Candidiasis Invasora en Recién Nacidos

Transcripción

1 Candidiasis Invasora en Recién Nacidos Dra. Giannina Izquierdo Copiz Pediatra Infectóloga Hospital Exequiel González Cortéz Clínica Las Condes 7 de Agosto 2015

2 Candidiasis en Recién Nacidos RNPT: CANDIDIASIS INVASORA (CI) RNT: RNPE candidiasis < 32 sem oral, y/o <1.500 dermatitis gr pañal RNEBPN < gr IMPORTANCIA: significativa

3 Contenidos Definiciones Epidemiología Enfrentamiento diagnóstico Novedades en tratamiento Tips en prevención

4 Definiciones operativas Candidiasis invasora (CI): Aislamiento de Candida spp de un sitio estéril - Sangre! Candidemia - Orina! > UFC/ml - LCR Otros líquidos: peritoneal, articular (5%) Candidemia persistente: HC (+) > 72 hrs tratamiento antifúngico efectivo %

5 Epidemiología: CI en RN Sepsis neonatales tardías < gr 1º Staphylococcus coagulasa negativo 2º Staphylococcus aureus 3º Candida albicans Incidencia de CI hasta el 2000: " # Gran variabilidad de datos en UCIN: 2.4 a 20.4% USA: 128 UCIN ( RN) Candidemia 7-10% <1.500 gr 74% <1.000 gr Fridkin S. Pediatrics 2006; 117: Botero-Calderon L. Expert Opinion Ph Kelly et al. Clin Perinatol 2015 (42)

6 Después del 2000: Incidencia global de CI $ de 3,6 a 1,4 por RN 82,7 Disminución de la incidencia en los últimos años: 1. Profiláxis con fluconazol? 2. Control de infecciones? #3. $ Uso de ATM (cefalosporinas 3ª generación)? 23,8

7 29,4% Rev Iberoam Micol. 2013;30(3):

8 VERTICAL Colonización vaginal materna Parto vaginal TRANSIMISION HORIZONTAL Paciente paciente Personal de salud colonizado FACTORES DEL PACIENTE Inmunosuopresión: RNPT <1.000gr Invasión: CVC, Folley, TET ATM (cef 3ª gen), corticoides, (-)H2 Infusiones: NPT, Lípidos ECN Cirugías: abdominal/cardíaca COLONIZACION (70% al mes) Cutánea*, tracto respiratorio, gastrointestinal*, CVC 10 a 30% INFECCION SNC, riñón, hígado-bazo, retina, corazón FACTORES DEL AMBIENTE Incidencia UCIN FACTORES DEL HONGO Factores de virulencia - adherencia Número de microorganismos Múltiples sitios de colonización* DISEMINACION A ORGANO

9 Izquierdo G, Santolaya M. Rev Chilena Infectol 2014; 31 (1): 73-83

10 Manifestaciones clínicas de CI INESPECÍFICAS Y SUTILES FUNDAMENTAL LA SOSPECHA CLINICA RN con FR, con clínica de sepsis ORGANOS BLANCO SNC, hígado, bazo, corazón, ojos, tej.celular subcutáneo, osteoarticular, pulmón

11 Estudio enfermedad fúngica invasora 1. Examen clínico detallado: incluyendo fondo de ojo 2. Exámenes generales - Hemograma con recuento de plaquetas valor < / mm 3 - Glicemia: hiperglicemia de reciente comienzo - Estudio de función renal y hepática previo al uso de antifúngicos 3. Estudio microbiológico: HC, OC-URO, PL (LCR)

12 Estudio enfermedad fúngica invasora Compromiso de órganos blanco (HC (+) 78% con 4 órganos) Diagn Microbiol Infect Dis 1993;17(2): HEMOCULTIVOS - 2 HC (S 28%) - Hemocultivos automatizados, seriados - Volumen 1 cc por botella - Tiempo de positividad J Pediatr 2003;142(5):

13 Más difícil que el diagnóstico de candidemia es el diagnóstico de compromiso de SNC Estudio de LCR Gram, directo de hongos, tinción de calcoflúor, citoquímico y cultivo El LCR normal NO descarta compromiso parenquimatoso de SNC! imágenes 50% de citoquímico LCR es normal en meningitis por Candida 37% de RN con meningitis tienen HC (+) S19-22 Greenberg RG. Benjamin DK Jr. J Infect 2014;69(S1)

14 Estudio enfermedad fúngica invasora Orina completa URO (Cateterismo vesical) Búsqueda de pseudohifas >10 4 UFC/ml de Candida spp Examen micológico directo, calcoflúor y cultivo líquido articular, líquido peritoneal, o biopsia Solicitar estudio de susceptibilidad a TODA Candida spp aislada Fundamental la determinación de especie Placa de cultivo con Candida albicans

15 Estudio enfermedad fúngica 4. Imágenes Ecografía cerebral (20%) Lesiones hiperecogénicas (microabscesos): subcorticales, periventriculares y de ganglios basales Dilatación Calcificaciones TAC cerebro RNM cerebro invasora Chang Gung Med J 2006;29(4 Suppl):29-34

16 Estudio enfermedad fúngica 5. Imágenes Ecocardiografía Endocarditis fúngica: 5 a 15% casos PIDJ Agosto 2015 o 71 casos (PN: 940 gr 27 sem) o Ubicación: AD 63% o Mortalidad 42% o Tratamiento: variables o Mortalidad tto combinado 24,2% vs monoterapia 51,7% invasora Roilides E et al. Pediatr Infect Dis J 2015;34:

17 Estudio enfermedad fúngica 5. Imágenes invasora Ecografía Renal y abdominal (5%) Bolas fúngicas Compromiso renal y hepatoesplénico o peritoneal OC URO (+) 61%

18 Al indicar un tratamiento AF en Tratamiento precoz: Mejora outcome del neonato CI PRECOZ Discusión sobre el uso de tratamiento empírico en neonatos A quienes? Menores de 25 sem Trombocitopenia ECN o perforación intestinal focal Uso de cefalosporinas de 3ª generación (7 días previos) Suspender si cultivos son negativos y observar?? Greenberg R, Benjamin D et al. J Pediatric 2012; 161 (2):

19 Al indicar un tratamiento AF en CI CONSIDERAR Características del antifúngico (AF) % Mecanismo de acción: fungicida vs fungiestático % Espectro de acción % Farmacocinética AF % Toxicidad del AF Localización y extensión de la infección fúngica Susceptibilidad del aislamiento/microbiología local Antecedentes de profilaxis Disponibilidad del fármaco a nivel local

20 Mecanismo de acción del antifúngico (AF) Fungicidas Anfotericina B deoxicolato Anfotericina formulación lipídica Equinocandinas Fungiestáticos Fluconazol

21 Localización y extensión de la infección /PK-PD AF Polienos Azoles Anfotericina B deoxicolato Anfotericina formulación lipídica Fluconazol Voriconazol LCR adultos y niños mayores: mala penetración LCR neonatos: 40-90% de las concentraciones en plasma No usar AMB-L en ITU* (Benjamin D, 2012;31(5): Usar en ITU Buena penetración en LCR Fungiestático Pobre acción en biofilms Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina: datos limitados en RN Mala penetración en LCR??? Ideal para Biofilm Menor toxicidad e interacción medicamentosa

22 Espectro de acción del antifúngico (AF) Mayo Clinic Proc 2011

23 Toxicidad

24 Anfotericinas: sin aprobación por FDA en neonatos EMA: sólo Amb B Lip ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (AmB D) ANFOTERICINA LIPOSOMAL (AmB Lip) Penetra SNC, LCR variable Según edad RNPT 27 sem: 40% Respuesta clínica: 75% en RN Pediatr Drugs 2007;9: Sin estudios RCT Útil en candiduria Toxicidad Menor en neonatos Eficacia similar a AmB D Respuesta clínica: 80% Penetra SNC, no LCR Menor acción en candiduria Menor toxicidad renal 730 RN & mortalidad vs AmB-D o Flu Penetración variable en SNC y riñón

25 n: 730 RN Limitaciones de estudio retrospectivo Reconsiderar su uso en RN PIDJ 2012;31:439-43

26 Equinocandinas CASPOFUNGINA Aprobada por FDA > 3 meses EMA >12 meses Estudios limitados en neonatos Saéz Llorens et al. Dosis estudiada: 25 mg/ mt 2 Sin datos sobre penetración a SNC ClinicalTrials.gov # NCT : Caspo vs AmB-D en MICAFUNGINA Aprobada por FDA > 3 meses EMA Agencia Japonesa desde neonatos Estudios animales: adecuada penetración en parénquima cerebral

27 Micafungina

28 PK comparativa entre RN y niños mayores - adultos Pediatr Infect Dis J 2006;25: Dosis más altas? RN menores de grs?

29 n = 38 conejos PK linear con dosis crecientes entre 0,25 a 16 mg/kg/día AUC (0-24) ug/ml en plasma Adecuado efecto fungicida en SNC

30 Safety and pharmacokinetics of repeat dose micafungin in young infants 13 RN con sospecha de CI Estudio PK con dosis de 7 y 10 mg/kg dosis > 1,000 g = 7 mg/kg < 1,000 g = 10 mg/kg Benjamin DK et al. Clin Pharmacol Ther 2010;87:93-9 AUC mcg*hr/ml: grupo 7 mg/kg AUC mcg*hr/ml: grupo 10 mg/kg grupo Sobre el nivel necesario para tratamiento de meningoencefalitis por Candida spp.

31 Efectos adversos de Micafungina en ensayos clínicos 9,8% niños Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(Supl 2):29-32

32 Resumen tratamiento/dosis Tratamiento de la Candidiasis Invasora en Neonatos Medicamento Dosis Comentarios Anfotericina B deoxicolato 1 mg/kg/día IV En 2 a 4 hrs Anfotericina B Liposomal 5 mg/kg/día IV Con URO negativo Caspofungina 25 mg/mt 2 /día IV Sólo después de descartar compromiso de SNC Micafungina 10 mg/kg/día IV Descartar compromiso oftálmico DISPONIBLE EN CHILE Fluconazol 12 mg/kg/día IV Considerar dosis de carga de 25 mg/kg/día IV *Solo en caso de infección de tracto urinario y paciente clínicamente estable No usar en caso de profilaxis con fluconazol

33 En resumen: Hemocultivo (HC) (+) Candida spp 1. Estudio de Enfermedad fúngica invasora (EFI): a. Examen clínico detallado. Fondo de ojo b. Exámenes generales c. Estudio microbiológico: OC- URO. Estudio LCR. d. Imágenes: Ecografía cerebral, abdominal, renal y ecocardiograma 2. Retiro CVC o línea arterial (<24 hr): disminuye mortalidad 3. Inicio tratamiento antifúngico: FUNGICIDA Anfotericina B o Equinocandina (Micafungina) HC 3º día - 72 hrs: Hemocultivos control

34 3º día - 72 hrs: Hemocultivos control NEGATIVOS Evolución clínica favorable (SIN compromiso de órgano blanco) Candida spp sensible 7º día control de HC (-) (2 HC control (-)) Mantener terapia o ajuste a terapia antifúngica Fluconazol (completar 14 días) 7º día control de HC (+) o evolución desfavorable Reevaluación de EFI: Igual que evaluación inicial agregando estudio de foco óseo secundario: ecografía partes blandas y radiografía según clínica Evaluar susceptibilidad de la cepa aislada

35 Hemocultivo (HC) (+) Candida spp. 1. Estudio de Enfermedad fúngica invasora(efi): a. Examen clínico detallado. Fondo de ojo. b. Exámenes generales c. Estudio microbiológico: Orina completa, pseudohifas y urocultivo. Estudio LCR. d. Imágenes: Ecografía cerebral, abdominal, renal y ecocardiograma 2. Retiro CVC o línea arterial (<24 hr) 3. Inicio tratamiento antifúngico: FUNGICIDA Anfotericina B o Anfo Liposomal o Equinocandina 3º día - 72 hrs: Hemocultivos control 2º HC +

36 3º día - 72 hrs: Hemocultivos control POSITIVOS CANDIDEMIA PERSISTENTE Reevaluación de EFI: Igual que evaluación inicial agregando estudio de foco óseo secundario: ecografía partes blandas y radiografía según clínica Evaluar susceptibilidad de la cepa aislada Control HC cada 48 hrs, hasta obtener 2 HC consecutivos negativos Mantener tratamiento con Anfo B o equinocandinas por 14 a 21 días después de tener 2 HC (-) Duración de tratamiento depende del foco identificado Asociar otro antifúngico: datos limitados (Fluconazol)

37 Estrategias de prevención MEDIDAS FARMACOLOGIC AS USO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS FLUCONAZOL NISTATINA HIGIENE DE MANOS LACTOFERRINA PROBIOTICOS RETIRO PRECOZ DE DISPOSITIVOS MEDIDAS NO FARMACOLOGI CAS TOMA DE DESICIONES: DEPENDE DE LA INCIDENCIA DE SU CENTRO Erikson J, Benjamin D. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(2):

38 Fluconazol Uso de Fluconazol profiláctico en RN PT (<1.000 gr o < 27 semanas) disminuye la colonización y IFI por Candida spp en UCIN de alta incidencia

39 Benjamin D et al. JAMA 2014;311: Estudio prospectivo, placebo control, 32 UCIN de EEUU ( ) Objetivo: Evaluar eficacia y seguridad de Flu en 750 gr

40 Red LA micosis invasora: Rev Iber Micol 2013

41 Nistatina 1ª profilaxis estudiada: Am J Perinatol 2010;27:73-8 Flu >Nistatina Menores efectos adversos 2013: J Clin Neonatol 2(2) Sin diferencias entre Flu Nistatina Menor costo Probióticos Disminución de colonización por Candida spp pero no CI Variabilidad de dosis y tipo de probiótico Aún dificultades en emitir una recomendación Clin Infect Dis. 2006; 42: Lactoferrina (LF): glicoproteina LM LFb + Lactobacillus vs placebo No afecta colonización, SI IFI Manzoni P. Pediatrics 2012;129:

42 Estrategias de prevención MEDIDAS FARMACOLOGICAS USO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS FLUCONAZOL NISTATINA HIGIENE DE MANOS LACTOFERRINA PROBIOTICOS RETIRO PRECOZ DE DISPOSITIVOS MEDIDAS NO FARMACOLOGICAS TOMA DE DESICIONES: DEPENDE DE LA INCIDENCIA DE SU CENTRO Erikson J, Benjamin D. Curr Opin Pediatr. 2014; 26(2):

43

44 Vigilancia colonización UCIN de baja incidencia 2% Búsqueda activa de CI en el grupo de > riesgo < gr Factores de riesgo Patología quirúrgica abdominal (solución de continuidad del lúmen) Analizar costo beneficio

45 Si Ud no tiene este problema medítelo, quizás no lo esta viendo Candidiasis invasora Alto índice de sospecha clínica, estudio microbiologico, apoyo de imágenes Terapia antifúngica fungicida y precoz/ retiro precoz CVC Antes de establecer profilaxis universal conozca su realidad - Evaluar tasa de incidencia de infecciones invasoras por Candida spp en cada hospital - Establecer una adecuada estrategia de prevención Uso racional de antimicrobianos

46 Gracias

47 Es necesario el retiro precoz del Compromiso de órgano blanco CVC? ORGANO BLANCO SNC (19% % < 1.000gr con candidemia) *NO NECESARIAMENTE TIENE COMPROMISO DE LCR RENAL Alteración ecográfica 5% OC (+) 60% TRATAMIENTO Anfo B-d o Anfo L LCR (+): tto por 21 días (control del LCR a los 7-14 días) Imágenes cerebrales (+): tto hasta resolución imágenes. ECO control a los 14 días del inicio de tto AF y luego cada 4 semanas. Fluconazol Bolas fúngicas: mínimo 4 semanas o hasta resolución de imágenes o calcificación de ellas

48 Es necesario el retiro precoz del Compromiso CVC? de órgano blanco ORGANO BLANCO ENDOCARDITIS (5-15%) ENDOFTALMITIS (3,2 a 5%) OSTEOMELITIS Poco frecuente Dg. Rx o ecografía son útiles desde el 3º día de evolución TRATAMIENTO Equinocandinas o Anfo-L 4 a 6 semanas (depende de las imágenes) Tratamiento sistémico Anfo B-d o Anfo-L Evaluación oftalmológica periódica Mínimo 6 semanas Anfo B-d, Anfo-L o equinocandinas 4 a 6 semanas