CANCIDAS (caspofungina) POLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE

Transcripción

1 CIRCULAR DEL PRODUCTO CANCIDAS (caspofungina) POLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE I. CLASE TERAPÉUTICA CANCIDAS * es un producto estéril, liofilizado, para administración por venoclisis, el cual contiene un lipopéptido semisintético (equinocandina), sintetizado a partir de un producto de la fermentación de Glarea lozoyensis. CANCIDAS es el primero de una nueva clase de medicamentos antimicóticos (inhibidores de la síntesis del glucano) que impiden la síntesis de β (1,3) D-glucano, un componente integral de la pared de la célula de los hongos. II. INDICACIONES CANCIDAS está indicado para el tratamiento de: Candidiasis invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos. Candidiasis esofágica Candidiasis orofaríngea Aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o que tienen intolerancia a otras terapias. III. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Recomendaciones Generales Candidiasis invasiva Una dosis única de carga de 70 mg debe ser administrada el Día 1, seguido de cincuenta (50) mg diarios de allí en adelante, CANCIDAS debe ser administrado por vía intravenosa, lentamente, en una solución que pase aproximadamente en el transcurso de 1 hora. La duración del tratamiento de candidiasis invasiva debe ser dictaminada por la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. Los pacientes que sigan siendo neutropénicos persistentes podrían merecer un curso de terapia más largo hasta que cese la neutropenia Candidiasis esofágica y orofaríngea Cincuenta (50) mg deben ser administrados diariamente mediante venoclosis lenta en el transcurso de aproximadamente 1 hora. Aspergilosis invasiva * CANCIDAS es una marca registrada de Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey, Estados Unidos COPYRIGHT MERCK & Co. Inc., 2000, 2001, 2002 Todos los derechos reservados -1-

2 En el Día 1 debe administrarse una dosis única de carga de 70 mg, seguido por dosis diarias de 50 mg. CANCIDAS debe ser administrado por vía intravenosa, lentamente, en una solución que pase aproximadamente en el transcurso de 1 hora. La duración del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. Aunque no existe información que demuestre que dosis mayores aumenten la eficacia, los datos de seguridad disponibles sugieren que, en aquellos pacientes sin evidencia de respuesta clínica y en quienes CANCIDAS haya sido bien tolerado, puede considerarse un aumento de la dosis a 70 mg diarios. No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (65 años de edad o más.) No es necesario ajustar la dosis según el sexo, raza o la presencia de deterioro de la función renal. Cuando CANCIDAS se administra junto con los inductores del metabolismo efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, debe considerarse usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS. Pacientes con Insuficiencia Hepática Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh: 5 a 6) no necesitan ajuste de la dosis. En pacientes con candidiasis esofágica y/u orofaríngea e insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) se recomienda una dosis de 35 mg diarios. En los pacientes con candidiasis invasiva o aspergilosis invasiva e insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) se recomienda una dosis inicial de carga de 70 mg seguida por dosis diarias de 35 mg No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9.) Reconstitución de CANCIDAS NO UTILICE NINGÚN DILUENTE QUE CONTENGA DEXTROSA (α-d-glucosa), ya que CANCIDAS no es estable en diluentes que contienen dextrosa. NO MEZCLE, NI ADMINISTRE CANCIDAS CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO INTRAVENOSO, ya que no existen datos disponibles sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias intravenosas, aditivos ni medicamentos de administración intravenosa. Inspeccione visualmente el aspecto de la solución en busca de partículas o alteraciones del color. Paso 1 Reconstitución del polvo liofilizado para solución inyectable Para reconstituir el polvo del medicamento deje que el frasco refrigerado de CANCIDAS alcance la temperatura ambiente y añádanse, en forma aséptica, cualquiera de las siguientes soluciones que estén disponibles comercialmente: 10.5 ml de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno o agua bacteriostática para inyección con 0.9% de alcohol bencílico. Las concentraciones de los frascos reconstituidos serán: 7 mg/ml (frasco de 70 mg) ó 5 mg/ml (frasco de 50 mg). El polvo compacto blanco o blanquecino se disolverá completamente. Mezcle suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben ser inspeccionadas visualmente en busca de partículas o alteraciones del color. Esta solución reconstituida puede ser almacenada hasta por 24 horas a 25ºC o menos. Paso 2 Adición de CANCIDAS ya reconstituido a la solución intravenosa del paciente Los diluentes para las soluciones finales a ser administradas por vía intravenosa a los pacientes son uno de los siguientes que estén disponibles comercialmente: Solución salina estéril para inyección o solución de Ringer con lactato. La solución estándar para el paciente se prepara añadiendo, de manera aséptica, la cantidad apropiada del medicamento reconstituido (como se muestra en la siguiente tabla) a una bolsa o botella con 250 ml de solución intravenosa. Para las dosis de 50 mg ó 35 mg diarios se pueden utilizar -2-

3 soluciones de volumen menor, de 100 ml, cuando sea médicamente necesario. No lo administre si la solución se encuentra turbia o con precipitados. Esta solución de administración intravenosa debe ser utilizada en el lapso de 24 horas si se almacena a 25 C o menos, o en el lapso de 48 horas si se almacena refrigerada entre 2 y 8 C. CANCIDAS debe ser administrado lentamente por vía intravenosa en un lapso de aproximadamente 1 hora. PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES INTRAVENOSAS A SER ADMINISTRADAS A LOS PACIENTES DOSIS* Volumen de CANCIDAS reconstituido a ser transferido a una botella o bolsa de solución intravenosa Preparación típica concentración final (CANCIDAS reconstituido añadido a 250 ml de solución intravenosa) Volumen reducido concentración final (CANCIDAS reconstituido añadido a 100 ml de solución intravenosa) 70 mg 10 ml 0.27 mg/ml no recomendado 70 mg 14 ml 0.27 mg/ml no recomendado (a partir de dos frascos de 50 mg)** 50 mg 10 ml 0.19 mg/ml 0.45 mg/ml 35 mg para una insuficiencia hepática moderada (a partir de un frasco de 50 mg) 7 ml 0.14 mg/ml 0.33 mg/ml * Para reconstituir todos los frascos se debe utilizar 10.5 ml ** Si no se tiene un frasco de 70 mg, la dosis de 70 mg se puede preparar con dos frascos de 50 mg IV. CONTRAINDICACIONES CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. V. PRECAUCIONES No se recomienda el uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina. Algunos individuos sanos que recibieron dos dosis de ciclosporina de 3 mg/kg junto con caspofungina, mostraron aumentos transitorios de las transaminasas de la alanina (ALT) y del aspartato (AST) menores o iguales a tres veces el límite superior normal (LSN). Estos incrementos se resolvieron al suspender los medicamentos. También hubo un aumento de aproximadamente 35% en el área bajo la curva (ABC) de caspofungina; los niveles sanguíneos de ciclosporina no cambiaron. VI. EMBARAZO No existe experiencia clínica que involucren mujeres embarazadas. En ratas, la caspofungina causó una disminución en los pesos de los fetos y un aumento en la incidencia de osificación incompleta del cráneo y el torso, con una dosis tóxica para la madre de 5 mg/kg/día. Además, con la misma dosis tóxica para la madre, hubo un aumento en la incidencia de costillas cervicales. En los estudios en animales se ha demostrado que el medicamento atraviesa la barrera placentaria. CANCIDAS no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. VII. MADRES EN PERÍODO DE LACTANCIA -3-

4 No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana; por lo tanto, las mujeres que reciben CANCIDAS no deben amamantar. VIII. USO PEDIÁTRICO La caspofungina no ha sido estudiada en pacientes pediátricos. No se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad. IX. PERSONAS DE EDAD AVANZADA La concentración plasmática de caspofungina en mujeres y hombres sanos de edad avanzada (65 años de edad o más) fue ligeramente superior (aproximadamente 28% en el ABC) a las de los hombres sanos de menor edad. En pacientes con candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada(65 años o más). X. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima en el sistema del citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por el CYP3A4. La caspofungina no es un sustrato para la P-glucoproteína y es un sustrato pobre para las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos en voluntarios sanos demuestran que el itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS. A su vez, CANCIDAS no tiene efecto sobre la farmacocinética del itraconazol, anfotericina B, rifampicina o en el metabolito activo del micofenolato. CANCIDAS reduce la concentración de tacrolimus (FK-506) en sangre a las 12 horas (C 12 h ) en un 26%. En pacientes que reciben ambos tratamientos se recomienda la vigilancia estándar de las concentraciones séricas del tacrolimus y el ajuste apropiado de las dosis. En dos estudios clínicos, la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el ABC de caspofungina en aproximadamente un 35%. Estos aumentos del ABC se deben probablemente a una disminución de la captación de la caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Cuando CANCIDAS y ciclosporina fueron administradas concomitantemente hubo aumentos transitorios en las transaminasas ALT y AST. Los resultados de dos estudios clínicos sobre interacción con otros medicamentos indican que la rifampicina tanto induce como inhibe los procesos farmacocinéticos de la caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio, se coadministró rifampicina y caspofungina por 14 días para permitir que el efecto de inducción alcanzara el estado de equilibrio y luego se coadministró rifampicina y caspofungina por 14 días adicionales. Cuando el efecto inductor de rifampicina alcanzó el estado de equilibrio, hubo poco cambio en el ABC de caspofungina o la concentración al final de la infusión pero las concentraciones mínimas fueron disminuidas en aproximadamente un 30%. El efecto inhibitorio de rifampicina se demostró cuando se iniciaron los tratamientos de rifampicina y caspofungina el mismo día y una elevación transitoria de la concentración plasmática de caspofungina ocurrió en el Día 1 ( aproximadamente un aumento del 60% del ABC). Este efecto inhibidor no fue visto cuando caspofungina se sumo a la terapia preexistente de rifampicina y no ocurrieron elevaciones en las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de los estudios farmacocinéticos en la población sugieren que la administración conjunta de CANCIDAS con otros inductores de la depuración de los medicamentos -4-

5 (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina) puede también ocasionar reducciones significativas clínicamente de las concentraciones de caspofungina. Los datos disponibles sugieren que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de caspofungina es más probablemente un proceso de captación y transporte, que de metabolismo. Por lo tanto, cuando CANCIDAS se coadministra con efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamazepina, se debe considerar una dosis diaria de 70 mg (ver la Sección III, Dosis y Administración). XI. EFECTOS COLATERALES En los estudios clínicos, 876 individuos recibieron una dosis única o dosis múltiples de CANCIDAS. Hubo 125 pacientes con candidiasis invasiva, 285 pacientes esofágica y/u orofaríngea y 72 pacientes con aspergilosis invasiva en los estudios clínicos de fase II y fase III. Los restantes 394 individuos estuvieron en los estudios de fase I. La mayoría de pacientes con infecciones por Candida tenían trastornos subyacentes serios (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamientos concomitantes con múltiples medicamentos. Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus tenían frecuentemente condiciones médicas predisponentes serias (p.ej., transplante de médula o transplante periférico de células madre, malignidad hematológica, tumores sólidos o transplante de órganos) requiriendo múltiples medicamentos concomitantes. Entre todos los pacientes tratados con CANCIDAS (total de 425), las alteraciones clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión del medicamento. Común (>1/100) General GI Hígado Renales Sangre Vascular periférico Piel Fiebre, cefalea, dolor abdominal, dolor, escalofríos Náusea, diarrea, vómitos Elevación de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total) Aumento de la creatinina sérica Anemia (disminución de la hemoglobina y del hematocrito) Flebitis/tromboflebitis, complicaciones en la vena utilizada Erupción, prurito En estudios clínicos, han habido reportes aislados de síntomas posiblemente mediados por histamina como erupción, inflamación facial, prurito o sensación de calor. Se reportó un caso de anafilaxia, caracterizado por disnea, estridor y empeoramiento de la erupción cutánea, durante la administración inicial de CANCIDAS. XIa. Hallazgos de las Pruebas de Laboratorio Otras alteraciones de laboratorio informadas fueron: disminución de la albúmina, disminución del potasio, disminución de los leucocitos, aumento de los eosinófilos, disminución de las plaquetas, disminución de los neutrófilos, aumento de los eritrocitos en la orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de las proteínas séricas totales, aumento de las proteínas urinarias, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio, aumento de los leucocitos en la orina y disminución del calcio. XII. SOBREDOSIS En los estudios clínicos la dosis más alta fue de 210 mg, la cual fue administrada como una dosis única a 6 sujetos sanos y, en general fue bien tolerada. Además, se administraron 100 mg diarios de caspofungina durante 21 días a 15 sujetos sanos y también fue generalmente bien tolerada. La caspofungina no es dializable. -5-

6 XIII. ESTUDIOS CLINICOS Candidiasis invasiva Se admitieron 239 pacientes en un estudio para comparar CANCIDAS con la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva. Los diagnósticos más frecuentes fueron candidemia (83%) y peritonitis por Candida (10%). Se administraron 50 mg de CANCIDAS una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg y, la anfotericina B se administró a dosis de 0.6 a 0.7 mg/kg/día a los pacientes no neutropénicos y de 0.7 a 1.0 mg/kg/día a los neutropénicos. Para considerar favorable una respuesta, se requería tanto la resolución de los síntomas como la curación microbiológica de la infección por Candida. Al final del tratamiento intravenoso del estudio se incluyeron en el análisis primario de eficacia a 224 pacientes; el porcentaje de respuestas favorables fue similar con CANCIDAS (73%, 80/109) y con la anfotericina B (62%, 71/115). Se incluyó a 185 pacientes en un análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario, en el cual CANCIDAS (con 81% [71/88] de respuestas favorables) fue estadísticamente superior a la anfotericina B (65% [63/97] de respuestas favorables) al final del tratamiento intravenoso. En los pacientes con candidemia, los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso fueron 72% (66/92) con CANCIDAS y 63% (59/94) con la anfotericina B en el análisis primario de eficacia, y 80% (57/71) y 65% (51/79), respectivamente, en el análisis predefinido de eficacia en apoyo del análisis primario. En ambos análisis, al final del tratamiento intravenoso CANCIDAS fue similar a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final de la terapia intravenosa del estudio. Candidiasis esofágica Se realizaron estudios para evaluar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de candidiasis esofágica (CE). En todos los estudios, todos los pacientes tuvieron síntomas y documentación microbiológica de CE y la mayoría, SIDA avanzado (recuento de síntomacd4 menos de 50/mm 3 ). En un extenso estudio con distribución al azar, doble ciego, los pacientes con CE fueron tratados por 7 a 21 días con CANCIDAS 50 mg/día o fluconazol 200 mg/día IV. La proporción de pacientes con respuestas generales favorables (resolución de síntomas y mejoría de las lesiones endoscópicas) fueron comparables: CANCIDAS 82% comparado con 85% del fluconazol. Dos estudios adicionales de índice de dosis evaluaron 3 dosificaciones diferentes de CANCIDAS (35, 50, 70 mg/día) y anfotericina B (0.5 mg/kg/día). En el primer estudio, el porcentaje de respuestas generales favorables fue de 74% (34/46) para CANCIDAS (50 mg/día) y 63% (34/54) para anfotericina B. En el segundo estudio, el porcentaje de respuestas favorables generales fue de 90% (18/20) para CANCIDAS 50 mg/día y 61% (14/23) para anfotericina B. Dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg diarios no proporcionaron beneficio adicional en el tratamiento de CE. Candidiasis orofaríngea Evidencia para apoyar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de la Candidiasis orofaríngea (COF) se obtuvieron en pacientes incluidos en los estudios descritos anteriormente. En todos los pacientes, se definió la respuesta favorable como la resolución completa de todos los síntomas de enfermedad orofaríngea y de las lesiones orofaríngeas visibles. Un grupo tenía solamente COF (n=52) y el otro tenia tanto COF como CE (n=173). De los pacientes con solamente COF y fueron tratados durante 7 a 10 días, 14 pacientes recibieron CANCIDAS a la dosificación recomendada de 50 mg/día. Las tasas de respuesta favorable fueron de 93% (13/14) para CANCIDAS y 67% (8/12) para anfotericina B (0.5 mg/kg/día). Los resultados de pacientes con COF y CE proveen evidencia adicional de que CANCIDAS (50 mg/día) es efectiva en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, con resultados comparables a la anfotericina B o el fluconazol. Dosificaciones superiores a los 50 mg diarios no proporcionaron ningún beneficio adicional en el tratamiento de COF. -6-

7 Aspergilosis invasiva En un estudio abierto, no comparativo se incluyeron pacientes (distribución de edad: 18 a 80 años) con aspergilosis invasiva (AI) pulmonar o extrapulmonar para evaluar la seguridad, tolerancia y eficacia de CANCIDAS. Los pacientes incluidos eran refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otros tratamientos) o intolerantes (nefrotoxicidad, reacciones en relación con la administración intravenosa u otras reacciones agudas) a otros tratamientos antimicóticos. Los pacientes con enfermedad pulmonar tenían AI definitiva o probable. A los pacientes se les administró una dosis de carga de 70 mg seguida por dosis diarias de 50 mg. La duración media del tratamiento fue de 33.7 días (índice: 1 a 162 días). Ochenta y cuatro por ciento de los pacientes fue refractario al tratamiento antimicótico previo y la mayoría tuvo enfermedades hematológicas malignas o trasplantes alogénicos de médula ósea. Un panel independiente de expertos evaluó los datos de los pacientes y determinó que 41% (26/63) de los pacientes que recibieron al menos una dosis de CANCIDAS tuvo una respuesta favorable, definida como la resolución completa (respuesta completa) o la mejoría clínicamente significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas, y los hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La enfermedad estable y no progresiva fue considerada como respuesta desfavorable. En aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de tratamiento con CANCIDAS, 50% (26/52) tuvo una respuesta favorable. Las frecuencias de respuesta favorable en los pacientes refractarios o intolerantes a los tratamientos previos fueron 36% (19/53) y 70% (7/10), respectivamente. También se llevó a cabo la revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con AI (apareados con los del estudio previo) para evaluar la respuesta a los tratamientos estándar (no de investigación). En el estudio retrospectivo de control, la frecuencia de respuesta favorable con el tratamiento estándar fue 17% (35/206), mientras que en el estudio abierto no comparativo la frecuencia de respuestas favorables con CANCIDAS fue de 41% (26/63). Los resultados del análisis multivariado demostraron una proporción de riesgo mayor de 3 para CANCIDAS, con un intervalo de confianza del 95% excluyendo 1, sugiriendo que el tratamiento con CANCIDAS es beneficioso. XIV. DISPONIBILIDAD Este producto está disponible en caja con 1 frasco equivalente a 50 mg ó 70 mg de caspofungina. -7-