EFICIENCIA DE VORICONAZOL (V-FEND) EN EL TRATAMIENTO DE LA ASPERGILOSIS INVASIVA

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1 Página nº 78 EFICIENCIA DE VORICONAZOL (V-FEND) EN EL TRATAMIENTO DE LA ASPERGILOSIS INVASIVA Javier Soto 1, Santiago Grau 2, Javier Mateu-de Antonio 2 1 Farmacoepidemiología & Farmacoeconomía Unidad Médica. Pfizer, S.A. Madrid 2 Servicio de Farmacia. Hospital del Mar Barcelona Resumen Objetivo. Este estudio pretende conocer la eficiencia de voriconazol versus anfotericina en el tratamiento de la aspergilosis invasiva cuando un ensayo clínico ha demostrado mayor eficacia para voriconazol. Método. Se ha realizado un análisis coste-efectividad con un modelo representado con un árbol de decisión con cada una de las opciones terapéuticas evaluadas, junto a los resultados clínicos obtenidos y los costes asociados. Los datos provienen de un ensayo clínico randomizado y multicéntrico que demostrabalamayoreficacia de voriconazol versus anfotericina en el tratamiento de la aspergillosis invasiva en pacientes inmunodeprimidos. Los costes considerados han sido los costes directos médicos durante 12 meses. Resultados. Voriconazol es mucho más eficiente que Anfotericina B, ya que presenta una relación coste/efectividad mucho más favorable, a pesar de su mayor coste de adquisición. El coste incremental es de cuando se utiliza voriconazol frente a anfotericina B. Esta cifra se considera razonable. Conclusiones. El uso de voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva es una alternativa terapéutica más eficiente que anfotericina B, y por lo tanto, debería ser la opción a utilizar como primera línea de tratamiento, ya que permite obtener mejores resultados clínicos con unos costes adicionales razonables dentro de nuestro sistema sanitario. Palabras claves. Voriconazol, anfotericina B, aspergilosis invasiva, relación coste- efctividad EFFICIENCY OF VORICONAZOLE IN THE TREATMENT OF INVASIVE ASPERGILLOSIS Abstract Objectives. The purpose of this study is to know the efficiency of Voriconazole (V-fend) versus amphotericin in the treatment of invasive aspergillosis when a clinical trial has proved that voriconazole is more effective than Amphotericin in the treatment of invasive aspergillosis. Method. It has been carried out a cost-effectiveness analysis based on a decision model represented with a decision tree which represents each one of the evaluated therapeutic options together with the obtained clinical results and the associated costs. The data come from a multi-centre randomised clinical trial which proved voriconazole to be more effective than amphotericin in the treatment of invasive aspergillosis in immunodepressed patients. The effectiveness unit is each patient with therapeutic success and the costs considered have been the direct medical costs during 12 months. Results. Voriconazole is much more effective than amphotericin B, as it presents a much more favourable cost-effectiveness relation due to its lower cost-effectiveness quotient and despite its higher purchase cost. The incremental cost/effectiveness is of 25,266 when voriconazole is used against Amphotericin B. This figure is considered as reasonable. Conclusions. The use of voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis is a more effective therapeutic alternative than amphotericin B is and, therefore, it should be the option to be used as first treatment line since it enables to obtain better clinical results with reasonable additional costs within the Spanish health system. Key words: Voriconazole, amphotericin B, invasive aspergillosis, cost-effectiveness relation [ 358 ]

2 Página nº 79 Soto, J. Correspondencia: Javier Soto Farmacoepidemiología & Farmacoeconomía Unidad Médica Pfizer, S.A. Avda de Europa 20-B Alcobendas Madrid INTRODUCCIÓN La infección fúngica sistémica es la enfermedad infecciosa que produce mayor tasa de mortalidad 1,2. Su incidencia se ha incrementado en los últimos años debido a factores como el mayor uso de inmunosupresores, el incremento de trasplantes, la epidemia de SIDA, el tratamiento más agresivo de la enfermedad hematológica maligna, el creciente uso de catéteres intravenosos centrales y el aumento del uso de la alimentación parenteral 3,4. El diagnóstico y tratamiento de este tipo de infección supone un consumo elevado de recursos sanitarios para costear la medicación antifúngica, la estancia hospitalaria, las pruebas diagnósticas, analíticas y otras pruebas complementarias, el diagnóstico y tratamiento de los efectos adversos que pueden aparecer y el tratamiento de los fallos terapéuticos y recaídas que requieren de la administración de antifúngicos de segunda línea 5,6. El coste económico de la infección fúngica es importante no sólo por el aumento de la incidencia de la patología sino también porque la enfermedad produce o prolonga la hospitalización del paciente. La parte más costosa del tratamiento corresponde a la estancia en el hospital, y ésta depende principalmente de la duración de la terapia intravenosa, por lo que el objetivo terapéutico en las infecciones fúngicas, además de curar la enfermedad, es minimizar el tiempo de estancia hospitalaria, hecho que produce no sólo una reducción de los costes totales de la infección fúngica, sino también una disminución del riesgo de complicaciones como las sobreinfecciones hospitalarias. En la actualidad el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas se lleva a cabo con cuatro agentes comercializados que se administran por vía intravenosa: caspofungina, fluconazol, anfotericina B (convencional, lipídica y liposomal) y voriconazol y con tres medicamentos como fluconazol, itraconazol y ketoconazol que se usan por vía oral. La práctica médica habitual considera como opciones de primera línea anfotericina B, voriconazol y caspofungina, dejando el resto como medicamentos que se utilizan en asociación buscando sinergias para potenciar su efecto antifúngico 7. La eficacia de voriconazol frente a numerosos patógenos y la posibilidad de ser administrado indistintamente por vía oral o parenteral, así como la escasa incidencia de efectos adversos, hacen de este fármaco una nueva e importante herramienta para el tratamiento de las infecciones fúngicas graves. Además con los precios de comercialización de voriconazol (V-fend ), el tratamiento de una infección fúngica sistémica tiene un menor coste total que el tratamiento con anfotericina B liposomal, que es el antifúngico de referencia y esto se pone de manifiesto en el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas aprobadas en ficha técnica para voriconazol. El menor coste del tratamiento con voriconazol comparado con el tratamiento de anfotericina B liposomal, oscila entre un 31,1% en el tratamiento de la aspergilosis y un 37,9% en el tratamiento de las candidemias. Con esta disminución en los costes totales se podrían tratar ente 96 y 609 infecciones fúngicas sistémicas más que con el mismo presupuesto de anfotericina B liposomal o se podría producir un ahorro neto de entre 1,23 a 4,56 millones de euros al año, durante los 3 primeros años de comercialización. Eficacia de voriconazol Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en el tratamiento de la aspergilosis invasiva; en el tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol y en el tratamiento de las infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Voriconazol actúa inhibiendo la 14-α-esterol demetilasa fúngica dependiente del citocromo P450, una enzima esencial en la biosíntesis del ergosterol. Clínicamente voriconazol se ha mostrado eficaz frente a Aspergillus spp, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. níger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans y un número limitado de C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicales y C. guillermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y S. fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas con voriconazol en las que se ha producido una respuesta parcial o completa, han sido casos aislados causados por Alternaria spp.; Blastomyces dermatitidis; Blastoschizomyces capitatus; Cladosporium spp.; Coccidioides immitis; Conidiobolus coronatus; Cryptococcus neoformans; Exserohilum rostratum; Exophiala spinifera; Fonsecaea pedrosoi; Madurilla mycetomastis; Paecilomyces lilacinus; Penicillium Spp. Incluyendo P. marneffei; Phialophora richardsiae; Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii. Los ensayos clínicos para evaluar la medicación antifúngica son difíciles de llevar a cabo por la dificultad de tener un diagnóstico positivo y exacto de la infección fúngica, así como por las condiciones médicas asociadas a los pacientes potenciales. A pesar de esta dificultad, ya se encuentran disponibles los datos de un buen número de ensayos clínicos comparativos y no comparativos, que ponen de manifiesto la eficacia de voriconazol. Tablas 1 y 2 De los pacientes incluidos en ensayos clínicos, el 21,3% han recibido tratamiento durante 12 semanas o más. Del total de pacientes tratados con V-fend (voriconazol) (ensayos clínicos, uso compasivo, etc.), el 6% han recibido tratamiento durante 6 meses o más. NOVIEMBRE-DICIEMBRE [ 359 ]

3 Página nº 80 Eficiencia de voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva Tabla 1. AGENTES UTILIZADAS COMPARATIVOS EN DIVERSOS Y PAUTAS ESTUDIOS DE TRATAMIENTO UTILIZADAS EN DIVERSOS ESTUDIOS E.C. Comparador Patología Pauta de tratamientp Micosis Estudios comparativos, randomizados, grandes: Fluconazol Candiasis esofágica / 602 Anfotericina B IV: 6mg/kg/12h. (1 d.) convencional + Aspergilosis invasiva IV: 4mg/kg/12h. (7 d.) otro antifúng. Oral: 200mg/12h (12 sems.) Anfotericina B Tto. empírico de la IV: 6mg/kg/12h. (1 d.) liposomal fiebre neutropénica IV: 4mg/kg/12h. (3 d.) Oral: 200m /12h. ( 12 sems.) Estudio retrospectivo (304)/prospectivo (1003): Casos Aspergilosis IV: 6mg/kg/12h. (1 d.) IV: 3mg/kg/12h. (7-28 d.) Oral: 200mg/12h.(4-24 sems.) Controles Aspergilosis (retrospectivo) Estudios abiertos, no-controlados, en poblaciones específicas: Infecc. crónicas Oral: 200mg/12h. (tiempo?) IV: 6mg/kg/12h. (1 d.) /604 IV: 4mg/kg/12h. (3 d.) Oral: 400mg/12h. (1 d.) Anfotericina B Candidemia 200mg/12h. (12 d.) convencional + (Candida spp., Fluconazol Torulopsis spp.) Otros estudios: Estudio dosis-rpta. en Oral: 50mg/6h. Candidiasis 200mg/ 6h. 200mg/ 6h. (7 d.) Fluconazol Estudio dosis-rpta. en Oral: 200mg/12h. Aspergilosis 300mg/12h. 200mg/ 6h. (14 d.) Uso de emergencia en micosis muy graves Micosis sistémicas en niños Seguridad La toxicidad de la medicación antifúngica es uno de los principales problemas que se pueden presentar en el tratamiento de las micosis. La ventaja de los derivados azólicos frente a anfotericina B, que es nefrotóxica, es su mejor tolerancia. Los fallecimientos durante el seguimiento en los distintos estudios no se consideraron acontecimientos adversos inesperados, siendo la mayoría de los mismos debidos a la enfermedad de base ya que los pacientes se encuentran en unas condiciones vitales muy deficitarias. El perfil de seguridad de V-fend (voriconazol) es marcadamente superior al de cualquiera de los antifúngicos utilizados en la actualidad para el tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas. Beneficios clínicos Voriconazol presenta mayor eficacia clínica que anfotericina B convencional en el tratamiento de la aspergilosis sistémica, mostrando un mayor porcentaje de curaciones clínicas y sintomáticas y una mayor tasa de supervivencia (estudios 307 y 602). Frente a anfotericina B liposomal en pacientes con neutropenia, voriconazol ha mostrado un perfil de seguridad superior con una menor tasa de nefrotoxicidad (estudio 603). Voriconazol se ha mostrado como el antifúngico de acción sistémica más efectivo en el tratamiento de la aspergilosis invasiva y candidemia resistente a fluconazol (estudios 608 y 304). También es efectivo en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas causadas por patógenos que no son sensibles a ninguno de los antifúngicos comercializados hasta la fecha (Fusarium spp y Scedosporium spp). Voriconazol presenta la ventaja de poder ser administrado por vía oral debido a su alta biodisponibilidad 8.Así su formulación oral permite un tránsito óptimo de la vía intravenosa al tratamiento oral con el mismo fármaco, evitando el cambio de principio activo como sucede en la práctica habitual. El perfil de seguridad es superior al de los antifúngiccos disponibles por su menor nefrotoxidad. Evaluación farmaeconómica de voriconazol. En distintas evaluaciones farmacoeconómicas se ha comprobado que el uso de voriconazol es una opción terapéutica más eficiente que anfotericina B convencional en el tratamiento de la aspergilosis invasiva, ya que consigue mejores resultados clínicos con costes asociados más bajos. Las ventajas farma- [ 360 ]

4 Página nº 81 Soto, J. Tabla 2. ENSAYOS CLÍNICOS: RESULTADOS E.C. Comparador N pacientes Resultados de Vfend (Voriconazol; (comparador) Estudios comparativos, randomizados, grandes: / Anfotericina B 144 (133) Duración media del Tto.: 77días 602 convencional % de respuesta: - Voriconazol: 53,5% - Comparador: 21,8% % de supervivencia a las 12 sems: - Voriconazol: 70,8% - Comparador: 57,9% Anfotericina B 415 (422) Respuesta al tto. con Voriconazol (%): Liposomal 108 pacientes (26%) Fluconazol 200 (191) Estudio retrospectivo (304)/ prospectivo (1003): Supervivencia de Voriconazol a los 90 día: 52% Tto. estandar (257). Supervivencia del trataminento estandar a 90d: 34,8% coeconómicas de voriconazol van a derivarse de una menor estancia hospitalaria de los pacientes, así como de una menor necesidad de emplear antifúngicos de 2ª línea por fallo terapéutico de los tratamientos de primera línea En el sexto congreso anual de la International Society for Pharmacoeconomic and Outcomes Research (ISPOR), que se celebró en Barcelona en noviembre de 2003, se presentaron dos abstracs 11,12 y un poster que recogían los resultados de dos estudios destinados a conocer la eficiencia de voriconazol frente a anfotericina en el tratamiento de la aspergilosis invasiva, infección cuya incidencia ha crecido mucho en los dos últimos años. anfotericina B es el tratamiento recomendado para esta infección, aun asociándole una alta tasa de efectos secundarios 3,4. Voriconazol es mas efectivo frente a Aspergillus spp 5, y tiene menos efectos secundarios en el tratamiento de aspergillosis invasiva que anfotericina B 6,7. Los datos publicados ponen de manifiesto la eficiencia de voriconazol, cuya eficacia clínica frente a Aspergilus spp se ha puesto de manifiesto en un ensayo clínico 10 que ha demostrado la superioridad de voriconazol frente a anfotericina B en el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Se ha realizado un análisis basado en un modelo analítico de decisión, analizando cada una de las opciones terapéuticas evaluadas y los posibles desenlaces y probabilidades de que sucedan, junto a los resultados clínicos obtenidos y los costes asociados. Los datos utilizados son datos publicados de un ensayo clínico randomizado y multicéntrico que demostraba la mayor eficacia de voriconazol comparado con anfotericina en el tratamiento de la aspergillosis invasiva en pacientes inmunodeprimidos 7.El resto de los datos provienen de un grupo de expertos del área terapéutica diana del estudio. El tipo de estudio elegido para efectuar esta evaluación farmacoeconómica ha sido el análisis costeefectividad, habiéndose definido como unidad de efectividad a cada paciente con éxito terapéutico. La evaluación económica se ha realizado utilizando la perspectiva del hospital, por lo que sólo se han incluido los costes directos médicos (medicación antifúngíca, días de hospitalización, analíticas y pruebas complementarias efectuadas y tratamiento de los fallos terapéuticos con antifúngicos de segunda línea). El precio de los fármacos se ha obtenido del Catálogo del Consejo General de Colegios Farmacéuticos y el resto de los costes sanitarios locales se han obtenido de la base de datos Soikos (Base de Tabla 3. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS EN ENSAYOS CLÍNICOS Voriconazol Anfotericina B (N= 1.214) (N= 571) Acontecimiento Adverso n % n % Insuficiencia Renal Aguda 17 1,0% 15 2,6% Incremento de la Fosfatasa Alcalina 15 0,9% 1 0,2% Sepsis 12 0,7% 5 0,9% Incremento de la GOT 12 0,7% 1 0,2% Incremento de la GPT 11 0,7% 1 0,2% Bilirrubinemia 10 0,6% 1 0,2% Incremento de la GGT 10 0,6% 0 0,0% Hipotensión 9 0,5% 3 0,5% Insuficiencia Respiratoria 8 0,5% 9 1,6% NOVIEMBRE-DICIEMBRE [ 361 ]

5 Página nº 82 Eficiencia de voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva Tabla 4. COSTE/DÍA DE LOS DIFEREN- TES ANTIFÚNGICOS Y COSTE/UNIDAD POR CADA DÍA DE HOSPITALIZACIÓN Y ANALÍTICA EFECTUADA. datos de costes sanitarios. Versión1.4. Barcelona. Soikos 2003) 13 (Tabla4). El horizonte temporal del estudio es de 12 meses, tiempo del ensayo clínico en el que está basado. RESULTADOS Coste/Día Voriconazol Intravenoso 359,5 Voriconazol Oral 51,5 Anfotericina B convencional 23,5 Anfotericina B liposomal 139,5 Itraconazol 1,9 Caspofungina 675,8 Coste/ Unidad Analítica renal y hepática 7,2 Dia de hospitalización 240 En la Tabla 5, se refleja el coste de tratamiento de la aspergilosis invasiva cuando se utilizan las dos alternativas en estudio, siendo superior el coste con voriconazol que con anfotericina B, debido a su coste de adquisición mayor. Sin embargo, voriconazol es mucho más eficiente que anfotericina B, ya que presenta una relación coste/efectividad mucho más favorable al tener un cociente coste/efectividad másbajo. Cuando se calcula el coste extra necesario para conseguir una unidad de efectividad adicional al CONCLUSIONES El análisis farmacoeconómico muestra que voriconazol es una opción terapéutica más eficiente que anfotericina por tener una relación coste/efectividad más baja y por tanto más favorable. El uso de voriconazol en el tratamiento de las aspergilosis invasivas es una alternativa terapéutica más eficiente que anfotericina B, y por lo tanto, debería ser la opción a utilizar como primera línea de tratamiento, ya que permite obtener mejores resultados clínicos con unos costes adicionales razonables dentro de nuestro sistema sanitario. BIBLIOGRAFÍA 1.- Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32: Marcotegui Rivero M, Torroba Alvarez L, Urbiola Mascilla E, Pérez García C, Mateos Rodríguez MC. aspergilosis invasiva: estudio de 20 casos. Rev Clin Esp 2000; 200: Denning DW. Invasive aspergilosis. Clin Infect Dis 1998; 26: Terre A, Domingo P, Alonso C, FranquetT, Gurguí M, Vergar G. Aspergilosis pulmonar invasiva: estudio de 33 casos. Med Clin (Barc) 1998; 110: Stevens DA, Kan UL, Judson MA, Morrison VA, Dummer S, Denning DW, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30: Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergilosis. Clin Infect Dis 1999; 29: Lumbreras C, Lizasoain M, Aguado JM. Antifúngicos de uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003; 21: Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36: Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergilosis. Clin Infect Dis 2002; 34: Herbrecht R, Denning DW, PattersonTF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergilosis. N Engl J Med 2002; 347: Grau S et al. Cost-effectiveness analysis of voriconazole versus amphotericin B in the treatment of invasive aspergillosis in Spain. Value Health 2003; 6: Tabla 5. COSTE TOTAL/PACIENTE, EFECTIVIDAD ALCANZADA, COCIENTE COSTE/EFECTIVIDAD MEDIO Y COCIENTE COSTE/EFECTIVIDAD INCREMENTAL DE AMBAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO EVALUADAS EN EL ESTUDIO. Voriconazol Anfotericina Coste total por paciente ` ` Efectividad lograda % 52,8 31,6 Coste/efectividad medio Coste incrementali (*) (*) Coste extra para conseguir una unidad adicional de efectividad (paciente tratado con éxito) cuando se emplea Voriconazol en vez de Anfoteriticina B emplear voriconazol (que presenta mejores resultados clínicos con costes asociados mayores) versus anfotericina B (que genera peores beneficios clínicos con costes añadidos más bajos), a través del cociente coste/efectividad incremental, se puede comprobar como el coste por cada paciente tratado con éxito se sitúa en cuando se utiliza voriconazol frente a anfotericina B. Esta cifra se considera razonable y coste-efectiva para nuestro sistema nacional de salud Marbaix S, Marciniak A, De Mees V, Aoun M. Cost-effectiveness of voriconazole compared with conventional amphotericin B in first line treatment of invasive aspergilosis in Belgium. Value Health 2003; 6: Gisbert R, Brosa M. Base de datos de costes sanitarios. Versión 1.4. Barcelona. Soi kos Sacristán JA, Oliva J, Del Llano J, Pinto JL. Qué es una tecnología sanitaria eficiente en España? Gac Sanit 2002; 16: [ 362 ]