FILARIASIS POR MANSONELLA PERSTANS Y LOA LOA. CASO 493

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1 FILARIASIS POR MANSONELLA PERSTANS Y LOA LOA. CASO 493 Paciente de 69 años de edad procedente de Guinea que llevaba un mes en España. Acude a su médico de Atención Primaria por presentar desde hace un tiempo un cuadro de tos con expectoración, malestar general, mialgias, prurito intenso y fiebre (que no se objetiva en la consulta). La exploración física es normal. Se remiten muestras para bioquímica básica y hemograma. Sólo son destacables una ligera anemia, 11,3 g/dl de hemoglobina, y eosinofilia, 2,6 x 10 9 /L. En la revisión de la extensión de sangre extraída a las 10 de la mañana se observaron microfilarias envainadas. Se decide ingresar a la paciente para nueva toma de muestras de sangre que confirmasen el diagnóstico. En las muestras de sangre periférica, tras concentración y tinción con Giemsa, se observaron microfilarias envainadas y sin envainar. Se identificaron morfológicamente por microscopía. Se inició un tratamiento con dietilcarbamicina 6 mg/kg en dosis única y 100 mg de mebendazol cada 12 horas durante 30 días, los primeros días bajo supervisión médica en previsión de una posible reacción de Herxheimer. La evolución fue buena, con disminución de la cifra de eosinófilos, mejoría del prurito y desaparición de las microfilarias en sangre periférica. Cuáles son la epidemiología y el cuadro clínico de las filariasis? Las filarias son nematodos (gusanos redondos) pertenecientes a dos familias, la familia Filariidae y la familia Dracunculidae. Coloquialmente a los miembros de ambas familias se les conoce como filarias (a pesar de existir importantes diferencias biológicas y de tratamiento entre ambas familias) debido a que son gusanos de cuerpo fino, filaria proviene del latín filum, hilo. Existen alrededor de 200 filarias parásitas, de las cuales solamente 8 parasitan comúnmente al hombre (Wuchereria bancrofti, Brugia timori, Brugia malayi, Onchocerca volvulus, Mansonella streptocerca, Mansonella perstans, Mansonella ozzardi y Loa loa). Cuatro especies, W. bancrofti, B. malayi, O. volvulus y L. loa son las causantes de la mayor parte de las infecciones y de sus secuelas en humanos. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), alrededor de 752 millones de personas viven en países donde las filariasis son endémicas, y se calcula que 80 millones de personas visitan al año estos países. Según la especie de filaria, los adultos se encuentran en el sistema linfático, tejido subcutáneo o tejido conectivo profundo. La hembra produce microfilarias (estados larvarios) móviles que pueden encontrarse en sangre periférica o en la piel, y que por su accesibilidad nos sirven para el diagnóstico de la infección. La transmisión de las filarias que afectan al hombre se produce por la picadura de artrópodos vectores hematófagos. La clínica de las filariasis es variada. Las filariasis linfáticas (producidas por Wuchereria y Brugia) en general son asintomáticas aunque pueden dar un cuadro crónico de linfedema. Mansonella (la más conocida es Mansonella streptocerca) produce prurito, fiebre, angioedema y dolor. La presentación clásica de L. loa es el edema de Calabar, y O. volvulus es la principal causa de ceguera de los pantanos, además también se asocia a prurito, nódulos subcutáneos y linfadenopatía. Los síntomas de las filariasis

2 son más floridos entre los viajeros a zonas endémicas que en los residentes de las misma áreas. Al realizar la historia clínica es importante investigar el antecedente de residencia o viajes a zonas endémicas, incluyendo infecciones por helmintos en los pacientes con eosinofilia (más de 0,6 x 10 9 eosinófilos/l). Es frecuente entre los habitantes de zonas endémicas, como en nuestro caso, la parasitación con varias especies diferentes de filarias. Cuál es el mecanismo de transmisión de la enfermedad? Se ha sugerido que la infección por filarias requiere exposiciones intensas y prolongadas a los vectores que las transmiten. Sin embargo, en un estudio del GeoSentinel Surveillance Network con viajeros de zonas endémicas se ha visto que el tiempo de exposición no jugaba un papel clave en el porcentaje de infecciones (30% para viajes de menos de 30 días de duración y 38% para viajes de más de 180 días), sino que el uso de repelentes, mosquiteras para las camas y la proximidad a las zonas donde habita el vector serían las causas del mayor o menor riesgo de infección. La hembra adulta produce microfilarias que pueden perder la membrana del huevo (sin envainar) o mantenerla (envainadas). Una vez liberadas las microfilarias, que son extremadamente móviles, pueden detectarse, dependiendo de la especie, en sangre periférica o en tejidos subcutáneo o conectivo profundo. La microfilaria, cuya supervivencia puede llegar hasta 2 años, no presenta ningún desarrollo larvario en el hospedador vertebrado, ni es capaz de infectar a otro hospedador vertebrado. Sólo si pasa a un hospedador invertebrado hematófago se desarrolla a un estado larvario capaz de infectar a vertebrados y mantener así la enfermedad. Los mosquitos Aedes, Culex y Anopheles son los vectores de W. bancrofti, Aedes y Anopheles de B. malayi, las moscas del género Chrysops de L. loa, las del género Simulium de O. volvulus y los mosquitos del género Culicoides de M. perstans. Dependiendo de la especie de microfilaria, pueden mostrar periodicidad en sangre periférica. Hay una fluctuación circadiana en la que el mayor número de microfilarias en sangre se encuentran durante el día o la noche, es el caso de W. bancrofti, B. malayi, B. timori y L. loa. También hay microfilarias sin periodicidad: M. perstans, M. streptocerca, M. ozzardi y O. volvulus. Qué aporta el Laboratorio de Microbiología al diagnóstico de las filariasis? El diagnóstico microbiológico se basa fundamentalmente en la visualización del parásito en diferentes muestras (sangre periférica, piel, ). También se utiliza la amplificación de ácidos nucleicos y la detección de antígenos circulantes o la de anticuerpos. Las microfilarias de W. bancrofti, B. malayi, L. loa, M. ozzardi y M. perstans se detectan en sangre periférica, mientras que las de O. volvulus y M. streptocerca son detectadas en piel, aunque

3 ocasionalmente también en sangre. El punto determinante para la recolección de la muestra y de la hora más adecuadas en el paciente sospechoso de filariasis es la historia clínica (zona geográfica en la que habita el paciente o que ha visitado el viajero, sintomatología, ). Las microfilarias se concentran en capilares por lo que las muestras obtenidas por punción en el dedo tienen una sensibilidad diagnóstica similar a las obtenidas por punción venosa. Una vez obtenida la muestra, puede ser observada en fresco o teñida en extensiones finas o gruesas. Las extensiones se tiñen habitualmente con Giemsa o Delafield hematoxilina. La tinción de hematoxilina tiñe mejor que la de Giemsa las vainas de las microfilarias. Existen técnicas que permiten concentrar la cantidad de microfilarias de la extracción por punción venosa. Las más conocidas son la técnica de Knott y la filtración con filtros de policarbonato. Las microfilarias de piel (O. volvulus y M. streptocerca) se buscan en múltiples tomas de muestras cutáneas. Las muestras se incuban en solución salina durante 2 horas a 37ºC, de esta manera las microfilarias de las biopsias se liberan en el medio líquido y son más fáciles de detectar. Podemos también diagnosticar la infección por O. volvulus y L. loa por la identificación del adulto en la biopsia de un nódulo linfático en el caso de O. volvulus o en el ojo en el caso de L. loa. Sólo tenemos disponibles pruebas comerciales para la detección de antígeno circulante de W. bancrofti. La detección de anticuerpos tiene escasa utilidad, especialmente en zonas de alta prevalencia de la enfermedad, no así en el caso de viajeros. Además, los métodos disponibles que se basan en la respuesta de anticuerpos frente a extracto crudo de microfilaria no diferencian entre especies. Actualmente los métodos basados en la amplificación y detección específica de ácidos nucleicos se presentan como la forma más sensible y específica en el diagnóstico definitivo de la infección. En el caso que presentamos el diagnóstico se hizo al revisar la extensión de sangre periférica por la eosinofilia detectada. En un primer momento se observaron microfilarias envainadas. Se decidió ingresar a la paciente para extracción de sangre diurna y nocturna. En las extensiones de la muestra diurna se observaba una parasitación mixta por microfilarias envainadas y sin envainar. En las extensiones de la muestra nocturna sólo se observaban microfilarias sin envainar. Microscópicamente las microfilarias se identificaron como L. loa (figura 1) y M. perstans (figura 2). Las microfilarias de L. loa son envainadas y presentan periodicidad diurna, las de M. perstans son sin envainar y no presentan periodicidad. Qué fármacos se usan en el tratamiento de las filariasis? La dietilcarbamicina (DEC) es un fármaco con acción frente a las microfilarias y los adultos. El tratamiento recomendado es una dosis única de 6 mg/kg que es tan efectiva como la pauta clásica de 12 días. No posee casi efectos adversos directos, el mayor efecto secundario se debe a la rápida destrucción

4 de microfilarias en sangre. La ivermectina no posee actividad frente a los adultos pero sí frente a las microfilarias. Se utiliza en dosis única de microg/kg. Sus efectos secundarios derivados de la destrucción sanguínea de las microfilarias son más leves que los producidos por DEC ya que el aclaramiento de la parasitemia es más lento. Sin embargo, se describe una encefalopatía por L. loa en tratamientos de pacientes coinfectados por Onchocerca y L. loa con alta parasitemia de microfilarias de L. loa en sangre. El albendazol es un antihelmíntico que actua frente al adulto a dosis de 400 mg dos veces al día en pauta de 2 semanas. No tiene acción frente a las microfilarias. Los tres fármacos se utilizan en los programas de eliminación global de las filariasis que ha implantado la OMS. Las dosis únicas anuales de DEC o ivermectina son eficaces en prevenir la transmisión de la enfermedad al disminuir de manera sustancial y por tiempo prolongado el número de microfilarias en sangre. Cuando se asocia albendazol a DEC o ivermectina, la destrucción de microfilarias es todavía mayor. Otros fármacos usados en el tratamiento de la filariasis son: suramina, metrifonato, mebendazol, flubendazol, thiourea y tetraciclinas. El mebendazol es el tratamiento de elección en M. perstans a dosis de 100 mg/12 h durante 30 días, ya que la ivermectina es poco eficaz frente a esta filaria. La infección puede ser tratada con antifiláricos, aunque los síntomas crónicos derivados requerirán de otro tipo de medidas como la cirugía para el hidrocele, o el cuidado de la piel y ejercicio para mejorar los síntomas del linfedema.

5 Figura 1. Loa loa Figura 1. Loa loa

6 Figura 2. Mansonella perstans Figura 2. Mansonella perstans Caso descrito y discutido por: Alberto Gil-Setas Servicio de Microbiología Hospital de Navarra Pamplona. Navarra Correo electrónico: alberto.gil.setas@cfnavarra.es Palabras Clave: Filariasis, Mansonella perstans, Loa loa.

7 INFECCIÓN CUTÁNEA POR SAKSENAEA VASIFORMIS. CASO 492 Se trata de un varón de 66 años que acudió al hospital presentando una lesión necrótica en el cuero cabelludo. El paciente era exfumador y no tenía otros antecedentes personales de interés. Quince días antes había sufrido un accidente de tráfico que le produjo fracturas múltiples en el macizo facial, de las que fue intervenido quirúrgicamente, y abrasiones en el cuero cabelludo. Refería dolor en el hemicráneo derecho de 10 días de evolución, durante los cuales se habían desarrollado vesículas múltiples de contenido hemático que se rompían en 4-5 días, dando lugar a lesiones negruzcas en el cuero cabelludo que crecían progresivamente y eran dolorosas en la periferia. El paciente no presentaba fiebre y tenía un buen estado general. En la exploración se observó una placa necrótica en el cuero cabelludo que ocupaba todo el hemicráneo derecho, con un borde eritematoso periférico doloroso. Una tomografía computarizada craneal puso de manifiesto cambios compatibles con una celulitis craneal derecha sin otro hallazgo relevante. El estudio histopatológico de una biopsia de piel del cuero cabelludo mostró la presencia de hifas hialinas anchas, no septadas, de calibre irregular, con ramificaciones en ángulos próximos a 90º y de localización preferentemente vascular. Cuál es el agente etiológico de esta infección? La presencia de hifas cenocíticas, anchas, de diámetro irregular y ramificaciones en ángulos de entre 45º y 90º indica la infección por un hongo de los tradicionalmente clasificados en la clase Zygomycetes del filo Zygomycota. En este grupo de hongos, los órdenes Mucorales y Entomophthorales contienen las especies que causan infecciones en humanos. Los estudios taxonómicos indican que el filo Zygomycota puede ser polifilético. Por eso, en la última clasificación propuesta no se acepta el filo Zygomycota (ni la clase Zygomycetes), los Mucorales se incluyen en el subfilo incertae sedis Mucoromycotina y los Entomophthorales en el subfilo incertae sedis Entomophthoromycotina. Los Entomophthorales producen infecciones subcutáneas crónicas en regiones ecuatoriales y tropicales, mientras que los Mucorales se encuentran por todo el mundo. La presentación aguda, la necrosis rápidamente progresiva y la presencia de hifas intravasculares, como se observa en nuestro caso, son características de las infecciones por Mucorales. La observación del hongo en el tejido es fundamental para establecer el diagnóstico definitivo de infección por Mucorales porque: a) el cultivo a menudo resulta negativo, y b) el examen histológico prueba que el hongo invade el tejido y que su eventual crecimiento en el cultivo no es una contaminación.

8 Los géneros de Mucorales que causan infecciones en humanos son, por orden aproximado de frecuencia, Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (antes Absidia), Cunninghamella, Rhizomucor, Apophysomyces, Saksenaea, Cokeromyces y Syncephalastrum. En el caso que se presenta, se envió una muestra de tejido afecto al laboratorio de microbiología para aislar e identificar el agente patógeno. Qué procedimiento usaría para aislar este agente? Los Mucorales no tienen requerimientos nutricionales especiales y crecen rápidamente en los medios de cultivo habituales, como el agar sangre o el agar Sabouraud. Sin embargo, su aislamiento a partir de muestras clínicas puede ser difícil por motivos que no se conocen bien. Los cultivos son negativos en aproximadamente el 30% de los casos publicados en la última década. La baja sensibilidad del cultivo se ha atribuido a que el procesamiento de las muestras daña las hifas cenocíticas y reduce su viabilidad. Para facilitar su aislamiento a partir de tejidos, se recomienda cortar pequeños trozos para inocularlos en los medios de cultivo y evitar triturar el fragmento de tejido en el mortero o en un homogeneizador. Algunos autores recomiendan inocular un medio adicional, además del agar Sabouraud, con el fin de aumentar el rendimiento del cultivo cuando se sospecha una infección por Mucorales. Algunos medios de cultivo que pueden favorecer el aislamiento de estos hongos son el caldo de infusión cerebro-corazón, el agar extracto de malta o el pan (sin preservativos y esterilizado). Los cultivos se incuban a 30ºC y algunas fuentes recomiendan incubar también a 37ºC. En el agar Sabouraud inoculado con la muestra de biopsia de nuestro paciente creció, tras 24 horas de incubación, un hongo de micelio blanco, algodonoso, que cubrió rápidamente toda la superficie del agar. El examen microscópico del micelio mostró hifas cenocíticas que no formaron elementos reproductores a pesar de prolongar la incubación. Cómo continuaría el proceso de identificación? La identificación del género se basa habitualmente en el examen microscópico de las estructuras reproductoras asexuales del hongo (esporangios, esporangiolos o meroesporangios, según los géneros), la disposición de los esporangióforos y la presencia o ausencia de rizoides. La mayoría de los Mucorales esporulan en medios como el agar Sabouraud o el agar patata-glucosa. Apophysomyces y Saksenaea a menudo no esporulan en esos medios, y se deben considerar estos géneros cuando de aísla un hongo de micelio cenocítico estéril de una muestra clínica, como en nuestro caso. Para estimular la esporulación se puede inocular el hongo en medios de cultivo con pocos nutrientes, como el agar Czapek, el agar harina de maíz-sacarosa-glucosa-extracto de levadura o el agar lactritmel de Borelli. También se puede cortar un bloque de un medio de cultivo sólido con micelio y colocarlo en una placa de Petri con agua estéril, agaragua (agua solidificada con un 1-2% de agar) o agua con unas gotas de extracto de levadura al 10% (el medio utilizado para la prueba de perforación del pelo para dermatofitos). Inoculado de esta forma, el

9 micelio se extiende sobre la superficie del agua (o del agar-agua) y la mayoría de las cepas de Apophysomyces y Saksenaea desarrollan esporangios. La incubación a 37ºC favorece la esporulación. En nuestro caso, se colocó un bloque de agar Sabouraud con hifas en una placa de Petri con agua destilada estéril. Tras unos días de incubación se tomó un fragmento del micelio que creció sobre el agua, y su examen microscópico mostró las estructuras que se observan en la figura. Figura 1. De qué hongo se trata? La figura muestra esporangios de Saksenaea vasiformis. El esporangio tiene forma de matraz y se forma sobre un esporangióforo corto sin ramificaciones. En el extremo apical del cuello de botella hay un tapón

10 mucilaginoso que, cuando el esporangio madura, se disuelve permitiendo que las esporangiosporas cilíndricas se liberen por el orificio que queda libre (imagen de la derecha). Este tipo de esporangio es único entre los Mucorales. El rizoide dematiáceo que crece en la base del esporangióforo también es característico (imagen de la derecha). vasiformis es la única especie del género Saksenaea. No obstante, los estudios del ADN ribosómico han encontrado que la distancia genética entre cepas es relativamente grande, lo que podría dar pie a una próxima revisión taxonómica del género. vasiformis se ha aislado del suelo y de infecciones humanas en diferentes partes del mundo. Al igual que Apophysomyces, S. vasiformis produce predominantemente infecciones cutáneas, la mayoría de las veces en sujetos inmunocompetentes, y pocas veces causa la infección rinocerebral en inmunodeprimidos o diabéticos característica de otros Mucorales como Rhizopus. Cómo se explica el curso de la enfermedad? Al contrario de lo que sucede en las infecciones rinocerebrales y pulmonares por Mucorales, que se diagnostican sobre todo en diabéticos o inmunodeprimidos, muchas de las infecciones cutáneas por estos agentes ocurren en pacientes inmunocompetentes sin enfermedades de base. Los Mucorales no pueden penetrar la piel intacta. Las infecciones cutáneas se adquieren principalmente por la inoculación de las esporas a través de una ruptura de la integridad de la piel, lo que en nuestro caso pudo deberse al traumatismo sufrido en el accidente de tráfico. Cuando las esporas germinan las hifas invaden los tejidos, con una afinidad especial por los vasos sanguíneos. El crecimiento intravascular del hongo produce trombosis y la consiguiente necrosis tisular. La infección cutánea puede progresar rápidamente e invadir el músculo, los tendones y el hueso, o diseminarse a lugares distantes por vía hematógena. La extensión de la infección más allá del tejido cutáneo o subcutáneo conlleva una elevada mortalidad, incluso en pacientes inmunocompetentes. La infección localizada en la piel tiene buen pronóstico y baja mortalidad si se trata rápidamente, por lo que es importante establecer pronto el diagnóstico. El tratamiento de las infecciones cutáneas por Mucorales se basa en la escisión de todo el tejido infectado y el tratamiento antifúngico sistémico. En el caso descrito, el paciente se sometió a un extenso desbridamiento de la lesión y recibió tratamiento con anfotericina B liposomal, con lo que se resolvió la infección. Después requirió cirugía reconstructiva para cubrir los huesos craneales expuestos por el desbridamiento. Bibliografía Holland J. Emerging zygomycoses of humans: Saksenaea vasiformis and Apophysomyces elegans. Curr Top Med Mycol 1997; 8: Lass-Flörl C. Zygomycosis: conventional laboratory diagnosis. Clin Microbiol Infect 2009; 15 (Suppl. 5): 60-5.

11 Caso descrito y discutido por: Joaquín Bartolomé Álvarez y Elena Escribano Garaizábal Laboratorio de Microbiología Complejo Hospitalario Universitario de Albacete Albacete Correo electrónico: jbartolome@sescam.jccm.es Palabras Clave: Infección cutánea, Saksenaea vasiformis. PALUDISMO EN UN NIÑO PREVIAMENTE TRATADO. CASO 491 Un niño ecuatoguineano de 12 años acude a Urgencias por presentar desde hace 4 días fiebre de hasta 40ºC, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Había llegado ese mismo día de EEUU, donde había permanecido un mes después de haber visitado durante otro mes Guinea Ecuatorial. El paciente vive habitualmente en España. La madre refiere que en la segunda semana de su estancia en América presentó un episodio febril que motivó su ingreso en un hospital privado, donde recibió tratamiento antipalúdico con Malarone (atovaquona/proguanil). En el informe que aporta la familia no consta información clínica y tampoco se especifica cómo se realizó el diagnóstico. En la exploración no se observaba ninguna alteración relevante y el hemograma y los parámetros bioquímicos eran normales. El pediatra solicitó al laboratorio urocultivos y hemocultivos, una gota gruesa y la detección de antígenos palúdicos en sangre (Binax : fhrp2, proteína rica en histidina de P. falciparum y aldolasa, antígeno común a las cuatro especies). Según la historia del paciente qué resultados cabría esperar en las pruebas diagnósticas de malaria? Ante esta historia se abren varias posibilidades: El niño pudo haber sufrido un paludismo correctamente diagnosticado y tratado y actualmente presenta otro proceso infeccioso diferente. En este caso la gota gruesa sería negativa y los antígenos palúdicos

12 podrían ser positivos o negativos, ya que las proteínas palúdicas que detecta el kit pueden permanecer en sangre hasta 4 semanas después de un tratamiento eficaz. El niño pudo haber sufrido un paludismo por una especie con periodo de incubación corto ( falciparum, que es el más habitual en África Central) tratado correctamente con Malarone y actualmente presentar otro episodio por otra especie endémica en Guinea Ecuatorial y con periodo de incubación más largo o una recaída por hipnozoítos hepáticos (P. malariae o P. ovale). En ese caso, la gota gruesa sería positiva para alguna de estas dos especies; de los antígenos palúdicos, la fhrp2 sería negativa, y la aldolasa podría ser positiva o negativa, ya que tan sólo se detecta en un % de las infecciones por P. ovale y en un porcentaje también bajo en el caso de P. malariae. El niño pudo haber sufrido un paludismo tratado incorrectamente con Malarone y la infección persistió porque se le administró una dosis baja del fármaco. El paciente presentó una mejoría clínica inicial pero después se produjo una recrudescencia. En este caso, en la gota gruesa se observarían formas compatibles con falciparum, la fhpr2 sería positiva y la aldolasa podría ser positiva o negativa, según la intensidad de la infección. El niño pudo haber sufrido un paludismo tratado correctamente con Malarone pero no se curó porque el parásito era resistente al fármaco. En este caso, en la gota gruesa se observarían formas compatibles con falciparum, la fhpr2 sería positiva y la aldolasa podría ser positiva o negativa, según la intensidad de la infección. Esta es la opción menos probable ya que hasta ahora se han descrito muy pocos casos de resistencia al Malarone. La prueba rápida de detección de antígenos palúdicos en sangre realizada en Urgencias fue positiva para los dos antígenos, y en la gota gruesa se observaron trofozoítos de P. falciparum. El recuento parasitario era inferior al 1% (6.400 trofozoítos/microlitro). Una prueba de PCR múltiple confirmó el diagnóstico microscópico. Qué utilidad tienen las técnicas de diagnóstico molecular de esta enfermedad en la práctica clínica? La PCR fue positiva para P. falciparum. Las técnicas de PCR convencionales se utilizan actualmente para el diagnóstico tardío de casos de malaria con parasitemias muy bajas indetectables por microscopía. En algunos centros españoles, hasta 1 de cada 10 casos de malaria se diagnostican por este método y es especialmente útil en pacientes inmigrantes semiinmunes oligo o asintomáticos y en pacientes VIH positivos con parasitemias muy bajas. Otros aspectos relevantes del diagnóstico por PCR es la utilidad en los procesos de control de calidad de la microscopía y las pruebas rápidas y en la detección de parasitemias sincrónicas mixtas. Con todo, se están desarrollando actualmente técnicas de PCR múltiple a tiempo real que pueden utilizarse en el diagnóstico clínico diario; algunas técnicas rápidas de identificación de ADN palúdico como el sistema LAMP permiten detectar parasitemias de hasta 2 parásitos por microlitro en menos de 30 minutos sin necesidad de termociclador ni equipamiento especial. Se trata de un método sencillo, rápido y específico para la amplificación de ácidos nucleicos en el que los cebadores reconocen determinadas regiones de la secuencia de la diana y se unen a ellas. En el procedimiento LAMP se

13 emplea una ADN-polimerasa con actividad de desplazamiento de cadena y funciona a una temperatura constante de aproximadamente 65 C. Los procesos de amplificación y detección de la secuencia diana tienen lugar en un solo paso. Esta técnica podría utilizarse en laboratorios pequeños y sería un auténtico avance para los países de renta baja con alta prevalencia de malaria. Cuáles son las principales complicaciones de la infección por falciparum y que utilidad tiene el examen microscópico con recuento parasitario en estos casos? Se calcula que se producen unos 200 millones de episodios de malaria al año, de los que entre 4 y 6 son graves y provocan aproximadamente 1 millón de muertos, la mayoría en África. Las manifestaciones clínicas de la malaria grave son complejas y varían según la edad y, sobre todo, el estado de inmunidad parcial o semiinmunidad del paciente, lo que depende principalmente de la intensidad de la transmisión en un área geográfica determinada. El estado de un paciente con síntomas leves puede evolucionar a una forma grave en cuestión de horas y presentar una o más de las siguientes complicaciones: coma, malaria cerebral, acidosis metabólica, anemia grave que requiere transfusión, hipoglucemia, insuficiencia renal o edema pulmonar agudo. En esta fase, la mortalidad en los pacientes tratados es del 15-20% y los pacientes sin tratamiento fallecen casi siempre. En general, la mortalidad de la enfermedad diagnosticada y tratada correctamente es del 0,1%. A diferencia de las otras especies productoras de malaria benigna (P. ovale, P. vivax y P. malariae), P. falciparum invade eritrocitos de todas las edades y puede afectar a más del 80% de la población de hematíes con lo que aumenta la posibilidad de que la infección cause una enfermedad grave. La relación entre la parasitemia y el pronóstico es compleja. En general, la mortalidad aumenta en los pacientes con parasitemias superiores al 3% o con más de parásitos por microlitro; sin embargo, los individuos con semiinmunidad (antecedentes de infecciones repetidas) pueden tolerar parasitemias muy superiores con síntomas mínimos; en cambio, los pacientes sin ninguna inmunidad pueden fallecer con recuentos muy inferiores. Por otro lado, la predominancia de parásitos maduros en sangre periférica indica que una proporción mayor de parásitos se encuentra secuestrada en los órganos y se asocia a peor pronóstico que en los pacientes en que sólo se observan trofozoítos jóvenes. En la malaria grave, la presencia de esquizontes o de un índice elevado de formas maduras de P. falciparum (>20% ó > trofozoitos por microlitro con pigmento visible), o de más del 5% de neutrófilos con pigmento palúdico en sangre periférica, se acompaña de peor pronóstico. Cuál sería el tratamiento de elección en este caso? Al confirmarse la infección por P. falciparum, se habló de nuevo con la familia y se confirmó que el niño (que pesaba 60 kg) había recibido una dosis de dos comprimidos de Malarone pediátrico, adecuada solo para niños de hasta 40 kg de peso. Con el antecedente de haber recibido una dosis insuficiente, cabía la posibilidad de repetir un ciclo completo a una dosis normal del mismo fármaco. Sin embargo, parecía más

14 seguro administrar otro tratamiento combinado con fármacos distintos y se planteó la posibilidad de utilizar Coartem (artemeter/lumefantrina). Los TCA (tratamientos combinados con artemisinas) son actualmente en África los tratamientos antipalúdicos de elección que recomiendan la OMS y la mayoría de las agencias sanitarias estatales. Ofrecen las ventajas de una acción esquizonticida rápida, una sensibilidad casi universal de las cepas a los fármacos y un perfil de tolerabilidad excelente. Debido a su corta semivida de eliminación, deben asociarse siempre a otros antipalúdicos de acción más lenta para asegurar la eliminación de los parásitos y evitar la aparición de cepas resistentes. En Europa, solo está autorizado por la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) el Coartem, un fármaco que no está comercializado en España y solo puede obtenerse por ahora solicitándolo al Departamento de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. Como este proceso puede tardar varios días, se prefirió administrar un tratamiento clásico combinado de quinina y doxiciclina durante 7 días y se realizó posteriormente un control con gota gruesa. Esta opción requirió prolongar el ingreso del niño hasta finalizar el tratamiento. En los casos de malaria grave, el tratamiento de elección es quinina o quinidina intravenosa con monitorización cardíaca para vigilar la aparición de arritmias inducidas por estos fármacos. En la práctica, esto supone el ingreso en la UCI y en los hospitales en que no existe UCI pediátrica es necesario trasladar a los niños con malaria grave a un centro adecuado. Desde hace algunos años se está utilizando en Asia el artesunato intravenoso para el tratamiento de la malaria grave con excelentes resultados. Para administrar este fármaco no es necesaria la monitorización cardíaca y su perfil de tolerabilidad es notablemente mejor que el de la quinina iv. Sin embargo, en España no puede utilizarse por ahora porque actualmente sólo se fabrica en China y la EMEA y la FDA no autorizan su uso en Occidente ya que las compañías chinas no siguen las BPF (Buenas Prácticas de Fabricación) que exigen estas agencias. Bibliografía El laboratorio de microbiología ante las enfermedades parasitarias importadas. Procedimientos en Microbiología Clínica. Recomendaciones de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Documento en página Web: Accedido el 10 de octubre de Polley SD, Mori Y, Watson J, et al. Mitochondrial DNA targets increase sensitivity of malaria detection using loop mediated isothermal amplification. J Clin Microbiol 2010; 48: Caso descrito y discutido por: Juan Cuadros Servicio de Microbiología Hospital Príncipe de Asturias Alcalá de Henares. Madrid

15 Correo electrónico: Palabras Clave: Paludismo, Malaria, Plasmodium falciparum.