11 Número de publicación: Int. Cl.: 72 Inventor/es: Butler, Terri y St. Cyr, John. 74 Agente: Zuazo Araluze, Alexander

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/704 (06.01) A61P 21/00 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de ribosa para prevenir calambres y dolor en los músculos. Prioridad: US Titular/es: Bioenergy Inc. 138 Johnson Street, Northeast Ham Lake, Minnesta 4, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Butler, Terri y St. Cyr, John 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Zuazo Araluze, Alexander ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCIÓN Uso de ribosa para prevenir calambres y dolor en los músculos. Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones para la prevención de calambres y dolor musculares. Los métodos y las composiciones de la invención son especialmente adecuados para la administración oral y son útiles para prevenir o reducir los calambres y el dolor musculares inducidos por el ejercicio. Antecedentes de la invención Muchas personas que realizan ejercicio de manera intensa experimentan calambres y dolor musculares durante y después del ejercicio lo que es incómodo, molesto y puede conducir a un periodo forzoso de inactividad. El grado de ejercicio que es suficiente para provocar estos síntomas molestos puede variar de una persona a otra. Los atletas profesionales o las personas dedicadas al entrenamiento físico pueden realizar ejercicio cada día de una manera sumamente intensa sin que se produzcan calambres y dolor musculares. La mayor parte de las personas no goza de este nivel de preparación. Para la persona normal, el ejercicio se limita a pocas veces a la semana, y con frecuencia a tales personas se les denomina deportistas de fin de semana ( weekend warriors ). El tiempo limitado disponible para realizar ejercicio les impide alcanzar el nivel de preparación que permite realizar ejercicio de manera intensa sin calambres ni dolor musculares. Las personas con una función pulmonar reducida pueden experimentar estos síntomas con un ejercicio mínimo. Se desconocen las causas de los calambres musculares. Se piensa que el ejercicio provoca algún grado de hipoxia. Entre los mecanismos propuestos se han encontrado la formación de radicales libres a partir de los productos intermedios de la degradación de adenosina trifosfato o glucolisis, el desequilibrio hidroelectrolítico y la formación de lactato. También se desconocen las causas del dolor muscular. Igualmente, como una causa se ha sugerido el traumatismo del músculo que provoca una pérdida de mioglobina y electrolitos, que da como resultado dolor por la respuesta inflamatoria de cicatrización. A pesar de los mecanismos, persiste la necesidad de medios sencillos y eficaces para prevenir o aliviar los calambres y el dolor musculares. La solicitud de patente en tramitación junto con la presente WO 99/6476 titulada COMPOSITION FOR INCREASING ENERGY IN VIVO y publicada el 23 de diciembre de 1999 describe que la ribosa es útil para aumentar la energía en personas sanas con enfermedad cardiovascular o enfermedad vascular periférica. Sumario de la invención Sorprendentemente se ha observado que la ribosa tomada en una cantidad eficaz, sola o en combinación con electrolitos y otros hidratos de carbono antes o después del ejercicio puede reducir o aliviar los calambres y el dolor musculares consecuencia del ejercicio. Por lo tanto, de manera inesperada se ha encontrado que la ribosa y las composiciones que la contienen son valiosas para las personas con buen estado de salud que desean realizar ejercicio y que se preocupan por el riesgo de calambres y dolor musculares, pero no se preocupan necesariamente por incrementar su nivel de energía en la manera descrita en el documento WO 99/6476. Por tanto, en un aspecto, la invención proporciona un método para prevenir los calambres y el dolor musculares inducidos por el ejercicio en los músculos esqueléticos de un mamífero (incluyendo al ser humano) que comprende la administración de una cantidad eficaz de ribosa al mamífero durante un tiempo suficiente antes del ejercicio de forma que la ribosa está presente en el músculo esquelético del mamífero durante el ejercicio. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de ribosa en la fabricación de una composición dietética para la administración a un mamífero (incluyendo al ser humano) antes del ejercicio para inhibir el desarrollo de calambres o dolor musculares inducidos por el ejercicio. Descripción detallada de la invención Durante la contracción muscular, la demanda de oxígeno puede superar la disponibilidad de oxígeno, es decir, el músculo puede volverse hipóxico. Al ejercitar el músculo hipóxico, la producción de energía cambia de la producción aerobia a la producción anaerobia de adenosina trifosfato (ATP). La producción de energía anaerobia a partir de glucosa, es decir la glucolisis, produce ácido láctico como producto final. Al mismo tiempo, el ATP se degrada para formar inosina e hipoxantina, cuyo metabolismo adicional da como resultado la formación de radicales libres, moléculas muy reactivas que pueden producir daño celular. Se desconoce si bien la presencia de lactato, o bien el daño provocado por los radicales libres o bien algún otro mecanismo es la causa principal de los calambres y dolor musculares. Se conoce el uso de ribosa para reducir la rigidez y los calambres musculares posteriores al esfuerzo en pacientes con deficiencia de AMP desaminasa (véase por ejemplo WAGNER D R et al.; Ann Nutr Metab 1991; 3:297-2). Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la ribosa también puede aliviar los calambres y el dolor musculares inducidos por el ejercicio. Sin estar limitado por la teoría, se cree que la presencia de ribosa durante el ejercicio alivia los efectos inmediatos del ejercicio, es decir, los calambres, mientras que la reposición de ribosa en el músculo mediante la administración de ribosa después del ejercicio alivia el desarrollo posterior de dolor. Esta invención proporciona ribosa para la prevención o el alivio de los calambres y el dolor musculares producidos por el ejercicio, sola o en combinación con electrolitos y otros hidratos de carbono. Esta invención también proporciona dosis y protocolos para un efecto beneficioso máximo. La ribosa es un azúcar simple, con un sabor ligeramente dulce. La cantidad necesaria para prevenir los calambres es aproximadamente de dos a diez gramos, o aproximadamente de una cuarta parte a una cucharadita de polvo seco. El polvo puede ingerirse, espolvorearse sobre cereales, o mezclarse en cualquier líquido conveniente, tal como agua, zumo, té o café. Muchas personas que realizan ejercicio prefieren beber una solución sustitutiva tal como Gatorade, Thirst Quencher o Max. Estas fórmulas de energía sostenida se componen generalmente de alguno o todos de los siguientes: hidratos de carbono, que incluyen jarabe de maíz, sacarosa, fructosa y maltodextrina; proteínas que incluyen caseína y proteína de soja;

3 3 ES T3 4 y lípidos, que incluyen aceites de maíz, soja, cártamo y de canola y triglicéridos de cadena media. La ribosa puede añadirse fácilmente a estas bebidas. También puede añadirse ribosa en una cantidad suficiente para prevenir los calambres y el dolor muscular a las denominadas barras energéticas tales como Balance o Power Bar. Se ha descubierto que es la presencia de ribosa durante el ejercicio lo que es eficaz para prevenir los calambres. Por tanto independientemente del modo preferido de administrar la ribosa, es importante administrar la ribosa lo suficientemente antes de tiempo de forma que la ribosa se suministre al músculo esquelético durante el ejercicio. Si se disuelve la ribosa en un líquido tal como agua o zumo, 1 minutos son suficientes para que la ribosa se introduzca en el sistema circulatorio y se suministre a los músculos. Si la ribosa se administra con alimentos sólidos, puede retrasarse la absorción hasta una hora. Se ha descubierto que para la mejor prevención del dolor, es aconsejable volver a tomar ribosa inmediatamente después de realizar ejercicio. Por tanto, se recomienda tomar ribosa tanto antes como inmediatamente después de realizar ejercicio para prevenir tanto los calambres como el dolor. Los siguientes ejemplos se incluyen para mostrar las realizaciones preferidas de la invención. En cada ejemplo, se describe la D-ribosa como la realización preferida. Sin embargo, los expertos en la técnica conocen que ciertas pentosas como el xilitol y la ribulosa se convierten fácilmente en D-ribosa in vivo. Por tanto, el término ribosa pretende incluir la D-ribosa y tales precursores de la misma. Los expertos en la técnica deberán entender que los métodos y las dosificaciones descritas en los ejemplos siguientes representan métodos y dosificaciones descubiertos por los inventores para que funcionen bien en la práctica de esta invención, y por tanto, puede considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica, en vista de la presente descripción, deberán entender que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas descritas y todavía obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del concepto y el alcance de la invención. Se considera que todos los cambios de este tipo se encuentran dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención. Ejemplo 1 Corredor de larga distancia Un corredor de maratón masculino con experiencia, de 43 años, ha completado 1 maratones. Su régimen de entrenamiento consiste en carreras de ocho a diez millas, de cuatro a cinco veces por semana. Durante las carreras de entrenamiento, y especialmente durante y después de las carreras de maratón, ha experimentado grados variables de calambres y dolor musculares. También se ha sentido fatigado después de correr. Tomó de dos a cinco gramos de D-ribosa por vía oral tres veces al día. Tal como se esperaba, percibió un aumento de energía e inesperadamente, no experimentó ningún calambre muscular. En su siguiente maratón Estaba gratamente sorprendido por la falta de fatiga y casi sin calambres. Seguí esperando a llegar al límite pero esto nunca ocurrió después de entrenar con ribosa. De hecho me sentí con mucha energía a lo largo de la carrera de 26,2 millas Ejemplo 2 Alivio del dolor muscular inducido por el ejercicio Una mujer de 41 años de edad que corre dos millas una o dos veces por semana experimentaba dolor muscular inducido por el ejercicio, que comenzaba de cinco a diez horas después del ejercicio y persistía durante dos o tres días. El dolor fue lo suficientemente fuerte para impedirle entrenar sin problemas. Comenzó a tomar de dos a cinco gramos de D-ribosa en aproximadamente 0 ml de agua de 1 a minutos antes de correr. Después de su rutina de entrenamiento y estiramientos de a minutos, tomó otro gramo de D-ribosa disuelto en agua. Inmediatamente desde la primera toma de ribosa, experimentó un alivio del dolor muscular habitual. Mientras que, antes de la ribosa, sentía dolor que comenzaba a las cinco horas y era máximo a las 24 horas, después de la ingestión de ribosa, sólo sintió una ligera rigidez a las 24 horas, insuficiente para desanimarla a realizar ejercicio. Después de haber tomado ribosa durante una semana, empezó a experimentar un incremento de la energía y una reducción de la fatiga. Este sujeto continúa tomando ribosa antes y después de los entrenamientos en las mismas dosis y continúa experimentando sólo rigidez y dolor ligeros posteriores al ejercicio y un incremento de la energía con reducción de la fatiga. Como resultado, ha podido aumentar el número de entrenamientos de de uno a dos por semana a de dos a cuatro por semana con el beneficio añadido de un aumento de energía y resistencia durante las actividades diarias regulares. Ejemplo 3 Alivio de los calambres musculares en un paciente con enfisema Una paciente anciana con enfisema experimentó calambres y dolor musculares en sus manos, piernas y pies. Estos síntomas se agravan incluso con un ejercicio suave. Comenzó a tomar D-ribosa cada mañana a una dosis de dos a cuatro gramos. Ajustó la dosis según su nivel de actividad previsto para el día, tomando la dosis más alta en los días más activos. Experimentó un alivio inmediato y completo de los calambres. Se ha mantenido el alivio durante los cuatro meses de la ingestión de ribosa. Ejemplo 4 Alivio del dolor muscular en un jugador de tenis Un hombre de 68 años de edad que juega al tenis en torneos de fin de semana experimentó fatiga y dolor muscular el día después de cada partido. Le resultó difícil jugar dos días consecutivos a causa del dolor, la rigidez y fatiga, que le impedían concentrarse bien en sus partidos el segundo día. Como resultado de estos síntomas, no podía competir en los torneos de todos contra todos ( round-robin ) tan bien como deseaba. Durante un torneo de fin de semana llevado a cabo con un tiempo extremadamente caluroso y húmedo, tomó tres gramos de D-ribosa en zumo de naranja después de los partidos del primer día. Al día siguiente, en vez de experimentar el dolor y la fatiga habituales, pudo jugar a niveles máximos. Todas las composiciones y los métodos descritos y reivindicados en el presente documento pueden realizarse y ejecutarse sin demasiada experiencia en vista de la presente descripción. Aunque las composiciones y los métodos de esta invención se han descrito en cuanto a las realizaciones preferidas, para los expertos en la técnica será evidente que pueden aplicarse variaciones a las composiciones y los métodos 3

4 ES T3 6 descritos en el presente documento sin apartarse del concepto y el alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están relacionados tanto química como fisiológicamente pueden sustituirse por los agentes descritos en el presente documento mientras que pueden alcanzarse los mismos resultados similares. Se considera que todos los sustitutivos y las modificaciones similares de este tipo evidentes para los expertos en la técnica se encuentran dentro del alcance y el concepto de la invención

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Uso de ribosa en la fabricación de una composición dietética para la administración a un mamífero con buen estado de salud durante un tiempo suficiente antes del ejercicio de forma que la ribosa está presente en el músculo esquelético del mamífero durante el ejercicio y/o para la administración después del ejercicio para inhibir el desarrollo de calambres o dolor del músculo esquelético inducidos por el ejercicio. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de ribosa administrada es de 1 - g. 3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la ribosa es D-ribosa. 4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición dietética es para administración al ser humano