Significado y tratamiento de la candidemia. Dra Dolors Rodríguez IV jornada de Enfermedades Infecciosas de la SEMI Barcelona, Junio 2008

Transcripción

1 Significado y tratamiento de la candidemia Dra Dolors Rodríguez IV jornada de Enfermedades Infecciosas de la SEMI Barcelona, Junio 2008

2 Caso clínico, antecedentes Paciente mujer de 32 a Estreñimiento pertinaz en la infancia. Enfermedad celiaca dx a los 28 años. Ingreso en Mayo 2007 por dolor abdominal, vómitos y pérdida de peso. Diagnóstico: Gastroparesia y neuropatía intestinal severas. Desde junio 2007 en tratamiento con NTP diaria. Durante este ingreso varios episodios de sepsis de origen en CVC por S. epidermidis, Enterobacter spp. y E. faecalis (endocarditis tricuspídea ). Alta 03/11/07.

3 Caso clínico, antecedentes Diciembre del 2007 episodio de sepsis de origen en el CVC por S. aureus. Retirada de CVC y tratamiento medico. Colocación de nuevo CVC Port-acath de doble luz Izq a finales diciembre Nuevo episodio de Sepsis de origen en CVC abril 2008 por S. epidermidis. Tratamiento: Vancomicina sistémica y local. No se retiro el CVC. Durante el ingreso ITU x E coli blee (Ertapem x 10 días) y vaginitis x C. albicans (fluconazol tópico). Alta 14 /05/08.

4 Episodio actual El 05/06/08 consulta por fiebre 48 h evolución con escalofríos. Exploración Física: Febril 38.5, T. Art 115/70 No signos supuración en punto de entrada del catéter ni inflamación del túnel. No datos destacables a la exploración física. EXPLORACIONES: Analítica: 6900 leucos (8% no seg/72% seg), PCR 4,05 mg/dl, fibrinogeno2,6 gr/dl Resto de parámetros normales, Sedimento y RX de tórax normales

5 Episodio actual Se cursaron hemocultivos cualitativos y cuantitativos del catéter y se inicio tratamiento antibiótico sistémico empírico con Vancomicina y Aztreonam a través de nuevo CVC femoral + cebado del CVC con Vancomicina. Diagnóstico Candidemia de origen en CVC. A las 24 h: Hemocultivo periférico: Candida spp. Hemocultivos cuantitativos Periférico < 1 ufc/ml Luz distal > ufc/ml Candida spp. Luz proximal> ufc/ ml

6 Dudas y aspectos a revisar Que sabemos de la epidemiología de la candidemia? Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo Cual es el manejo recomendado del CVC? Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

7 Epidemiologia de la fungemia por Candida spp.

8 Incremento Casos Fungemia Martin GS et al. New Engl J Med 2003

9 Porqué este aumento en las tasas de candidemia? Aumento del número de pacientes susceptibles Transplantados Nuevos tratamientos onco-hematológicos Múltiples procedimientos invasivos Mejoría en las técnicas de diagnóstico microbiológico Utilización de nuevos antimicrobianos Antibióticos de amplio espectro Profilaxis con azoles

10 Epidemiología de la candidiasis invasora 15% de las infecciones hospitalarias > 70% de las infecciones nosocomiales fúngicas 8-15% de todas las bacteriemias adquiridas en el hospital 4ª causa de bacteriemia nosocomial Mortalidad elevada (>40%) C. albicans 50-60% de las candidemias

11 Candidemia SCOPE Project SENTRY Program, Bacteriemia Nosocomial por Candida 4º patógeno en 50 frecuencia 40 40% mortalidad total 30 58,7% no-albicans spp. 20 en pacientes oncohematológicos 10 0 Distribución de las diferentes especies causantes de candidemia en USA % 60 Edmond et al. Clin Infect Dis 1999;29: Pfaller et al. J Clin Microbiol 2001;39: C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei

12 Datos demográficos y epidemiológicos BARCELONA CANDIDEMIA PROJECT 341 pacientes i 345 episodios. En 6 casos 2 especies diferentes de Candida en el hemocultivo (351 aislados) Incidencia poblacional: 4,3 episodios/10 5 personas/año Incidencia media agrupada de los 14 hospitales: 0,53 casos/10 3 ingresos y 7,3/10 5 estancias Edad mediana 63 años (límites entre 0 y 90) Mortalidad: Global (30 días): 44% Precoz ( 7 días): 22% Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:

13 Características de los pacientes Pacientes de cirugía Neutropénicos Catéter venoso central Candidemia extra-hospitalaria Mortalidad en los primeros 30 d CDC* 50% 11% 78% 28% 36% BCN** 40% 13% 77% 11% 44% * Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42: ** Almirante, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:

14 Frecuencia de las diferentes especies de Candida % de los casos % 51% 24% 23% 13% 9% C. albicans C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis 0 * CDC ** Barcelona * Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42: ** Almirante A, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:

15 Patrón global de sensibilidad de los aislados de Candida spp. Pappas et al. CID 2004:38;161-89

16 Candidemia ; Barcelona Espécies (N/%) Fluco (<16) Fluco (>16) Itra (>0,25) C. albicans (178/51) 178/ /1.7 0 C. parapsilosis (81/23) 80/99 1/1 1,2 0 Vori (>1) C. tropicalis (36/10) 35/97 1/3 2/6 1/3 C. glabrata (31/9) 25/81 6/19 28/90 1/3 C. guilliermondii (2/0,5) 2/ /50 0 C. krusei (14/4) 0/0 14/100 8/57 1/7 C. inconspicua (1/0,3) 0/0 1/ C. norvegensis (1/0,3) 0/0 1/ otras (7/2) 7/100 0/ % Total sensibles (351/100) a fluconazol 327/93 24/6,8 43 /12,3 3/0,8 Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother 2005; 55:194-9

17 Factores predisponentes de candidemia por las diferentes Candida spp. C. albicans: tratamiento previo con antibióticos, colonización previa por esta especie C. parapsilosis: CVC, Nutrición parenteral, Tratamiento antifúngico previo, Candidemia neonatal y pediátrica. Mejor pronóstico C. glabrata: edad avanzada C. tropicalis y C. krusei: neoplasias hematológicas, tratamiento previo con fluconazol, neutropenia severa, transplante médula ósea Jarvis WR. Clin Infect Dis 1995 Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005 Almirante B, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2006 Abi-Said D et al. Clin Infect Dis 1997

18 Candidemia. Situación actual En nuestra paciente: Candidemia de origen CVC Candida: C. albicans: la más aislada C. albicans: especie + frecuente, tratamiento antibiótico previo, colonización previa x C. albicans C. no albicans: en aumento C. parapsilosis: origen CVC, paciente bajo nutrición parenteral Alta mortalidad (entre 20-50% según las series) Otras Candida spp. : poco probable ya que no tratamiento antifúngico sistémico previo, no neutropenia

19 Dudas y aspectos a revisar Que sabemos de la epidemiología de la candidemia? Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo Cual es el manejo recomendado del CVC? Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

20 Tratamiento de la candidemia. Nuevos antifúngicos

21 CANDIDEMIA Nolla-Salas, Intensive Care Med 97 EL RETRASO EN EL INICIO DEL TRATAMIENTO SE ASOCIA A UN AUMENTO DE LA MORTALIDAD PACIENTES A TRATAR TODOS los pacientes con hemocultivo positivo ELECCIÓN FÁRMACO Identificación de la especie 95%: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis Epidemiología del hospital Valorar si C. glabrata > 10% Antecedentes de profilaxis previa Estado clínico del paciente

22 Anidulafungina Micafungina Posaconazol XMP Ravuconazol Sordarinas Antifúngicos en los últimos 50 años L-AmB ABCD ABLC Voriconazol Caspofungina Griseofulvina 5-FC Ketoconazol Miconazol Terbinafina Itraconazol Fluconazol Anfo B Nistatina

23 Antifúngicos disponibles en Europa Polyenes amphotericin B Fungizone lipid derivatives AmBisome Abelcet licensed Pyrimidine flucytosine Ancoban licensed Triazoles fluconazole itraconazole voriconazole posaconazole Diflucan Sporanox Vfend Noxafil licensed licensed Echinocandins caspofungin Cancidas licensed anidulafungin Eraxis /Ecalta licensed micafungin Mycamine licensed Allylamine terbinafine Lamisil??

24 Diana de Acción de los Antifúngicos Membrana celular: Polienos Azoles Síntesis DNA/RNA: 5-Fluorocitosina Pared celular: Equinocandinas: Caspofungina Anidulafungina Micafungina

25 Fluconazol vs anfotericina B Estudio multicéntrico randomizado que incluía 206 pacientes no neutropénicos afectos de candidemia 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% P=0,22 Success Rate P=0,20 Mortality FLU AMB Rex, N Engl J Med 1994

26 JAC 2004; 54: Candidemia Pacientes hematológicos AB infusión continua menos nefrotóxica, Más supervivencia FLUCONAZOL (>6 mg/kg/d) Wingard JR, CID 2000; 31: Fleming RV,. Leuk Lymphoma 2001; 40: AmBisome mayor perfil seguridad. Más reacciones relacionadas con infusión con ABCL ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (0.6-1 mg/kg/d) ANFOTERICINA LIPOSOMAL B (3 mg/kg/d) ANFOTERICINA COMPLEJO LIPIDICO (5 mg/kg/d) EQUINOCANDINAS VORICONAZOL (6 mg/kg/12-3 mg/kg/12 ó 200 mg/12h) COMBINACIONES Micomed 2003.

27 Usar el agente apropiado según el huésped Riesgo de toxicidad Polienos* Azoles Cancidas Insuficiencia renal Cardiaco/ Pulmonar Hepático /- Interacciones - +++** - *AB-D > ABCL > AmB Liposomal ** Trasplante

28 Guías IDSA 2008 Paciente no neutropénico Paciente hemodinámicamente estable y sin azoles previos: fluconazol 800 mg/d de forma empírica y después según la especie pasar a 400 mg/d (AI) Paciente inestable y/o azoles previos: equinocandinas (las tres por igual) (AI). Si C. glabrata: equinocandinas, hasta conocer fungigrama, son el fármaco de elección (BIII) C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol no se considera como tratamiento primario. Neutropenia febril: equinocandinas y anfotericina liposomal constituyen el tratamiento empírico de elección (AII).

29 Guías IDSA 2008 Paciente neutropénico Equinocandina o anfotericina liposomal (3mg/Kg/d) en candidemia hasta identificación especie (AII) Paciente no críticos sin azoles previos fluconazol 800 mg y pasar a 400 mg (BIII) Si C. glabrata: equinocandinas,o L-AB (AII) C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos. Retirar catéter??

30 Voriconazol y candidemia Estudio mundial multicéntrico randomizado compara Voriconazol vs AnfoB/Fluconazol en no-neutropénicos Voriconazol tan rápido como Anfo B en aclarar fungemia Kullberg et al. Lancet 2005 Biodisponibilidad 90%, Farmacocinética no lineal Steady- state 5d / dosis ataque: 6mg/Kg/12 pasar a 3-4 mg/ kg/12h Distribución intra y extracelular Unión a proteinas 60% Metabolización citocromo p450 Múltiples interacciones Fungistático para Candida y fungicida para Aspergillus. Resistencia cruzada entre azoles en aislados de C. glabrata Voriconazol no se considera como tratamiento primario Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos

31 CASPOFUNGINA MICAFUNGINA EQUINOCANDINAS ANIDULAFUNGINA

32 Comparación entre las equinocandinas

33 Susceptibilidad de Candida sp Equinocandinas son activas frente a especies resistentes a fluconazol Menor actividad frente C. parapsilosis Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003

34 Equinocandinas Indicaciones aprobadas por la FDA Caspofungina Micafungina Anidulafungina Candidemia Jul / 2003 Feb / 2006 Candidiasis invasora Jul / 2003 Feb / 2006 Sep / 2007 EMEA Esofagitis Candida Sep / 2002 Mar / 2005 Feb / 2006 Neutropenia febril Feb / 2005 Rescate AI Ene / 2001 Profilaxis CI en TPH Mar / 2005

35 CASPOFUNGINAFUE EQUIVALENTE A ANFO-B DEOXICOLATO PERO MEJOR TOLERADA (pacientes neutropénicos y no-neutropénicos) Uso exclusivo ev, Unión a proteínas plasmáticas del 97%. Farmacocinética tricompartimental: difusión amplia en tejidos (hígado, bazo y pared intestinal). Penetración en LCR baja Metabolización hepática (metabolitos sin actividad) Solo 2% eliminación urinaria Pocos efectos adversos. Ciclosporina, Tacrólimus, Inductores enzimáticos (aum CAS) < 80 Kg: Dosis de carga de 70 mg seguida por 50 mg/d > 80 Kg: mantener dosis de 70 mg Si afectación hepática: mantener 35 mg/d Perfusión en 60 min y en diluyentes sin glucosa

36 Exito microbiológico: 88,1% vs 76,2% (p=0.02) C.albicans: 95.1 A vs 81.4% F (p=0.01) C.glabrata: 75 A vs 60 F (p= 0.37) C.parapsilosis: 69 A vs 88% F (p=0.36) No necesidad ajuste dosis en insuficiencia renal (incluida hemodiálisis) ni hepática, ni por peso No induce ni inhibe las enzimas del citocromo P450 - > No interacciones farmacológicas, especialmente, anticalcineurínicos ANIDULAFUNGINA ES TAN EFICAZ COMO FLUCONAZOL EN LA CI CON HEMOCULTIVOS POSITIVOS

37 Indicación combinaciones en candidiasis NO INDICADA DE FORMA UNIVERSAL Neutropenia profunda (LMA) en profilaxis azoles con candidemia no relacionada con catéter. Candidemia producida múltiples especies Cuenca-Estrella et al. JAC 2004;54:854-69

38 Y 5-Fluorocitosina? Sensibilidad in vitro : C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 % Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: Cuando puede ser útil asociar 5-Fluorocitosina? [+ AmB] Candidiasis invasora que afecta determinadas localizaciones (meningitis, endocarditis, urosepsis, ± ojos, ± huesos) IDSA guidelines; Pappas et al. CID 2004 Caspofungina + 5FC en candidiasis severa (endocarditis)?

39 Candidemia Paciente estable en tratamiento iv: Pasar a vo si apirexia >3d Duración tratamiento: 2s después último cultivo + desaparición sintomatología clínica si sistémica 4s (fondo ojo) Recomendaciones MICOMED 2003

40 Diagnóstico Candidemia de origen en CVC Que sabemos de la epidemiología de la candidemia? Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo En nuestra paciente: Iniciamos Fluconazol dosis inicial de 800 mg / d para pasar a 400 mg al día y se solicitó la realización de F de ojo Cual es el manejo recomendado del CVC?

41 Manejo del CVC en la candidemia

42 Debe retirarse el CVC si Candidemia? 206 episodios de candidemia p<0,001 Disminuye la duración de la fungemia Rex, Clin Infect Dis % 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 272 episodios de candidemia p< Mortalidad Disminuye la mortalidad Weinberger, J Hosp Infect 2005 Retirada del CVC No retirada del CVC

43 Raad et al. Clin Infect Dis pacientes con Cáncer y CVC Retirada precoz del catéter (< 72h) se asocia a una mejor respuesta al tratamiento antifúngico en los pacientes con candidemia originada en el CVC

44 BARCELONA CANDIDEMIA PROJECT 302 (89%) pacientes eran portadores de catéteres, 265 (77%) CVCs 125 (40%) NTP Tiempo medio inserción catéter-candidemia: 13 d (r: ) CVC retirado en 230 pacientes 108/188 (57,4%) positivos a la misma especie de Candida spp Factores predictivos de mortalidad precoz asociada a candidemia Características OR (95% CI) p Tratamiento antifúngico Retirada del catéter Neoplasia hematológica 0,05 (0,01-0,2) 0,3 (0,1-0,9) 3,5 (1,1-10,4) < 0,01 0,04 0,03 Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:

45 Características de los pacientes asociadas a retirada precoz o no del CVC Tanto en las curvas de supervivencia como en el análisis multivariado el factor predictivo de mortalidad fue la gravedad de la enfermedad de base Rodriguez D et al. Clin Microbiol Infect 2007;13: Curva de supervivencia entre pacientes a los 30 días según la retirada o no del CVC

46 Candidemia Catéteres Retirar siempre que sea posible Beneficio también en el paciente hematológico Obligado: Candida parapsilosis Signos infección pericatéter Sepsis Candidemia persistente o falta respuesta 72h Antibiotic-lock en casos seleccionados? Recomendaciones MICOMED 2003

47 Infección de biofilm por C. albicans en el modelo animal AmBisome elimina C. albicans biofilm Fluconazol y placebo no efecto en biofilm AmBisome en antifungallock puede ser una estrategia para el rescate de CVC M.Schinabeck et al. AACh May 2004

48 Diagnóstico Candidemia de origen en CVC Que sabemos de la epidemiología de la candidemia? Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Duración del mismo Cual es el manejo recomendado del CVC? Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia? En nuestra paciente: Retiramos el CVC y remitimos la punta del CVC para cultivo. Se colocó vía femoral para el tratamiento y NTP

49 Profilaxis antifúngica. Cuando está recomendada?

50 Profilaxis de la candidemia Quien tiene riesgo elevado? Factor de riesgo Lesión barrera mucosa Marcador clínico Mucositis oral, diarrea, dolor CVC Colonización por Candida spp. Antibacterianos Inmunodepresión Cifra de neutrófilos Corticosteroides, MoAbs Hiperglicemia no controlada

51 Dilema de la Profilaxis con Fluconazol En contra El uso de fluconazol puede contribuir a un cambio en las cepas responsables de candidemia a favor de especies fluconazolresistentes (C. glabrata) Efectos 2 os / Interacciones Duración no establecida A favor Mejora supervivencia en TMO alogénico Justificado en pacientes quirúrgicos de alto riesgo (perforaciones, fallo de sutura...).limita la colonización y la infección intraabdominal por Candida spp. No mejora la supervivencia global Beneficio en cuanto reducción de la morbilidad.

52 Fluconazol como Profilaxis ante Candidiasis Incidencia IFI (%) Pacientes n Fluconazol Placebo p TMO <0,001 TMO ,004 T. Hepático <0,001 Pacientes quirúrgicos alto riesgo <0,01 Neonatos bajo ,008 peso 5 1. Goodman JL et al. N Engl J Med 1992;326: Slavin MA et al. J Infect Dis 1995;171: Winston DJ et al. Ann Intern Med 1999;131: Pelz RK et al. Ann surg 2001;233: Kaufman et al. N engl J Med 2001;345:1660-6

53 Pacientes neutropénicos La administración de profilaxis reduce la infección por Candida en receptores TMO alogénico. A-I Se ha documentado reducción en la mortalidad atribuible a IFI y en la incidencia de EICH en receptores TMO. Su eficacia en pacientes no sometidos a TMO es dudosa. Valorar en pacientes seleccionados con leucemias agudas Fluconazol 400 mg/d o itraconazol en solución 2,5 mg/kg/12h. Micafungina aprobada en esta indicación Duración óptima no establecida. Mantener al menos durante el periodo de neutropenia (desde TPH al día +75). Pappas et al. CID 2004:38;161-89

54 Transplante órgano sólido Transplante hepático ( 2 factores de riesgo) Retransplante, Cr > 2mg/dL, 40U de sangre, coledocoyeyunostomia, colonización Transplante páncreas Transplante intestino delgado

55 Pacientes de UCI: Fármacos: Amfotericina B in o fluconazol iv /vo. Motivo de debate. Aconsejado en unidades con alta incidencia de candidiasis invasiva y en pacientes de riesgo (estancia prolongada en UCI, neonatos < 1000 g, perforaciones gastrointestinales repetidas...) A-I Pappas et al. CID 2004:38;161-89

56 Evolución Se inicio fluconazol 800 mg/ seguido de 400 mg/d y se retiró CVC. A las 48h llegó el dictamen definitivo de los hemocultivos: C. parapsilosis (S a todos los antifúngicos testados) y cultivo punta del catéter >100 u.f.c/ml C. parapsilosis. EXPLORACIONES: F. Ojo / Ecocardiograma: negativos. AngioTC: No trombosis Finalizamos 14d fluconazol y se implantó nuevo CVC para NTP No criterios de profilaxis

57 Resumen L-AB en cebado de catéter? Incidencia de candidemia en España: 4,3 episodios por personas año Fluconazol es el fármaco de elección (93.2% sensibilidad) Retirar CVC siempre que sea posible Profilaxis únicamente si es necesaria Necesidad de un uso racional de antifúngicos

58 Gracias!