intern Med. 2011;155: Suissa, S, Patenaude V, Lapi F, et al. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax. 2013;68: Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356: Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013;42: Cazzola M, Rogliani P, Matera MG. Aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combination for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin Pharmacother. 2013;14: Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013;107: Mahler DA, Decramer M, D Urzo A, et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J. 2014;43: Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twicedaily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obs-

56 52 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual tructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med. 2013;1: Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1: Beeh KM, Korn S, Beier J, et al. Effect of QVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: the BRIGHT study. Respir Med. 2014;108: Mahler DA, Waterman LA, Ward J, et al. Validity and responsiveness of the self-administered computerized versions of the baseline and transition dyspnea indexes. Chest. 2007;132: Agusti A, Edwards LD, Celli B, et al. Characteristics, stability and outcomes of the 2011 GOLD COPD groups in the ECLIPSE cohort. Eur Respir J. 2013;42: Dahl R, Jadayel D, Alagappan VKT, et al. Efficacy and safety of QVA149 compared to the concurrent administration of its monocomponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. International Journal of COPD 2013:

57 Dispositivos de inhalación usados en el tratamiento de la EPOC Dispositivos de inhalación usados en el tratamiento de la EPOC 53 Paola Benedeti, Luis Puente Maestu Servicio de Neumología. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid Isabel Blanco Vich Centro de Diagnóstico Respiratorio (ICT). Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona La forma de administración por excelencia de los fármacos usados en el tratamiento de de la EPOC es a través de dispositivos de inhalación. Estos tienen claras ventajas tales como su administración tópica, efecto directo sobre la vía aérea sin requerir ningún tipo de metabolización previa del fármaco, adsorción sistémica limitada y menos efectos secundarios. Los fármacos se dispensan habitualmente en forma de aerosol siendo esto una suspensión de partículas microscópicas de sólidos o líquidos disueltos en aire o en otro gas. Las partículas que proporcionan los inhaladores tienen tamaños diferentes que oscilan entre 0,5 a 10 µm. Las partículas más pequeñas (0,5 a 2 µm) son capaces de llegar a los bronquiolos terminales y alveolos, las de 2-5 µm lo hacen hasta la pequeña vía aérea y las de mayor tamaño (5-10 µm) se depositan en las grandes vías aéreas (bifurcaciones bronquiales) y el área orofaríngea. El efecto de un fármaco inhalado no depende únicamente de las características farmacocinéticas del principio activo, sino que se han descrito múltiples factores que contribuyen a su efectividad. Por un lado, dependerá de las características del individuo, es decir, tanto de la geometría de su vía aérea como del grado de obstrucción. Y, por otro, dependerá también de una serie de factores que afectan el depósito pulmonar de los aerosoles; entre estos figuran tanto los intrínsecos a las características del aerosol, como el tamaño y la densidad de las partículas, la carga eléctrica o la higroscopicidad; como los propios de la forma de inhalar el fármaco, es decir, del volumen y flujo inspiratorios, del grado de hiperinsuflación pulmonar y del tiempo de apnea postinhalatoria. Por lo tanto, a la hora de elegir un inhalador se deberá tener en cuenta si el paciente respira de forma espontanea, si tiene una buena coordinación a la hora de emplear la técnica inhalatoria coordinación entre la administración del fármaco (manos) y respiración y si el flujo inspiratorio es suficiente para inhalar el fármaco. En los últimos años se ha intentado definir cómo podría ser el «inhalador ideal», teniendo en cuenta todos estos factores. Las características idóneas deberían ser las siguientes: Fácil de utilizar durante una exacerbación, puesto que éstas representan un momento crítico para el paciente; por ello, el inhalador no debería ofrecer ningún problema para su utilización en estas circunstancias. Alta producción de aerosol por unidad de tiempo, lo que facilitaría durante la maniobra de inspiración la correcta inhalación del aerosol por parte del paciente.

58 54 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Rendimiento reproducible en diferentes condiciones de operación: que el aerosol generado no dependa de la carga correcta de la dosis, de la maniobra inspiratoria del paciente ni de la posición del dispositivo. Fácil de utilizar y de aprender su empleo; idealmente sería conveniente que se pudiera utilizar con una sola mano. Ligero, pequeño, silencioso y discreto (características que pueden facilitar la adherencia al tratamiento, incluso en público). Posibilidad de que el paciente compruebe si la inhalación se realizó correctamente y el sistema funcionó de forma adecuada. Esto ayudaría al paciente a conocer si la maniobra de inhalación ha sido correcta, reafirmando su técnica y facilitando la repetición en caso contrario. Imposibilidad de sobredosificación y pérdida del fármaco una vez cargado, para eliminar la posibilidad de inhalar una doble carga o su pérdida una vez se ha preparado y no ha sido utilizada. Boquilla cómoda, que se ajuste correctamente a la boca y con facilidad. Contador de dosis y aviso de las últimas dosis disponibles, para conocer la disponibilidad de fármaco en el dispositivo y alertar de preparar su cambio. Percepción del fármaco durante la inspiración, así el paciente tiene evidencia de la inhalación. Posibilidad de recarga y reciclaje, puesto que probablemente abarataría los costes del dispositivo. La boquilla tuviera tapa sujeta al inhalador para evitar la introducción de elementos extraños (polvo, etc.) en la boquilla y que ésta no pueda perderse. Identificador, por colores, del tipo de fármaco, facilitando su identificación de forma intuitiva y fácil. Si, además, se pudieran combinar los fármacos en un mismo dispositivo de estas características, aseguraríamos un mejor cumplimiento del tratamiento y probablemente una mayor eficiencia en el cuidado de esta enfermedad. Mecanismo de depósito de las partículas Choque: se produce por la colisión de las partículas con las paredes bronquiales. Esto involucra principalmente a las partículas de mayor tamaño que quedarán atrapados en la orofaringe. Sedimentación: el depósito de las partículas en las vías aéreas se producirá por efecto de la gravedad y del tiempo que permanezca en la vía aérea. Los flujos bajos, volumen inspiratorio alto y una prolongada apnea postinspiratoria, favorecen un mayor depósito intrapulmonar de las partículas. Difusión: a menor tamaño de las partículas, mayor alcance a zonas distales del árbol bronquial. Otros factores tales como la obstrucción bronquial pueden afectar la distribución de las partículas favoreciendo que estas se desplacen a zonas con menor resistencia. Asimismo, las zonas con mayor humedad ocasionan un crecimiento higroscópico de estas partículas. La magnitud del efecto conseguido también depende del sistema de depuración bronquial. La incompetencia del sistema mucociliar y/o aumento de moco pueden entorpecer la llegada de las partículas de aerosol a los receptores pulmonares. Fundamentalmente se utilizan inhaladores que pueden ser englobados en dos tipos: Inhaladores de Polvo Seco (IPS). Inhaladores de Cartucho Presurizado (ICP).

59 Dispositivos de inhalación usados en el tratamiento de la EPOC Inhaladores de polvo seco (IPS) Estos inhaladores son activados con la inspiración del paciente lo que genera un aerosol de polvo seco. Son pequeños y no es necesario coordinar la inspiración. Existen dos tipos de sistemas: Unidosis Permite la administración de dosis individuales del fármaco en polvo seco que vienen presentadas en cápsulas que deben ser perforadas previamente a su inhalación). Breezhaler : indacaterol (Oslif, Onbrez Hirobriz, Glicopirronio-Enurev, Seebri ) e indacaterol + glicopirronio (Xoterna, Ultibro ). 55 las necesidades de los pacientes con EPOC, con características tales como la baja resistencia al flujo del aire, la retroalimentación fiable y la facilidad de uso. Las múltiples características de retroalimentación del Breezhaler permiten al paciente asegurarse que la dosis completa se suministra con éxito: sabor a lactosa, zumbido durante la inhalación y comprobación visual de la cápsula, ya que es transparente. El dispositivo es fácil de manejar, incluso para los pacientes con EPOC severa y problemas de destreza. Su mecanismo es muy sencillo, no hace falta mucha fuerza para perforar la cápsula y en la parte interior de la caja incluye recordatorios pictográficos. El diseño único y la facilidad de utilización del dispositivo Breezhaler favorece la cumplimentación del tratamiento. Aerolizer (budesonida, formoterol). HandiHaler : tiotropio (Spiriva ). Inhalador Ingelheim (ipratropio). El dispositivo Breezhaler es un IPS monodosis que se adapta muy bien a glicopirronio, a indacaterol y a la combinación de ambos. Ha sido diseñado principalmente para satisfacer

60 56 Módulo 5 Cambio de paradigma en el abordaje de la EPOC. Broncodilatación dual Multidosis El fármaco está almacenado en un reservorio dentro del mismo dispositivo y es dosificado por el mismo sistema en cada inhalación. Disponen de un indicador de dosis restantes): NEXThaler : beclometasona + formoterol (Foster ). Turbuhaler : budesonida (Pulmicort ), formoterol (Oxis ), terbutalina (Terbasmin ), budesonida + formoterol (Symbicort, Rilast ). Inhaladores de cartucho presurizado (ICP) Accuhaler : fluticasona, salmeterol (Seretide ) y fluticasona + salmeterol (Plusvent, Inaladuo ). Genuair : aclidinio (Eklira ), Bretaris ) Estos dispositivos administran los fármacos en aerosol emitiendo una dosis fija en cada pulsación. Disponen de una cámara que contiene el medicamento en forma de polvo microlizado disuelto o suspendido en una solución en fase líquida que pasa a gaseosa con el aire ambiente. Ventajas de los ICP: a) son pequeños; b) permiten una dosificación exacta; c) no precisan flujos inhalatorios altos, y d) son acoplables a cámaras de inhalación. Desventajas de los ICP: a) hay que sincronizar la inhalación con la activación del dispositivo; b) efecto irritante de algunos aditivos (tos, disfonía, etc.); c) control de las dosis restantes; d) se requiere la agitación previa del cartucho, y e) restos que se impactan en la faringe del paciente por la velocidad de la dispensación. Los ICP disponibles para el tratamiento de la EPOC son los siguientes: Salbutamol (Ventolin, Salbutamol ). Formoterol (Foradil Neo, Broncoral Neo ). Salmeterol (Beglan, Inaspir, Serevent, Betamican ).

61 Dispositivos de inhalación usados en el tratamiento de la EPOC Ipratropio (Atrovent, Atroaldo ). 57 Sistema Modulite : emite el medicamento a una velocidad menor con una partícula de menor tamaño y no requiere la agitación previa del cartucho para su uso. Inhalador de niebla fina (Respimat ): genera una nube de vapor suave que permite la inhalación más lenta pero sostenida del fármaco, mejorando la coordinación entre el dispositivo y el paciente con un mayor alcance en la vía respiratoria. Fluticasona/salmeterol (Seretide, Anasma, Plusvent, Inaladuo, Brisair ). Dentro de este mismo grupo, se cuenta con dos tipos de dispositivos con algunas variaciones en sus características: