ANIDULAFUNGINA (ECALTA ) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 3/6/2008

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1 CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos. Servicio de Farmacia. Tfno ext ANIDULAFUNGINA (ECALTA ) Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 3/6/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Anidulafungina Indicación clínica solicitada: 1. Tratamiento de la candidiasis en el paciente sometido a transplante de órgano sólido 2. Tratamiento de la candidiasis en paciente crítico con comorbilidades; inmunosupresión, insuficiencia renal, insuficiencia hepática. Autores / Revisores: Luis J Hernandez/Ana Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Servicio: Justificación de la solicitud: En la solicitud se reseña: -Mayor eficacia clínica que fluconazol en el tratamiento de la candidiasis. -Seguridad comparable a fluconazol. No precisa ajuste de dosis en insuficiencia hepática o renal. -Estrategia dominante desde el punto de vista económico reduciendo la estancia en UCI y en el hospital frente al tratamiento estandar, fluconazol. Fecha recepción de la solicitud: 21/04/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Anidulafungina Nombre comercial: Ecalta Laboratorio: Pfizer Grupo terapéutico. Denominación: Antimicóticos de uso sitémico. Código ATC: J02AX06 Vía de administración: Intravenosa Tipo de dispensación: Hospitalaria Vía de registro: Centralizado Forma farmacéutica y dosis Envase de Código Coste por unidad PVL con IVA x unidades ECALTA (100 MG 1 VIAL POLVO + DISOLVENTE) AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Propiedades generales Anidulafungina es una equinocandina semisintética, lipopéptido obtenido a partir de un producto de fermentación de Aspergillus nidulans. Como el resto de las equinocandinas, anidulafungina inhibe selectivamente la 1,3-ß-D glucanosintetasa, una enzima presente en las células fúngicas, pero no en las células de mamíferos. El resultado es la inhibición de la formación del 1,3-ß- D glucano, componente esencial de la pared celular fúngica. 1

2 Actividad in vitro: Anidulafungina ha demostrado actividad fungicida frente a especies de Candida y actividad frente a las regiones de crecimiento celular activo de la hifa de Aspergillus fumigatus. Anidulafungina presenta actividad in vitro frente a Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C.tropicalis. (1) 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: Tratamiento de candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. Aprobación: 22/9/2007. FDA: Candidemia y otras formas de infección por cándida (abscesos intraabdominales y peritonitis). Candidiasis esofágica. El tratamiento debe instaurarse en función de los resultados de los estudios microbiológicos. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Debe administrarse una dosis de carga única de 200 mg en el Día 1, y posteriormente una dosis diaria de 100 mg. La duración del tratamiento se establecerá en función de la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento antifúngico debe continuarse por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. Insuficiencia hepática y renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ni siquiera en aquellos que estén sometidos a diálisis. ECALTA puede ser administrado con independencia del momento en el que se realice la hemodiálisis. Duración del tratamiento No existen datos suficientes que avalen el uso de la dosis de 100 mg durante más de 35 días. ECALTA debe ser reconstituido con el disolvente hasta una concentración de 3,33 mg/ml y,posteriormente, se debe diluir hasta una concentración de 0,36 mg/ml antes de su uso. Se recomienda administrar ECALTA sin superar una velocidad de perfusión de 1,1 mg/minuto (equivalente a 3,0 ml/minuto). Son poco frecuentes las reacciones adversas asociadas con la perfusión cuando la velocidad de perfusión de anidulafungina no excede de 1,1 mg/minuto. No se debe administrar ECALTA en forma de bolus. (1) 4.4 Farmacocinética. Se ha caracterizado la farmacocinética de anidulafungina en sujetos sanos, poblaciones especiales y en pacientes. Absorción Anidulafungina se administra por vía pareneral. Se alcanzó el estado estacionario al día siguiente de administrar la dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento diaria). Distribución La farmacocinética de anidulafungina se caracteriza por una rápida semivida de distribución (0,5-1 hora) y un volumen de distribución de L, que es similar al volumen total de fluido corporal. Anidulafungina se une extensamente (>99%) a las proteínas plasmáticas humanas. No se han realizado ensayos específicos de distribución tisular de anidulafungina en humanos. Por lo tanto, no se conoce si anidulafungina penetra en el líquido cefalorraquídeo y/o a través de la barrera hematoencefálica. Metabolismo No se ha observado metabolismo hepático de anidulafungina. Anidulafungina no es ni sustrato, ni inductor o inhibidor clínicamente relevante de las isoenzimas del citrocromo P450. Es poco probable que anidulafungina tenga efectos clínicamente relevantes sobre el metabolismo de fármacos que se metabolizan por las isoenzimas del citrocromo P450. Anidulafungina experimenta una lenta degradación química a temperatura y ph fisiológico dando lugar a un péptido de anillo abierto carente de actividad antifúngica que es posteriormente transformado a péptidos de degradación y excretado con la bilis. Eliminación Anidulafungina tiene una semivida de eliminación de aproximadamente 24 horas, que caracteriza la mayor parte del perfil de concentraciones plasmáticas frente al tiempo. En un ensayo clínico de dosis únicas, se administró anidulafungina (~88 mg) radiomarcada (14C) a voluntarios sanos. Aproximadamente el 30% de la dosis radiactiva administrada se eliminó en las heces en 9 días, y menos del 10% de esa fracción de dosis eliminada por heces era fármaco inalterado. Menos del 1% de la dosis radiactiva administrada se excretó en orina, lo que indica que el aclaramiento renal es insignificante. 2

3 Anidulafungina muestra una farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis únicas diarias ( mg). Insuficiencia hepática Anidulafungina no se metaboliza hepaticamente. Se estudió la farmacocinética de anidulafungina en sujetos con insuficiencia hepática de clase A, B o C de ChildPugh. Las concentraciones de anidulafungina no aumentaron en sujetos con cualquier grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera disminución en el AUC en pacientes con insuficiencia hepática de clase C de Child-Pugh, la disminución estuvo dentro del rango de las estimaciones poblacionales para sujetos sanos. Insuficiencia renal El aclaramiento renal de anidulafungina es insignificante (<1% ). En un ensayo clínico en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada, grave y terminal (dependiente de diálisis), la farmacocinética de anidulafungina fue similar a la observada en sujetos con una función renal normal. Anifulafungina no se puede eliminar mediante diálisis y se puede administrar con independencia del momento en el que se realice la hemodiálisis. (1) 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Ver tabla anexa al final. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se ha realizado una búsqueda en PUBMED (30 de abril de 2008) de ensayos clínicos randomizados en fase III. Estrategia de búsqueda anidulafungina. Límites: Randomized controlled trial. Se obtienen 4 resultados. Entre éstos hay un estudio de interacción farmacocinética con voriconazol y otro es un estudio exploratorio de dosis en fase II donde se randomiza a 123 pacientes a uno de los siguientes tratamientos: 50, 75 ó 100 mg una vez al día. De los dos estudios restantes en uno se compara anidulafungina frente a fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofágica (2) y en otro se hace la comparación también frente a fluconazol para el tratamiento de la candidiasis invasiva. (3) Estos dos estudios se evalúan con más detalle a continuación. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos El primero fue un estudio randomizado y doble ciego que comparó anidulafungina frente a fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofágica. El estudio incluyó 601 pacientes diagnosticados mediante endoscopia y síntomatología clínica compatible, biopsia para excluir a la infección por hepes simplex o citomegalovirus y el estudio microbiológico positivo (asilamiento microbiológico de una especie de Candida o evidencia de levaduras en la microscopía). Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos: anidulafungina 100 mg el día uno seguido de 50 mg al día por vía intravenosa o fluconazol 200 mg el día 1 seguido de 100 mg el resto de los días por vía oral. La duración del tratamiento debía estar comprendida entre 14 y 21 días y debía finalizar 7 días después de la resolución de los síntomas. La variable de eficacia primaria fue el porcentaje de pacientes con respuesta endoscópica al final de la terapia en los pacientes evaluables (mediante análisis por protocolo). La respuesta endoscópica se definió como la cura o la mejoría en un grado = a 1. La no inferioridad para esta variable primaria se alcanzaba si el límite inferior del intervalo de confianza al 95% era superior a - 10%. Dentro de las variables secundarias se incluyeron la respuesta clínica (ausencia o mejoría de los síntomas), la respuesta microbiológica (erradicación probada o presupuesta), el tiempo hasta la eliminación de los síntomas o el porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta sostenida en la visita posterior realizada 2 semanas tras la primera evaluación. Sólo 9 pacientes del estudio tuvieron tratamiento previo con fluconazol. De los 601 pacientes 442 tuvieron un cultivo positivo que confirmaba el diagnóstico. 401 de estos pacientes tuvieron el aislamiento positivo único para C.albicans. 3

4 Los resultados de este estudio se presentan en la tabla 1. En todos los resultados presentados excepto en uno anidulafungina muestra unos resultados de eficacia similar, cumpliéndose el criterio preestablecido de no-inferioridad para la variable primaria. Por el contrario el porcentaje de pacientes con respuesta endoscópica sostenida, evaluada a las 2 semanas es significativamente inferior en el grupo que recibió anidulafungina con respecto al que recibió fluconazol: 64,4 % y 89,5 % respectivamente (p<0,001). Tabla 1. Eficacia de anidulafungina en el tratamiento de la candidiasis esofágica. (2) Anidulafungina (N=249)* Fluconazol (N=255)* Respuesta endoscópica Porcentaje de pacientes con curación 97, Respuesta clínica Porcentaje de pacientes con curación Anidulafungina (N=180)** Fluconazol (N=186)** Respuesta microbiológica Mediana de duración de la terapia 14 días 14 días Mediana hasta la resolución de los síntomas 5 días 5 días Anidulafungina (N=233)*** Fluconazol (N=229)*** Porcentaje de respuesta sostenida *Análisis por protocolo. **Pacientes que tuvieron evaluación microbiológica. ***Pacientes en la visita de re-evaluación El otro estudio en fase III compara anidulafungina con fluconazol en el tratamiento de la candidiasis invasiva. (3) En este estudio se incluyeron pacientes con diagnóstico de candidemia (definida como un hemocultivo postivo) u otras formas de candidiasis invasiva. Dentro de los criterios de exclusión destacan la administración profiláctica de un azol durante más de una semana de manera previa al estudio, la infección refractaria por cándida, la elevación de las enzimas hepáticas, la infección por Candida krusei, o los diagnósticos de osteomelitis, endocarditis o meningitis por especies de candida. Se randomizaron 261 pacientes a uno de los siguientes tratamientos: anidulafungina 200 mg IV el primer día seguidos de 100 mg IV como dosis de mantenimiento o fluconazol 800 mg IV seguidos de 400 mg IV de mantenimiento. El fármaco se administró durante por lo menos 14 días tras la negativización de los hemocultivos y la mejoría de los signos y síntomas. Todos los pacientes pudieron pasar a 400 mg/día de fluconazol oral tras al menos 10 días de terapia intravenosa si permanecían afebriles durante al menos 24h y se había negativizado el último hemocultivo. La variable de eficacia primaria fue el análisis global de la respuesta al final del periodo de terapia intravenosa en la población por intención de tratar modificada. La población por intención de tratar incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento, y la población por inteción de tratar modificada incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tratamiento y tuvieron un cultivo positivo para especies de cándida en 96h antes del reclutamiento. Se consideró una respuesta global positiva en este análisis si se obsevaba tanto la evolución clínica (resolución de síntomas) como la evolución microbiológica (negativización de cultivos o erradicación presupuesta ante la ausencia de datos de cultivos y curación clínica). Las variables secundarias incluyeron: la respuesta global (misma definición) al final de toda la terapia tanto oral como IV y en las visitas programadas de seguimiento a las 2 y a las 6 semanas, la muerte por todas las causas, y la tasa de respuesta microbiológica. Se consideró que anidulafungina era no-inferior a fluconazol si el límite inferor del intervalo de confianza al 95% de la diferencia entre ambos tratamientos era superior a 20%. La superioridad se definió si ese límite superaba el 0%. Las características basales de los pacientes incluidos en la población por intención de tratar modificada se resumen en la tabla 2. Tabla 2. Resumen de las carácterísticas basales de los pacientes incluidos en el estudio. (3) Características Anidulafungina (N=127) Fluconazol (N=118) Profilaxis previa con azoles 6% 2% RAN > 500/mm3 < 500/mm3 98 % 2 % 97 % 3 % Lugar de la infección Sangre Otras localizaciones 91% 6% 87% 9% 4

5 Duracion de la terapia intravenosa 14 días 11 días (mediana de días) Cambio a fluconazol oral 26 % 28 % Duración de la exposición a fluconazol 7 5 (mediana de días) Duración de la exposición global (mediana días) Patógeno aislado Candida albicans C. glabarata C. parapsilosis C.tropicalis Otras especies 64% 16% 10% 12% 5% 59% 25% 14% 9% 3% En ninguna de las características basales hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Los resultados del estudio se presentan en la tabla 3. Con respecto a los porcentajes de respuesta se observa que anidulafungina presenta superioridad a fluconazol en 3 de las 4 variables y no inferioridad (ver definición anterior) en las 4 variables. La evidencia de superioridad de anidulafungina debe interpretarse cautelosamente, ya que al eliminar del análisis de la variable primaria el hospital que reclutó un mayor número de pacientes, no se pudo evidenciar la superioridad. Tabla 3. Resultados de de edicacia del estudio. (3) Rta global en la población Anidulafungina Fluconazol RRA % (95% IC) mitt (N=127) (N=118) Al final de la terapia IV 75,6 % 60,2 % 15,4 (3,9 27,0) Variable primaria Al final de toda la terapia 74,0 % 56,8 % 17,2 (5,5 29,0) A las dos semanas 64,6 % 49,2 % 15,4 (3,1 27,7) A las 6 semanas 55,9 % 44,1 % 11,8 (-0,6 24,3) Supoblación de Pacientes con Anidulafungina Fluconazol candidemia (N=116) (N=103) Rta global 75,9 % 61,2 % 14,7 (2,5-26,9) RRA:Diferencia de riesgo absoluto. IC: Intervalo de confianza. MITT:población por inteción de tratar modificada. Respecto a la erradiación microbiológica por patógenos anidulagungina fue estadisticamente superior a fluconazol en el análisis conjunto de todas las especies de Candida sp. y en el análisis individual de C.albicans. Respecto al análisis de C.albicans destaca que la CMI necesaria para inhibir el 90% de los aislamientos (CMI 90 ) por especie fue de 1 mcg/ml, encontrándose por debajo del punto de corte de 8 mcg/ml para gérmenes sensibles para fluconazol. En el análisis individual de C. parapsilosis se observó una tendencia favorable a fluconazol y en el análisis de C. glabrata la tendencia fue favorable a anidulafungina. Ninguno de estos análisis fue estadísticamente significativo probablemente debido al bajo número de aislamientos de especies no C.albicans (ver tabla 2). En estos casos la tendencia sí parece corresponderse con las CMIs de los aislamientos, ya que las CMI 90 fueron de 16 mcg/ml para fluconazol en el caso de C.glabrata y de 2 mcg/ml para C.parapsilosis en el caso de anidulafungina. Los resultados, junto con la CMI 90 por especie, se resumen en la tabla 4. Tabla 4. Eficacia microbiológica por patógeno y CIM 90 para cada especie. (3) Anidulafungina Fluconazol Patógeno Rta CMI 90 Rta CMI 90 p Todas las especies 88 % 0,50 76 % 8 0,02 C.albicans 95 % 0, % 1 0,01 C.glabrata 75 % 0,06 60 % 16 0,37 C.parapsilosis 69 % 2 88 % 1 0,36 C.tropicalis 87 % 0,06 64 % 1 0,35 Otras especies 83 % % - 1,0 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados -Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Respecto al estudio de anidulafungina en candidiasis esofágica cabe destacar que la mayor parte (75%) del reclutamiento de los pacientes ocurrió en sudáfrica, la raza mayoritaria fue la raza negra (50%), y que entre el 74% y el 77% de los pacientes tenían sida. Hubiera sido deseable, por tanto, que en el reclutamiento hubiera habido más pacientes con el diagnóstico de candidiasis esofágica secundario a otras 5

6 causas, inmunosupresión por transplante sólido, neoplasias, antibioterapia de amplio espectro, pacientes críticos, etc. (2) Respecto al estudio en candidiasis invasiva cabe destacar que se reclutó a un porcentaje muy bajo, 2-3%, de pacientes con neutropenia (<500 neutrofilos mm3), que la mayor parte de los pacientes fueron diagnosticados de candidemia en detrimento de otras formas de candidiasis invasiva y que se excluyeron pacientes con infección por C.krusei o aquellos con osteomelitis, endocarditis, o mengitis por candida.(3) -Relevancia clínica de los resultados: CANDIDIASIS ESOFÁGICA: Respecto al estudio de anidulafungina en el tratamiento de la candidiasis esofágica destaca que el porcentaje de pacientes con respuesta endoscópica y clínica al final de la terapia es similar en ambos grupos, demostrándose la no-inferioridad en la variable primaria, definida al final de la terapia. En cambio el porcentaje de pacientes con respuesta sostenida, evaluada por endoscopia en la visita realizada a las 2 semanas es significativamente inferior en el grupo que recibió anidulafungina con respecto al que recibió fluconazol: 64,4 % y 89,5 % respectivamente (p<0,001). (2) CANDIDIASIS INVASIVA: Respecto al estudio de candidiasis invasiva, anidulafungina ha demostrado como mínimo no-inferioridad con respecto a 400 mg de fluconazol/día. También ha demostrado superioridad en las variables de respuesta tanto global como microbiológica, aunque a priori el estudio se diseño para evidenciar la no-inferioridad y la superioridad en la variable primaria del estudio desaparece al eliminar de análisis el centro que más pacientes reclutó. (3) En cualquier caso la tendencia hacia la superioridad es clara. Las guias de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) sobre candidiasis recomiendan en el tratamiento de la candidemia y la candidiasis diseminada aguda la administración de caspofungina, fluconazol ( mg/día) o una formulación de anfotericina B. En las mismas guías se destaca que el deoxicolato de anfotericina B y el fluconazol han demostrado eficacia similar en el tratamiento de la candiasis invasiva en pacientes no-neutropénicos. Estas guías están siendo actualizadas y datan de Septiembre de (4) Respecto a la equinocandina de que se dispone en el formulario de la CUN, caspofungina ha demostrado ser equivalente a anfotericina B deoxicolato en el tratamiento de la candiadiasis invasiva. (5) Respecto a este estudio cabe destacar que: Se incluyeron pacientes diagnosticados de candiasis con hemocultivo postivo u otro cultivo positivo de una localización supuestamente estéril, se excluyeron pacientes con endocarditis, osteomelitis o menigitis y aquellos con terapia antifúngica previa por más de dos días. Respecto a las características basales de los pacientes incluidos en la población por intención de tratar modificada (mitt) destaca que se incluyeron a más pacientes neutropénicos que en el estudio de anidulafingina (8,7-12,8 % vs 2-3%), que no se excluyó a pacientes con infección por C.krusei, aunque el porcentaje de aislamientos fue bajo 4 % en pacientes con caspofungina y 0,9 % en pacientes con anfotericina B y que el porcentaje de aislamientos de candida no albicans fue superior que en el estudio de anidulafungina: 45,9 % - 64,4 % en el estudio de caspofungina frente a 41 % - 36 % en el de anidulafungina. Los tratamientos asignados fueron caspofungina 70 mg IV el primer día seguidos de 50 mg los restantes días y deoxicolato de anfotericina B con dosis de 0,7 mg/kg en pacientes no neutropénicos y 0,7-1 mg/kg en pacientes neutropénicos. Tras un mínimo de 10 días de terapia intravenosa se permitió la conversión a fluconazol oral (400 mg) en pacientes con mejoría clínica y negativización de cultvos pero no en los neutropénicos y aquellos con aislamientos de C. glabrata o C.krusei. La delta de no-inferioridad de caspofungina fue definido como 20% del límite inferior del intervalo de confianza para la diferencia absoluta en los porcentajes de respuesta global (clínica y microbiológica) en la población por intención de tratar modificada. La variable primaria se obtuvo tras el fin de la terapia intravenosa. La diferencia en la respuesta fue favorable a caspofungina en todos los análisis tanto en la población por intención de tratar como en la población la población per-protocol. Al final de la terapia intravenosa (variable primaria) la diferencia fue del 12,7 % (IC 95 % -0,7 26,0) favorable a caspofungina, lo que demostró la no 6

7 inferioridad. En el análisis por protocolo se demostró la superioridad de caspofungina sobre anfotericina B: diferencia del 15,4% (IC 95 % 1,1 29,7). Anfotericina B Caspofungina Diferencia Dosis No neutropenia 0,6-0,7 mg/kg/día Dosis de choque 70 mg Neutropenia 0,7-1,0 mg/kg/día Dosis 50 mg/día Duración del tratamiento Media 12,1 días Media 11,7 días (mediana 11, rango 1-28) (mediana10,rango 1-28) p = 0,60 % de pacientes con C. albicans 54,1 % 35,6 % p = 0,009 % de respuesta según especie C. albicans C. no-albicans 57,6 % 68 % 63,9 % 80% Resultados satisfactorios En análisis de intención de tratar 61,7% 73,4% 12,7% (IC 95%: -0,7; 26) (n= 224) Respuesta en pacientes que cumplían los criterios 64,9% 80,7% 15,4% (IC 95%:1,1;29,7) predefinidos (n=185) Respuesta en candidemia 62,8% 71,7% 10,0% (IC95%:-4,5;24,5) IC 95% = Intervalo de confianza del 95%; n = tamaño de muestra). De los 9 pacientes con cultivo persistente en el grupo de caspofungina 5 tenían aislamiento positivo para C.parapsilosis, lo que coincide con una CMI de 2 mcg/ml para caspogungina. Respecto a datos de seguridad la mortalidad fue similar en ambos grupos: 39 muertes en el grupo de caspofungina vs 38 en el grupo de anfotericina. El porcentaje de pacientes que presentaron nefrotoxicidad, o reducción del potasio sérico o recciones infusionales fue estadísticamente inferior en el grupo de caspofungina. En definitiva, analizando ambos estudios (3) (5) es posible el estudio de caspofungina sea más conservador y por eso haya faltado poco para detectar superioridad frente a anfotericina B. Aunque anidulafungina haya demostrado superioridad respecto a fluconazol, ésta debe interpretarse con cautela porque ésta desaparece al eliminar el centro que reclutó más pacientes. Por otra parte existe un estudio que compara directamente caspofungina con micafungina en el tratamiento de la candidiasis invasiva evidenciándose la no-inferioridad entre ambos fármacos. (6) Respecto a la resistencia a las equinocandinas se debe a la presencia de mutaciones puntuales en la subunidad mayor de la glucanosintasa, reduciendo la afinidad de las equinocandinas por esta enzima, siendo la resistencia cruzada entre las equinocandinas. (7) En resumen, en la actualidad no existe evidencia de que una equinocandina sea mejor que otra en el tratamiento de la candidiasis invasiva y las resistencias son cruzadas entre los fármacos del grupo. Respecto a la equinocandina incluida en el formulario de la clínica, Caspofungina, cabe destacar que además de haber demostrado eficacia en las dos indicaciones evaluadas, está indicada en el tratamiento empírico de infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos, donde ha demostrado no inferioridad comparada con anfotericina B liposomal (8) (indicación no aprobada por la CFT) y en pacientes con aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a anfotericina B deoxicolato, anfotericina B liposomal o triazoles (fluconazol e itraconazol).(9) 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En el estudio que comparó anidulafungina con fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofágica el porcentaje pacientes con efectos adversos relacionados por el investigador con el tratamiento fue del 9,3 % en el grupo de anidulafungina y de 12,0 % en el grupo de fluconazol. No hubo diferencias discernibles en cuanto a cambios en AST, ALT, FA, Bilirrubina, o gammagt durante el curso del tratamiento. Durante el estudio hubo 23 muertes en el grupo de anidulafungina y 20 en el grupo de fluconazol. Los efectos adversos más frecuentes se recojen en la tabla 3.(2) 7

8 Tabla 3. Estudio de fluconazol en el tratamiento de la candidiasis esofágica. Variable de seguridad evaluada en el estudio -Neurtopenia -Nauseas -Vómitos -Dispepsia -Pirexia -Flebitis Anidulafungina N = 300 0,7 % 0,3 % 0,7 % 1,3 % Fluconazol N = % 1,3% Con respecto al estudio de fluconazol en el tratamiento de la candidiasis invasiva, (3) el porcentaje de pacientes con efectos adversos relacionados con el tratamiento fue del 24,4 % en el grupo de anidulafungina y de 26,4 % el el grupo de fluconazol. La elevación de enzimas hepáticas fue más frecuente en el grupo de fluconazol que en el grupo de anidulafungina: 7,2 % frente a 1,5% respectivamente (p=0,03). Más pacientes en el grupo de fluconazol discontinuaron el tratamiento, aunque eso se debió al empeoraminento clínico más que reacciones adversas específicas. En la población por intención de tratar modificada murieron más pacientes en el grupo de fluconazol que en el de anidulafungina, 31,4 % frente a 22,8 % respectivamente, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. En general en ambos estudios anidulafungina y fluconazol presentaron un perfil de efectos adversos semejante Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones en pediatría, embarazo, ancianos, Insuficiencia Renal: Según la ficha técnica no requiere ajuste de dosis en adultos en función del de sexo, peso, raza, por ser VIH positivo ni en geriatría. -Interacciones: Según estudios in vitro anidulafungina no es ni sustrato, ni inductor, ni inhibidor clínicamente relevante, de ninguna isoenzima del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Se ha estudiado en 12 pacientes la interacción con ciclosporina y ésta aumenta el AUC de anidulafungina un 22% sin modificar su Cmax, no es necesario ajuste de dosis. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Coste de 10 días de tratamiento incluido en tabla anexa. Voriconazol e Itraconazol también tienen aprobación en candiasis invasiva, y por la CFT, cuando existe resistencia a los antifúnigos de primera elección. Voriconazol requiere ajuste en insuficiencia hepática, la forma intravenosa está contraindicada en insuficiencia renal, tiene alto potencial de interacciones como fluconazol. El coste de 10 días de tratamiento iv es de 3050 en un individuo de 50 kg y para uno de 70 kg y con la forma oral de 816. En el caso de itraconazol oral el coste sería de b-Coste eficacia incremental estudios publicados Se ha realizado una búsqueda de estudios farmacoecómicos en Pubmed, sin encontrarse ninguno. En el estudio de candidiasis esofágica el porcentaje de pacientes con respuesta endoscópica y clínica al final de la terapia es similar en ambos grupos y el porcentaje de pacientes con respuesta sostenida, evaluada por endoscopia en la visita realizada a las 2 semanas es significativamente inferior en el grupo que recibió anidulafungina con respecto al que recibió fluconazol: 64,4 % y 89,5 % respectivamente (p<0,001). Claramente en el tratamiento de la candidiasis esofágica anidulafungina sería el tratamiento dominado y no al revés. Respecto al estudio de anidulafungina en candidiasis invasiva anidulafungina demostró no inferioridad y con respecto a los resultados de superioridad, ésta desaparece cuando se retira del análisis los pacientes del centro que más pacientes reclutó por lo que estos resultados han de tomarse con cautela, como los porpios autores del estudio señalan. Por otra parte en este estudio no hay ninguna variable tipo estancia en UCI o estancia hospitalaria. En cuanto a la comparación entre caspofungina y anidulafungina, aunque no hay estudios que las comparen, no parecen existir diferencias en cuanto a la eficacia y efectos adversos entre ambas, salvo el menor potencial de interacciones de anidulafungina y el precio de ambos tratamiento es similar. 8

9 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Respecto a la eficacia clinica en candidiasis esofágica anidulafungina es no-inferior a fluconazol en la variable primaria al final de la terapia pero es peor que fluconazol en el mantenimiento de la respuesta, evaluada por endoscopia a las dos semanas: los porcentajes de respuesta son del 64,4 % para anidulafungina y 89,5 % para fluconazol respectivamente. Respecto a la candidiasis invasiva, anidulafungina ha demostrado no inferoridad comparada con fluconazol. Aunque anidulafungina ha demostrado superioridad en la variable primaria y en las tasas de respuesta microbiológica totales y de candidiasis por candida albicans, los resultados de superioridad han de tomarse con precaución, como los recalcan investigadores. En este estudio no se incluyeron pacientes con candidiasis invasiva por C.krusei, ni tampoco pacientes neutropénicos. Caspofungina, la equinocandina disponible en la CUN, ha demostrado eficacia similar a anfotericina B convencional en el tratamiento de la candidiasis invasiva, eficacia similar a anfotericina B liposomal en el tratamiento empirico de pacientes con fiebre y neutropenia (indicación no aprobada por la CFT), y eficacia como tratamiento de rescate en pacientes con aspergilosis invasiva, con resistencia o intolerancia a anfotericina B, fluconazol e itraconazol. Respecto a indicaciones aprobadas en España, anidulafungina solo está aprobada en candidiasis invasiva en no neutropénico mientras que caspofungina está aprobada en candidiasis, aspergilosis en pacientes neutropénicos o no. En la CUN caspofungina está aprobada en candidiasis o aspergilosis invasivas refractarias o intolerantes a anfotericina B o itraconazol. Respecto a la seguridad es cierto que anidulafungina es comparable a fluconazol, que no precisa ajuste de dosis en insuficiencia hepática o renal y que según los estudios in vitro tiene un potencial bajo para producir interacciones farmacológicas por el sistema citocromo P-450, aunque este bajo potencial deberá confirmarse en la práctica clínica. La dosis de mantenimiento de caspofungina se debe reducir de 50 mg a 35 mg en estadíos insuficiencia hepática moderada. No se han encontrado estudios farmacoeconómicos publicados de anidulafungina. Desde el punto de vista farmacoeconómico, fluconazol sería la estrategia domiante en el tratamiento de la candidiasis esofágica. Caspofungina y anidulafungina tienen un coste similar. Por lo tanto la unica ventaja que puede tener anidulafungina frente a caspofungina que no se han descrito interacciones y no requiere ajuste en insuficiencia hepática. Sin embargo, presenta frente a ésta la desventaja del menor número de indicaciones. Se recomienda no incluir anidulafungina en el formulario de la CUN hasta que no tenga más indicaciones aprobadas y pueda sustituir a caspofungina en que se valorará de nuevo. Mientras tanto se puede valorar tener un tratamiento para sustituir a caspofungina en pacientes con candidiasis invasiva seria que no pueden ser tratados con anfotericina y en tratamiento con inmunosupresores o con fallo hepático grave (en marzo y abril no ha habido ningun paciente con esta situación de los XXXX pacientes tratados con caspofungina, XX tenían neutropenia febril, y XX con inmunosupresores tenía aislado asperigullus ambas indicaciones no aprobadas para anidulafungina, en los dos meses anteriores solo se trataron con caspofungina XXX pacientes, no se ha estudiado cuantos serían candidatos de anidulafungina). 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica de ECALTA Krause D. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Clinical infectious diseases 2004;39: Reboli AC. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 356;24: Pappas P. Guidelines for the treatment of candidiasis. Clinical infectious diseases 2004;38: Mora-Duarte J. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis.n Engl J Med 2002; 347: Pappas P. Micafungin versus caspofungin for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clinical Infectious diseases 2007;45: Perlin D. Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Drug resistance updates 2007; Walsh T. Caspofungin versus liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351: Maertens J. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in Patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clinical Infectious diseases 2004;39: Anidulafungina. Micromedex. 9

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11 Nombre FLUCONAZOL ANFOTERICINA B CASPOFUNGINA ANIDULAFUNGINA Presentación Capsulas de 100 mg y 200 mg Mazcla prediluida de 100, 200 y 400 mg IV Diflucan suspension. Fungizona: Anfotericina Deoxicolato Ambisome: Anfotericina liposomal Abelcet: Anfotericina complejo lipídico. Solución prediludia de 70 mg y de 50 mg. Vial de 200 mg y de 100 mg Indicaciones aprobadas 1.[CANDIDIASIS ESOFAGICA], [CANDIDIASIS OROFARINGEA 2. - Prevención candidiasis orofaríngea en SIDA. 3.[CANDIDIASIS SISTEMICA]: candidemia, candidiasis diseminadas y otras formas de infección invasiva por Candida, incluyendo infecciones en peritoneo, endocardio, respiratorio, urinario y ojos. 4. [CRIPTOCOCOSIS]: 5.CANDIDIASIS GENITAL]: 6.Prevención en pacientes con neoplasias predispuestos a tales infecciones como consecuencia de la radioterapia o la quimioterapia. 7.[DERMATOMICOSIS]: 8. Micosis endémicas profundas, en inmunocompetentes [COCCIDIOIDOMICOSIS], [PARACOCCIDIOMICOSIS], [ESPOROTRICOSIS] e [HISTOPLASMOSIS]. FUNGIZONA/AMBISOME: - Micosis sistemicas: aspergilosis, blastomicosis candidiasis sistemica, coccidioidomicosis, criptococosis, histoplasmosis, mucormicosis. -Neutropenia febril. ABELCET: - Candidiasis invasiva grave. - Micosis sistémicas en pacientes que no han respondido a anfotericina B convencional u otros antifúngicos, o en aquellos pacientes con IR u otras contraindicaciones para el uso de Anfotericina B convencional. IR Ajustar dosis No es necesario ajustar dosis en IR, pero al ser nefrotóxico sobre todo la fungizona hay que vigilar la FR en estos pacientes IH Interacciones Posología Candidiasis invasiva Coste de 10 días de tratamiento No necesario ajustar dosis Rara vez produce toxicidad hepática grave Inhibidor enzimático. Inhibe metabolismo hepático de ciclosporina y tacrólimus 400 mg 800 mg día, como terapia primaria o tras la conversión desde anfotericina B o caspofungina. IV 138,17 No necesario ajuste de dosis Raramente produce alteraciones hepáticas FUNGIZONA: 1MG/KG AMBISOME: 3-5 MG/KG ABELCET: 5 MG/KG FUNGIZONA: 135 (70 kg) 67 (50 kg) AMBISOME: (70 kg 3 mg/kg) (70 kg 5 mg/kg) (50 kg 3 mg/kg) (50 kg 5 mg/kg) ABELCET: (70 kg) (50 kg) -Candidiasis invasiva en pacientes adultos. -Aspergilosis invasiva en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la amfotericina B, formulaciones de lípidos de amfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. -Tratamiento empírico de infecciones fúngicas presuntas (tales como Candida o Aspergillus) en pacientes adultos neutropénicos y con fiebre. No necesario ajuste de dosis En IH leve no es necesario ajuste de dosis. En IH moderada se recomienda una dosis diaria de 35 mg. No existe experiencia clínica en IH grave Tras la comercialización se han comunicado casos de disfunción hepática producida por caspofngina Estudios in vitro demuestran que no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que interacciona con ciclosporina (ésta aumenta un 35% el AUC de caspofungina) redujo un 26% la concentración minima de tacrolimus. No interacciona con micofenolato. Se han descrito interacciones con:carbamacepina, dexametasona, fenitoina, rifampicina, estos disminuyen los niveles de caspofngina y hay que valorar aumentar la dosis de caspofungina a 70 mg/día. Tambien con efavirenz,nelfinavir, nevirapina Dosis de carga de 70 mg y posteriormente 50 mg/día Candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. ECALTA se ha estudiado principalmente en pacientes con candidemia y sólo en un número limitado de pacientes que presentan infecciones de tejido profundo producidas por Candida o enfermedades que cursan con formación de abscesos No se han estudiado pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida ni por infección conocida por C. Krusei. No necesario ajuste de dosis No necesario ajuste de dosis En algunos pacientes con patologías graves con múltiples medicamentos se han dado alteraciones hepáticas clínicamente significativas. Cada vial contiene 6 g de etanol. Anidulafungina no es ni sustrato, ni inductor, ni inhibidor clínicamente relevante, de ninguna isoenzima del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Cabe señalar que los estudios in vitro no excluyen completamente posibles interacciones in vivo. En un esttduio con 12 pacientes ciclosporina aumentó el AUC de anidulafungina un 22% aunque no es necesario ajuste de dosis. 200 mg dosis de carga más 100 mg de mantenimiento. 11