CANCIDAS (caspofungina,) PARA INYECCION

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1 I. DENOMINACIÓN DISTINTIVA * II. DENOMINACIÓN GENÉRICA Caspofungina III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Solución inyectable Acetato de caspofungina equivalente a mg de caspofungina 70 mg IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS CANCIDAS está indicado para: Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos Tratamiento de candidiasis esofágica Tratamiento de candidiasis orofaríngea Tratamiento de aspergilosis invasiva en los pacientes que no responden o tienen intolerancia a otros tratamientos. V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Absorción La absorción gastrointestinal no tiene importancia, pues el acetato de caspofungina se administra por vía intravenosa. Distribución Tras la administración intravenosa de una sola dosis en el transcurso de una hora, la concentración plasmática de caspofungina va disminuyendo de manera polifásica. Inmediatamente después de la administración hay una corta fase, seguida por una fase con una vida media de nueve a once horas que caracteriza gran parte del perfil y muestra una clara tendencia lineal logarítmica de las 6 a las 48 horas siguientes a la administración, durante las cuales la concentración plasmática disminuye 10 veces. También ocurre una fase adicional (vida media de horas.) El mecanismo dominante en la depuración plasmática de la caspofungina es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. La caspofungina se une extensamente (97% aproximadamente) a la albúmina, y su distribución en los eritrocitos es * D.R. 2000, 2008 Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, E.U.A. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total.

2 mínima. Los resultados del balance de masas mostraron que aproximadamente 92% del acetato de caspofungina radioactivo ([ 3 H] administrado fue distribuido a los tejidos por 36 a 48 horas después de una dosis única de 70 mg. Durante las 30 horas siguientes a la administración hay poca excreción o biotransformación de la caspofungina. Metabolismo La caspofungina es metabolizada lentamente por hidrólisis y N-acetilación. También se degrada espontáneamente a un compuesto peptídico de anillo abierto. Posteriormente ( 5 días después de la administración de una dosis única de [ 3 H] acetato de caspofungina) hay un bajo nivel de enlace covalente del marcador radiactivo en el plasma ( 7 picomoles por mg de proteína, o 1.3% de la dosis administrada), que puede ser debido a dos compuestos intermedios reactivos que se forman durante la degradación química de caspofungina. El metabolismo adicional incluye la transformación por hidrólisis en sus aminoácidos constitutivos y sus derivados, que incluyen dihidroxihomotirosina y N-acetil-dihidroxihomotirosina. Estos dos derivados de la tirosina se encuentran únicamente en la orina, lo cual sugiere que sufren una rápida depuración renal. Eliminación Se realizaron dos estudios farmacocinéticos con una dosis única marcada con un isótopo radiactivo. En uno de ellos se tomaron muestras de plasma, orina y heces durante 27 días, y en otro se tomaron muestras de plasma durante 6 meses. Se recuperó 75% aproximadamente de la radiactividad (41% en la orina y 34% en las heces). Las concentraciones plasmáticas de radiactividad y de caspofungina fueron similares durante las primeras 24 a 48 horas siguientes a su administración, y después las concentraciones del medicamento disminuyeron más rápidamente. En el plasma, las concentraciones de caspofungina disminuyeron hasta menos del límite de cuantificación seis a ocho días después de la administración de la dosis, mientras que el radioisótopo disminuyó hasta ese límite 22.3 semanas después de la administración. Una pequeña cantidad de caspofungina (aproximadamente 1.4% de la dosis) se excreta sin cambio con la orina. La depuración renal del compuesto original es baja (aproximadamente 0.15 ml/min). Características en los Pacientes Sexo Después de una dosis única de 70 mg, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron similares durante el día 1 en los hombres y en las mujeres sanos. Después de 13 dosis diarias de 50 mg, en algunas mujeres la concentración plasmática de caspofungina fue aproximadamente 20% mayor que en los hombres. Insuficiencia Hepática Las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de una dosis única de 70 mg fueron aproximadamente 55% mayores en el ABC en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) que en los controles sanos. En un estudio con dosis múltiples durante 14 días (70 mg el día 1 y después 50 mg diarios), las concentraciones plasmáticas en los días 7 y 14 fueron ligeramente mayores (19 a 25% en el ABC) en los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve que en los controles sanos. Pacientes Pediátricos CANCIDAS ha sido estudiado en cinco estudios prospectivos que incluyeron a pacientes pediátricos menores de 18 años, incluyendo tres estudios farmacocinéticos pediátricos (estudio inicial en adolescentes [12-17 años de edad] y niños [2-11 años de edad] seguido por un estudio

3 en pacientes más jóvenes [3-23 meses de edad] y luego seguido por un estudio en neonatos e infantes [< 3 meses]). En adolescentes (edades de 12 a 17 años) que recibieron 50 mg/m 2 de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC 0-24hr plasmática de caspofungina fue en general comparable a la observada diariamente en aquellos adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. Todos los adolescentes recibieron dosis >50 mg diarios y, de hecho, 6 de 8 recibieron la dosis máxima de 70 mg/día. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en estos adolescentes se redujeron con respecto a la de los adultos que recibieron 70 mg diarios, que fue la dosis administrada con más frecuencia a los adolescentes. En los niños (edades de 2 a 11 años) que recibieron 50 mg/m 2 de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC 0-24hr plasmática de caspofungina después de múltiples dosis fue comparable a aquella observada en los adultos que recibieron 50 mg/día de caspofungina. En el primer día de administración, el ABC 0-24hr fue algo superior en los niños que en los adultos para estas comparaciones (aumento del 37% para 50 mg/m 2 /día en comparación con 50 mg/día). Sin embargo, debe reconocerse que los valores del ABC en estos niños en el Día 1 fueron todavía menores a aquellos observados en los adultos en condiciones de estabilidad. En niños pequeños y lactantes (edades de 3 a 23 meses) que recibieron 50 mg/m 2 de caspofungina diariamente (máximo 70 mg al día), el ABC 0-24hr plasmática de caspofungina después de dosis múltiples fue comparable a la observada en adultos que recibieron 50 mg de caspofungina diariamente. Como en los niños más grandes, estos niños pequeños y lactantes que recibieron 50 mg/m 2 diarios tuvieron valores ABC 0-24 hr ligeramente superiores en el Día 1 con respecto a los adultos que recibieron la dosis estándar de 50 mg diarios. Los resultados farmacocinéticos de caspofungina provenientes de niños pequeños y lactantes (3 a 23 meses de edad) que recibieron 50 mg/m 2 diarios de caspofungina fueron similares a los resultados farmacocinéticos de los niños más grandes (2 a 11 años de edad) que recibieron el mismo régimen de dosificación. En neonatos e infantes (<3 meses) que recibieron 25 mg/m 2 diarios de caspofungina, la concentración máxima de caspofungina (C 1hr ) y las concentraciones mínimas de caspofungina (C 24 hr ) después de dosis múltiples, fueron comparables a lo observado en los adultos que recibieron 50 mg diarios de caspofungina. En el Día 1, la C 1 hr fue comparable y la C 24 hr modestamente elevada (36%) en estos neonatos e infantes con respecto a los adultos. No se realizaron mediciones de ABC 0-24hr en este estudio debido al escaso muestreo plasmático. Se debe hacer notar que no se han estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de CANCIDAS en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos e infantes menores a 3 meses de edad. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Actividad in vitro Caspofungina es activa in vitro contra especies de Aspergillus (incluyendo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus y Aspergillus candidus) y contra especies de Candida (incluyendo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa y Candida tropicalis). Las pruebas de sensibilidad se hicieron siguiendo una modificación de los métodos del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, antes conocido como the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) método M38-A2 (para las especies de Aspergillus) y el método M27-A3 (para las especies de Candida).

4 Los estándares interpretativos (o puntos de corte) para caspofungina contra especies de Candida son aplicables solamente para las pruebas realizadas usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI para las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) leído como un punto final de inhibición parcial a las 24 horas. Los valores de CIM para caspofungina usando el método de referencia M27-A3 de microdilución en caldo del CLSI se deben interpretar según los criterios proporcionados en la siguiente tabla (CLSI M27-S3). TABLA 1 Criterios Interpretativos de Sensibilidad para Caspofungina contra Especies de Candida Patógeno Microdilución en caldo CIM* ( g/ml) a las 24 horas Sensible Indeterminado Resistente No sensible Especies de Candida * Un reporte de Sensible indica que el patógeno probablemente es inhibido si el compuesto antimicrobiano en la sangre llega a las concentraciones generalmente alcanzables. No hay categoría de resistencia asignada para los agentes equinocandinas; los cultivos con CIMs superiores pueden ser descritos como No sensible No hay un límite establecido para caspofungina contra especies de Candida usando el método del Comité Europeo de Evaluación de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST). EUCAST ha establecido técnicas estandarizadas para la evaluación de sensibilidad de levaduras. No se han establecido técnicas estandarizadas para evaluación de sensibilidad o límites interpretativos para las especies de Aspergillus y otros hongos filamentosos usando tanto los métodos de CLSI o de EUCAST. Actividad in vivo Caspofungina fue activa cuando se administró por vía parenteral a animales inmunocompetentes o inmunodeficientes con infecciones diseminadas por Aspergillus y por Candida, en los que los puntos finales fueron la prolongación de la supervivencia de los animales infectados (Aspergillus y Candida) y la erradicación de los hongos de los órganos afectados (Candida). La caspofungina también fue activa en los animales inmunodeficientes con infección diseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis o C. tropicalis, en los que el punto final fue la eliminación del hongo de los órganos afectados. En un modelo de infección pulmonar mortal por A. fumigatus en ratas, caspofungina fue sumamente activo en la prevención y el tratamiento de la aspergilosis pulmonar. Resistencia cruzada El acetato de caspofungina es activo contra cepas de Candida con resistencia intrínseca o adquirida al fluconazol, la anfotericina B o la flucitosina, en concordancia con sus diferentes mecanismos de acción. Resistencia al medicamento Una CIM de caspofungina <2 g/ml ( Sensible según la Tabla 1) que usa el método de CLSI M27-A3 indica que los aislados de Candida probablemente son inhibidos si se alcanzan las concentraciones terapéuticas de caspofungina; se han desarrollado infecciones intercurrentes con cultivos de Candida que requieren concentraciones de caspofungina >2 μg/ml para inhibir el crecimiento, en un modelo en ratón de infección por C. albicans y en algunos pacientes con

5 infecciones por Candida.. Se han identificado aislamientos de Candida con susceptibilidad reducida a caspofungina en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento (MIC para caspofungina <2 g/ml usando técnicas estandarizadas de MIC aprobadas por el CLSI). Algunos de estos aislados tenían mutaciones en el gen FKS1/FSK2. Aunque la incidencia es rara, estos casos han sido sistemáticamente asociados con pobres resultados clínicos. Se ha identificado el desarrollo de resistencia a caspofungina in vitro por especies de Aspergillus. En la experiencia clínica, se ha observado resistencia al medicamento en pacientes con aspergilosis invasiva. No se ha establecido el mecanismo de resistencia. La incidencia de resistencia al medicamento en varios aislados clínicos de Candida y Aspergillus es rara. Interacciones medicamentosas Los estudios in vitro e in vivo del acetato de caspofungina en combinación con anfotericina B no revelan ningún antagonismo en la actividad antimicótica contra A. fumigatus o C. albicans. Los resultados de estudios in vitro sugieren que hubo algunos indicios de actividad aditiva/indiferente o sinérgica contra A. fumigatus y de actividad aditiva/indiferente contra C. albicans. Se desconoce la importancia clínica de estos resultados. ESTUDIOS CLÍNICOS Los resultados de los estudios clínicos en adultos se presentan abajo para cada indicación, seguidos por los resultados de los estudios clínicos pediátricos. Tratamiento empírico en pacientes neutropénicos febriles Un estudio multicéntrico, doble ciego incluyó 1,111 pacientes neutropénicos febriles que fueron distribuidos al azar a tratamiento con dosis diarias de CANCIDAS (50 mg/día después de una dosis de carga de 70 mg el primer día) o con anfotericina B liposomal (inyectable, 3.0 mg/kg/día). Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia para el tratamiento de cáncer o habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y habían presentado neutropenia (<500 cels/mm 3 por 96 horas) y fiebre (>38.0 C) que no había respondido a tratamiento antimicrobiano. Cualquier paciente en el que se hubiera demostrado infección fúngica fue excluido de participar en el estudio. Los pacientes deberían ser tratados hasta la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de tratamiento de 28 días. Sin embargo, los pacientes en los que se hubiera demostrado infección fúngica podían ser tratados por un tiempo mayor. Si el medicamento era bien tolerado pero el paciente presentaba fiebre persistente y su condición clínica se deterioraba después de 5 días de tratamiento, la dosis de los medicamentos del estudio podía incrementarse a 70 mg/día para CANCIDAS (13.3% de los pacientes tratados) o a 5.0 mg/kg/día para anfotericina B liposomal (14.3% de los pacientes tratados). Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo (los pacientes con alto riesgo habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico o habían recaído de leucemia aguda) y con la posibilidad de haber recibido profilaxis antifúngica previa. El porcentaje de los pacientes en el estrato con alto riesgo al ingresar al estudio fue de 26.6% para el grupo de CANCIDAS y 22.9% para el grupo de anfotericina B liposomal. En ambos grupos un porcentaje similar había recibido profilaxis antifúngica previa. Los diagnósticos más frecuentes fueron leucemia mielógena, leucemia linfocítica aguda y linfoma no Hodgkin.

6 Los pacientes que cumplieron con los criterios de ingreso al estudio y que recibieron cuando menos una dosis del medicamento de estudio fueron incluidos en la población del análisis de intención de tratar modificado (IDTM) (556 tratados con CANCIDAS y 539 tratados con anfotericina B liposomal). La respuesta favorable general requería satisfacer cada uno de los siguientes cinco criterios: 1) tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial, 2) ausencia de infecciones fúngicas intercurrentes durante la administración del medicamento de estudio o dentro de los 7 días siguientes después de completar el tratamiento de estudio, 3) supervivencia por 7 días después de completar el tratamiento de estudio, 4) sin abandonar el estudio debido a toxicidad relacionada al medicamento o falta de eficacia y 5) resolución de la fiebre durante el periodo de neutropenia Un panel independiente de expertos adjudicó la información de manera ciega de todos los pacientes identificados con sospecha de infección fúngica invasiva. El panel evaluó la presencia de infección fúngica invasiva, momento de su aparición (inicial o intercurrente), patógeno causal y, para las infecciones iniciales, respuesta al tratamiento de estudio. Las únicas infecciones fúngicas que se consideraron como presentes para propósito del análisis estadístico fueron aquellas clasificadas por el panel de expertos ya fuera como probable o como probada. Aproximadamente en 5% de los pacientes se encontraron infecciones fúngicas iniciales, de las cuales la mayoría fueron causadas por especies de Aspergillus o Candida La proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuesta favorable general y la proporción de pacientes en el análisis IDTM con respuestas favorables a los criterios individuales e muestran en la Tabla 2 TABLA 2. Respuesta Favorable en Pacientes con Fiebre Persistente y Neutropenia CANCIDAS* Anfotericina B liposomal* % Diferencia (Intervalo de confianza)** Número de of Pacientes (Intención de tratar modificada) Respuesta Favorable General 190 (33.9%) 181 (33.7%) 0.2 (-5.6, 6.0) 1. Tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica 14/27 (51.9%) 7/27 (25.9%) 25.9 (0.9, 51.0) inicial 2. Ausencia de infección fúngica intercurrente 527 (94.8%) 515 (95.5%) -0.8 (-3.3, 1.8) 3. Supervivencia 7 días después de terminar el 515 (92.6%) 481 (89.2%) 3.4 (0.0, 6.8) tratamiento 4. Sin abandono por toxicidad o falta de eficacia 499 (89.7%) 461 (85.5%) 4.2 (0.3, 8.1) 5. Resolución de la fiebre durante la neutropenia 229 (41.2%) 223 (41.4%) -0.2 (-6.0, 5.6) * CANCIDAS: 70 mg el Día 1, posteriormente 50 mg diarios por el resto del tratamiento (dosis diaria incrementada a 70 mg en 73 pacientes); Anfotericina B liposomal: 3.0 mg/kg/día (dosis diaria incrementada a 5.0 mg/kg en 74 pacientes). ** Respuesta general: estimación de % de diferencia ajustada por estratos y expresada como CANCIDAS Anfotericina B liposomal (95.2% IC); Criterios individuales: % diferencia calculada de CANCIDAS Anfotericina B liposomal (95% IC). Diferencia estadísticamente significativa. Con base en las tasas de respuesta favorables generales, CANCIDAS fue tan efectivo como anfotericina B liposomal en el tratamiento empírico de neutropenia febril persistente. CANCIDAS tuvo tasas de respuesta favorables significativamente más altas que anfotericina B liposomal para los siguientes criterios: tratamiento exitoso de cualquier infección fúngica inicial (CANCIDAS 51.9%, anfotericina 25.9%) y ausencia de abandono prematuro del estudio debido a toxicidad o ausencia de eficacia (CANCIDAS 89.7%, anfotericina B liposomal 85.5%). CANCIDAS fue comparable a anfotericina B liposomal para los otros criterios (ausencia de infección fúngica

7 intercurrente, supervivencia por 7 días después del fin del tratamiento y resolución de la fiebre durante la neutropenia) Las tasas de respuesta favorables generales fueron comparables en pacientes con alto riesgo (CANCIDAS 43.2%, anfotericina B liposomal 37.7%) y en pacientes con bajo riesgo (CANCIDAS 31.0%, anfotericina B liposomal 32.4%). Las tasas también fueron comparables en pacientes que habían recibido profilaxis antifúngica previa (CANCIDAS 33.5%, anfotericina B liposomal 32.9%) y en aquellos que no la habían recibido (CANCIDAS 35.0%, anfotericina B liposomal 34.5%). La mayoría de las infecciones iniciales se debieron a especies de Aspergillus o Candida. Las tasas de respuesta a CANCIDAS y anfotericina B liposomal de las infecciones iniciales causadas por especies de Aspergillus fueron, respectivamente, 41.7% (5/12) y 8.3% (1/12), y por especies de Candida fueron 66.7% (8/12) y 41.7% (5/12). Candidiasis invasiva En un estudio fase III inicial doble ciego y con distribución al azar, pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de CANCIDAS (50 mg diarios después de una dosis inicial de 70 mg el Día 1) o de desoxicolato de anfotericina B (0.6 a 0.7 mg/kg/día para pacientes no neutropénicos, y de 0.7 a 1.0 mg/kg/día para los neutropénicos). Se estratificó a los pacientes según tuvieran o no neutropenia y según su puntuación APACHE II. Los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y recibieron una o más dosis del medicamento intravenoso en estudio, fueron incluidos en el análisis primario (intención de tratar modificada, IDTM) que se realizó al final del estudio. Un análisis predefinido para apoyar el análisis de intención de tratar modificada, incluyó a pacientes que satisficieron los criterios de inclusión, recibieron el tratamiento intravenoso en estudio durante cinco días o más y tuvieron una evaluación completa de la eficacia al final del tratamiento. Para considerar favorable una respuesta era necesario que hubieran desaparecido tanto los síntomas como los signos microbiológicos de la infección por Candida. De los 239 pacientes que ingresaron al estudio, 224 (109 tratados con CANCIDAS y 115 tratados con anfotericina B) satisficieron los criterios de inclusión en el análisis de intención de tratar modificada. De estos pacientes, 185 (88 tratados con CANCIDAS y 97 tratados con anfotericina B) cumplieron los criterios de inclusión en el análisis de pacientes evaluables. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente sanguíneo (candidemia) (83%) y peritonitis por Candida (10%). La mayoría de las infecciones fueron causadas por C. albicans (45%), seguida por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) y C. krusei (2%). La tabla 3 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio. Análisis IDTM Análisis de los pacientes evaluables Tabla 3. Porcentajes de respuestas favorables al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con candidiasis invasiva CANCIDAS 50 mg* Anfotericina B % (rf/a**) % (rf/a) [IC 95%] [IC 95%] 73.4% (80/109) [65.1, 81.7] 80.7% (71/88) [72.4, 89.0] 61.7% (71/115) [52.8, 70.7] 64.9% (63/97) [55.4, 74.5] Diferencia (%) después del ajuste por estratos [IC 95.6%] 12.7% [-0.7, 26.0] 15.4% [1.1, 29.7] IC = Intervalo de confianza. *Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el Día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio.

8 **rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis. En los pacientes neutropénicos, los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio fueron similares en el grupo de CANCIDAS y en el de anfotericina B: 50% (7/14) y 40% (4/10), respectivamente. También fueron similares en los dos grupos entre los pacientes con puntuaciones APACHE II altas (>20) al ingresar al estudio: 57.1% (12/21) con CANCIDAS y 43.5% (10/23) con la anfotericina B. Los porcentajes de respuestas fueron similares en todas las especies de Candida identificadas. En todos los demás puntos finales de eficacia (día 10 de tratamiento intravenoso, final de todo tratamiento antimicótico, seguimiento durante dos semanas después del tratamiento, y seguimiento a las seis a ocho semanas después del tratamiento), CANCIDAS fue tan eficaz como la anfotericina B. También fueron similares en los dos grupos de tratamiento la incidencia de recidivas y los porcentajes de supervivencia. En el análisis primario (IDTM) de eficacia al final del tratamiento intravenoso, CANCIDAS fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasiva al final del tratamiento IV en estudio. En el análisis predefinido de eficacia en los pacientes evaluables para apoyar el análisis IDTM, CANCIDAS fue estadísticamente superior a la anfotericina B al final del tratamiento intravenoso. De los 224 pacientes del estudio de candidiasis invasiva que satisficieron los criterios de análisis IDTM, 186 (92 tratados con CANCIDAS y 94 tratados con anfotericina B) tenían candidemia. De ellos, 150 (71 tratados con CANCIDAS y 79 tratados con anfotericina B) satisficieron los criterios para su inclusión en el análisis de los pacientes evaluables. La tabla 4 muestra los porcentajes de respuestas favorables al final del tratamiento intravenoso en estudio en los pacientes con candidemia. Análisis IDTM Tabla 4. Porcentajes de respuestas favorables al tratamiento por vía intravenosa en los pacientes con candidemia CANCIDAS 50 mg* Anfotericina B % (rf/a**) % (rf/a) [IC 95%] [IC 95%] 71.7% (66/92) [62.5, 81.0] 62.8% (59/94) [52.9, 72.6] Diferencia (%) después del ajuste por estratos [IC 95%] 10.0% [-4.5, 24.5] Análisis de los pacientes evaluables 80.3% (57/71) [71.0, 89.6] 64.6% (51/79) [53.9, 75.2] 15.2% [-0.6, 31.0] IC = Intervalo de confianza. *Los pacientes recibieron 70 mg de CANCIDAS el Día 1, y después 50 mg diarios durante el resto del estudio. **rf/a = Número de pacientes con respuesta favorable al final del tratamiento intravenoso/número de pacientes incluidos en el análisis. Tanto en el análisis por IDTM y el de eficacia en los pacientes evaluables, CANCIDAS fue comparable a la anfotericina B en el tratamiento de la candidemia al final del tratamiento intravenoso en estudio. En un segundoaestudio Fase III doble ciego con distribución al azar, pacientes con diagnóstico comprobado de candidiasis invasiva recibieron dosis diarias de 50 mg/día de CANCIDAS (después de una dosis inicial de 70 mg el Día 1) o 150 mg/día de CANCIDAS. Los criterios para

9 el diagnóstico, los puntos de tiempo de eficacia, y los puntos finales de eficacia usados en este estudio fueron similares a los empleados en el estudio anterior. La eficacia fue un objetivo secundario en este estudio. Fueron incluidos en el análisis de eficacia los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y que recibieron una o más dosis del tratamiento de estudio caspofungina. La tasa de respuesta general favorable al final del tratamiento con CANCIDAS fue similar en los 2 grupos de tratamiento: 72% (73/102) y 78% (74/95) para los grupos de tratamiento de CANCIDAS 50 mg y 150 mg, respectivamente (diferencia 6.3% [95% de IC -5.9, 18.4]). Candidiasis Esofágica Se realizaron tres estudios comparativos para evaluar la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de candidiasis esofágica. Un estudio comparó CANCIDAS con fluconazol IV. Además, se realizaron dos estudios de rango de dosis que compararon diferentes dosis de CANCIDAS con anfotericina B. En los tres estudios de candidiasis esofágica se incluyó un total de 393 pacientes (CANCIDAS, n= 222; fluconazol, n= 94; anfotericina B, n= 77). En los tres estudios se requería que los pacientes tuvieran síntomas y candidiasis esofágica confirmada microbiológicamente; la mayoría de los pacientes tenía SIDA en estado avanzado (conteo de células CD4 <50/mm 3 ). La severidad de la enfermedad se determinó por esofagoscopia (endoscopia). En el estudio doble ciego, con distribución al azar, que comparó 50 mg/día de CANCIDAS con 200 mg/día de fluconazol IV en el tratamiento de candidiasis esofágica, los pacientes fueron tratados por 7 a 21 días. La clasificación de respuesta favorable en general requería tanto resolución completa de los síntomas como mejoría significativa en la endoscopia a los 5 a 7 días después de suspender el tratamiento en estudio. La definición de respuesta endoscópica se determinó según la severidad de la infección a nivel basal utilizando una escala de cuatro grados y requería al menos una reducción de dos grados respecto a la calificación endoscópica basal o reducción a grado cero en los pacientes que al inicio tuvieron una calificación de dos o menos. La proporción de pacientes con respuesta favorable en general con CANCIDAS fue comparable a la proporción observada con fluconazol (81.5% y 85.1%, respectivamente). La proporción de pacientes con respuesta favorable de los síntomas también fue comparable (90.1% con CANCIDAS y 89.4% con fluconazol). Además, la proporción de pacientes con respuesta endoscópica favorable también fue comparable (85.2% y 86.2%, para CANCIDAS y fluconazol respectivamente). Dos estudios doble ciego que compararon rangos de dosis evaluaron 35 mg/día, 50 mg/día y 75 mg/día de CANCIDAS, con 0.5 mg/kg/día de anfotericina B. La proporción de pacientes con respuesta favorable en general en el grupo que recibió 50 mg/día de CANCIDAS fue 34/46 (73.9%) en el estudio 1, y 18/20 (90%) en el estudio 2; la proporción de pacientes con respuesta favorable en general en el grupo de anfotericina B fue de 34/54 (63.0%) en el estudio 1 y 14/23 (60.9%) en el estudio 2. Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis esofágica. Candidiasis Orofaríngea La evidencia que apoya la eficacia de CANCIDAS en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea se derivó de los dos grupos de pacientes incluidos en los tres estudios comparativos mencionados anteriormente. El primer grupo, derivado de los pacientes de esos estudios comparativos, tenía tanto enfermedad orofaríngea como esofágica (n= 173); el segundo grupo sólo tenía enfermedad orofaríngea (n= 52). La respuesta favorable fue definida como resolución

10 completa de todos los síntomas de enfermedad orofaríngea y de todas las lesiones orofaríngeas visibles. De los cincuenta y dos pacientes que sólo tenían enfermedad orofaríngea y que fueron tratados durante 7 a 10 días, 14 de ellos recibieron la dosis recomendada de CANCIDAS de 50 mg/día. Los porcentajes de respuesta favorable fueron 92.9% (13/14) para CANCIDAS y 66.7% (8/12) para anfotericina B a una dosis de 0.5 mg/kg/día. Los resultados de pacientes con enfermedad orofaríngea y esofágica proporcionaron evidencia adicional de que CANCIDAS (50 mg/día; n= 67) es eficaz en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea con resultados comparables a anfotericina B o fluconazol. Las dosis de CANCIDAS superiores a 50 mg/día no proporcionaron beneficios adicionales en el tratamiento de la candidiasis orofaríngea. Aspergilosis Invasiva Se hizo un estudio abierto no comparativo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de CANCIDAS en 69 pacientes de 18 a 80 años de edad con aspergilosis invasiva que anteriormente habían sido refractarios a otros tratamientos antimicóticos o no los habían tolerado. Se consideraron casos refractarios aquéllos en los que la enfermedad había progresado o no había mejorado a pesar del tratamiento durante siete días o más con anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, itraconazol, o un azol en investigación reportado como activo contra Aspergillus. La intolerancia al tratamiento anterior se definió como el aumento de la creatinina al doble o a 2.5 mg/dl o más durante el tratamiento, otras reacciones agudas, o toxicidad relacionada con la administración intravenosa. Para ser incluidos en el estudio los pacientes con enfermedad pulmonar debían tener aspergilosis invasiva confirmada (estudio histopatológico o cultivo positivos del tejido obtenido por un procedimiento invasivo) o probable (signos radiográficos o tomográficos positivos y cultivo positivo de lavado broncopulmonar o de esputo, ELISA con galactomannano y/o reacción en cadena de la polimerasa). Los pacientes con enfermedad extrapulmonar tenían que tener aspergilosis invasiva comprobada. Esas definiciones se establecieron de acuerdo con los criterios del Grupo de Estudio de Micosis.* Los pacientes recibieron una dosis inicial de CANCIDAS de 70 mg y después 50 mg diarios. El promedio de duración del tratamiento fue de 33.7 días, con un rango de 1 a 162 días. Un panel independiente de expertos evaluó la informaciónde los pacientes, incluyendo el diagnóstico de aspergilosis invasiva, la respuesta y la tolerabilidad a los tratamientos antimicóticos anteriores, el curso del tratamiento con CANCIDAS y el resultado clínico. Se definió como respuesta favorable la resolución total (respuesta completa) o la mejoría clínica significativa (respuesta parcial) de todos los signos y síntomas y los signos radiográficos atribuibles a la enfermedad. La enfermedad estable, no progresiva, se consideró como respuesta desfavorable. De los 69 pacientes inscritos en el estudio, 63 satisficieron los criterios diagnósticos de inclusión y tuvieron información del desenlace, y 52 de ellos recibieron el tratamiento durante más de siete días. Cincuenta y tres (84%) habían sido refractarios al tratamiento antifúngico anterior y 10 * Denning DW, Lee JY, Hostetler JS y cols.: NIAID Mycoses Study Group multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis, Am J Med 1994;97:

11 (16%) no lo habían tolerado. Cuarenta y cinco pacientes tenían aspergilosis pulmonar, y 18 aspergilosis extrapulmonar. Las condiciones subyacentes eran enfermedad hematológica maligna (N= 24), trasplante alogénico de médula ósea o de células madre (N= 18), trasplante de órganos (N= 8), tumores sólidos (N= 3), u otras (N= 10). Todos los pacientes recibieron tratamientos concomitantes para sus enfermedades subyacentes. Dieciocho pacientes recibieron tacrolimus además de CANCIDAS, y ocho de ellos recibieron también mofetil micofenolato. En total, el panel de expertos determinó que tuvieron una respuesta favorable 41% (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de CANCIDAS y 50% (26/52) de los que recibieron CANCIDAS durante más de siete días. El porcentaje de respuestas favorables fue de 36% (19/53) en los pacientes que fueron refractarios a los tratamientos anteriores, 70% (7/10) en los que no los toleraron, 47% (21/45) en los que tenían aspergilosis pulmonar, y 28% (5/18) en los que tenían aspergilosis extrapulmonar. Entre los pacientes con enfermedad extrapulmonar, dos de los ocho pacientes que también tenían compromiso posible, probable o definitivo del sistema nervioso central tuvieron una respuesta favorable. También se hizo una revisión de los expedientes médicos de 206 pacientes con aspergilosis invasiva, para evaluar la respuesta a los tratamientos estándares (no en investigación). En esa revisión, las características de los pacientes y los factores de riesgo importantes fueron similares a los de los pacientes del estudio abierto no comparativo descrito antes, y se emplearon las mismas definiciones rigurosas de diagnóstico y de desenlace. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes tenían que haber tenido aspergilosis invasiva y haber recibido tratamiento antimicótico estándar durante siete días por lo menos. El porcentaje de respuestas favorables al tratamiento estándar en ese estudio retrospectivo de control fue 17% (35/206), en comparación con 41% (26/63) con CANCIDAS en el estudio abierto no comparativo. Los resultados de los análisis de variables múltiples demostraron una razón de momios mayor de 3 a favor de CANCIDAS, con un intervalo de confianza de 95% excluyendo 1, lo cual sugiere un beneficio del tratamiento con CANCIDAS. Pacientes Pediátricos Se evaluó la seguridad y eficacia de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad en dos estudios clínicos prospectivos multicéntricos. El primer estudio, que reclutó a 82 pacientes entre 2 y 17 años de edad, fue un estudio aleatorio doble ciego que comparó a CANCIDAS (50 mg/m 2 IV una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg/m 2 en el Día 1 [sin exceder 70 mg al día]) con anfotericina B liposomal (3 mg/kg IV diariamente) en un modo de tratamiento 2:1 (56 en caspofungina, 26 en anfotericina B liposomal) como terapia empírica en pacientes pediátricos con fiebre y neutropenia persistentes. El diseño y criterios de valoración de la eficacia fueron similares al estudio en pacientes adultos (véase Estudios Clínicos, Tratamiento Empírico en pacientes febriles, neutropénicos). Los pacientes fueron estratificados con base en la categoría de riesgo (los pacientes de alto riesgo se habían sometido a trasplante de células alogénicas o habían recaído con leucemia aguda). Veintisiete por ciento de los pacientes en ambos grupos de tratamiento fueron de alto riesgo. Las tasas generales de éxito del análisis IDTM, ajustadas por estratos, fueron como sigue: 46% (25/56) para CANCIDAS y 32% (8/25) para anfotericina B liposomal. Para los pacientes en la categoría de alto riesgo, la tasa general de respuesta favorable fue del 60% (9/15) en el grupo de CANCIDAS y 0% (0/7) en el grupo de anfotericina B liposomal.

12 El segundo estudio fue un estudio prospectivo, abierto, no-comparativo que estimó la seguridad y eficacia de caspofungina en pacientes pediátricos (edades de 3 meses a 17 años) con candidiasis invasiva, candidiasis esofágica y aspergilosis invasiva (como terapia de rescate). El estudio empleó criterios de diagnóstico que estaban basados en los criterios establecidos de EORTC/MSG de infección demostrada o probable; estos criterios fueron similares a aquellos empleados en los estudios en adultos para las diversas indicaciones. De manera similar, los puntos de tiempode eficacia y los puntos finales de eficacia empleados en este estudio fueron similares a aquellos empleados en los correspondientes estudios en adultos (véase Estudios Clínicos, Candidiasis Invasiva, Candidemia, Candidiasis Esofágica, Candidiasis Orofaríngea, Aspergilosis Invasiva). Todos los pacientes recibieron 50 mg/m 2 IV de CANCIDAS una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg/m 2 en el Día 1 (sin exceder de 70 mg al día). Entre los 49 pacientes reclutados que recibieron CANCIDAS, 48 fueron incluidos en el análisis IDTM. De estos 48 pacientes, 37 tuvieron candidiasis invasiva, 10 aspergilosis invasiva, y 1 paciente candidiasis esofágica. La tasa de respuesta favorable, por indicación, al final de la terapia con caspofungina fue como sigue en el análisis por IDTM: 81% (30/37) en candidiasis invasiva, 50% (5/10) en aspergilosis invasiva y 100% (1/1) en candidiasis esofágica. VI. CONTRAINDICACIONES CANCIDAS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. VII. PRECAUCIONES GENERALES Se ha reportado anafilaxia durante la administración de CANCIDAS. Si esto ocurre, CANCIDAS debe suspenderse y se debe administrar el tratamiento apropiado. Se han reportado reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina incluyendo erupción cutánea, hinchazón facial, angioedema, prurito, sensación de calor o broncoespasmo y puede requerir la suspensión y/o la administración de un tratamiento adecuado. El empleo concomitante de CANCIDAS y ciclosporina ha sido evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos sujetos adultos sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina al mismo tiempo que caspofungina presentaron aumentos pasajeros de la alanina-transaminasa (ALT) y de la aspartato-transaminasa (AST) al triple o menos del límite normal superior, que cesaron al suspender la administración de esos medicamentos. También aumentó 35% aproximadamente el área bajo la curva de concentración de caspofungina cuando CANCIDAS y ciclosporina se administraron simultáneamente; las concentraciones sanguíneas de ciclosporina no cambiaron. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y ciclosporina de 1 a 290 días (promedio 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas. Como se esperaba, en los pacientes con trasplante alogénico de células hematopoyéticas o trasplantes de órganos, ocurrieron comúnmente anormalidades en enzimas hepáticas; sin embargo, ningún paciente tuvo aumentos en ALT que se consideraran relacionadas con el medicamento. En 5 pacientes ocurrieron incrementos en AST considerados al menos como posiblemente relacionados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina,, pero todos fueron menos de 3.6 veces del límite normal superior. En 4 pacientes hubo abandono debido a anormalidades de laboratorio en enzimas hepáticas por cualquier causa. De estos, 2 fueron considerados como posiblemente relacionados al tratamiento con CANCIDAS y/o ciclosporina, así como también a otras posibles causas. En los estudios prospectivos de aspergilosis invasiva y los de uso compasivo, 6 pacientes adultos fueron

13 tratados con CANCIDAS y ciclosporina durante 2 a 56 días; ninguno de estos pacientes experimentó incrementos en las enzimas hepáticas. Esta información sugiere que CANCIDAS puede ser usado en pacientes que reciben ciclosporina, cuando los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales. Se han observado anormalidades en pruebas de función hepática en voluntarios sanos y en pacientes adultos y pediátricos tratados con CANCIDAS. Se reportaron casos aislados de disfunción hepática clínicamente importante, hepatitis e insuficiencia hepática en algunos pacientes adultos y pediátricos con graves afecciones subyacentes que estaban recibiendo medicación múltiple concomitante con CANCIDAS, sin que se haya establecido alguna relación causal con CANCIDAS. Los pacientes que desarrollen pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con CANCIDAS, deben ser monitoreados para monitorear que la función hepática no empeore y poder evaluar el riesgo-beneficio de continuar con el tratamiento con CANCIDAS. EMPLEO EN NIÑOS La seguridad y efectividad de CANCIDAS en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad se apoya en la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, información de farmacocinética en pacientes pediátricos, y en informaciónadicional de estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 3 meses a 17 años de edad para las siguientes indicaciones (véase IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS): Tratamiento empírico de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia, en pacientes neutropénicos o no neutropénicos Tratamiento de candidiasis esofágica Tratamiento de aspergilosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otros tratamientos No se ha estudiado adecuadamente la eficacia y seguridad de CANCIDAS en estudios clínicos prospectivos que involucran a neonatos e infantes menores a 3 meses de edad. CANCIDAS no ha sido estudiado en pacientes pediátricos con endocarditis, osteomielitis y meningitis debidas a Candida. CANCIDAS tampoco ha sido estudiado como tratamiento inicial en aspergilosis invasiva en pacientes pediátricos. EMPLEO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA La concentración plasmática de caspofungina fue ligeramente mayor (área bajo la curva aproximadamente 28% mayor) en hombres y mujeres sanos de edad avanzada (de 65 años o más) que en hombres sanos jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasiva se observó un efecto modesto similar en los de edad avanzada en comparación con los de menor edad. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes de edad avanzada (65 años o más). VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA EMBARAZO

14 No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. En ratas, a dosis tóxicas para las madres de 5 mg/kg/día, caspofungina disminuyó el peso corporal de los fetos y aumentó la incidencia de osificación incompleta del cráneo, tronco y de costillas cervicales. Los estudios en animales han mostrado que caspofungina pasa a través de la barrera placentaria. No se debe usar CANCIDAS durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. MADRES LACTANTES No se sabe si este medicamento es excretado con la leche. Por lo tanto, las madres que estén tomando CANCIDAS no deben amamantar. IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (véase VII. PRECAUCIONES GENERALES) Pacientes Adultos En los estudios clínicos, 1,865 personas adultas recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos febriles (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasiva, 297 pacientes con candidiasis esofágica y/o orofaríngea, 228 pacientes con aspergilosis invasiva y 394 personas en estudios de fase I. En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia por enfermedad maligna o habían sido sometidos a trasplante hematopoyético de células madre. En los estudios que incluyeron pacientes con infección por Candida documentada, la mayoría de ellos tenían condiciones subyacentes graves (como neoplasias malignas, cirugía mayor reciente, infección por VIH) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos. Los pacientes del estudio no comparativo sobre aspergilosis también tenían a menudo situaciones médicas graves predisponentes (como trasplante de médula ósea o de células madre periféricas, malignidad hematológica, tumores sólidos o trasplante de órganos) que requerían tratamiento concomitante con múltiples medicamentos. Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en el total de 1,780 adultos tratados con CANCIDAS fueron típicamente leves y rara vez obligaron a suspender el tratamiento. Comunes Generales Fiebre, cefalea, escalofríos (> 1/100) Gastrointestinales Náusea, diarrea, vómito Hepáticas Aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina) y de la bilirrubina directa y total). Sanguíneas Anemia (disminución de hemoglobina y hematócrito). Vasculares periféricas Flebitis/tromboflebitis, prurito en el sitio de la infusión. Óseas Artralgia. Respiratorias Disnea Cutáneas Erupción, prurito, sudoración, eritema

15 Pacientes pediátricos En los estudios clínicos, 171 pacientes pediátricos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 104 pacientes neutropénicos febriles; 56 pacientes con candidiasis invasiva; 1 paciente con candidiasis esofágica y 10 pacientes con aspergilosis invasiva. El perfil de seguridad clínica general de CANCIDAS en pacientes pediátricos es comparable al de los pacientes adultos. Las anormalidades clínicas y de laboratorio relacionadas al fármaco reportadas entre pacientes pediátricos tratados con CANCIDAS (171 en total) fueron típicamente leves y raramente condujeron a la suspensión. Común General Fiebre, cefalea, escalofríos (> 1/100) Hepáticas Niveles elevados de enzimas hepáticas (AST, ALT) Cardíiacas Vascular periférico Cutáneas Taquicardia Dolor en el sitio del catéter, enrojecimiento, hipotensión Erupción cutánea, prurito Experiencia Posterior a la Comercialización: Se han reportado los siguientes efectos adversos posteriores a la comercialización: Hígado y vesícula biliar: raros casos de disfunción hepática Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: Necrólisis epidérrmica y Síndrome de Stevens-Johnson Sistema cardiovascular: hinchazón y edema periférico Alteraciones de laboratorio: hipercalcemia, incremento en la gamma-glutamil transferasa X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Los estudios in vitro muestran que el acetato de caspofungina no inhibe ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En los estudios clínicos, la caspofungina no indujo el metabolismo de otros medicamentos por la enzima CYP3A4. La caspofungina no es un substrato para la P-glucoproteína y es un mal substrato para las enzimas del citocromo P450. En dos estudios clínicos en adultos la ciclosporina (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg) aumentó el área bajo la curva de concentración de caspofungina en aproximadamente 35%, debido probablemente a una disminución de la captación hepática de caspofungina. CANCIDAS no aumentó las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Cuando se administraron simultáneamente CANCIDAS y ciclosporina hubo aumentos pasajeros de la ALT y la AST. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante el uso comercial con CANCIDAS y/o ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana 17.5 días), no se observaron reacciones secundarias hepáticas severas. (véase VII. PRECAUCIONES GENERALES). Los estudios clínicos en voluntarios adultos sanos muestran que itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir y tacrolimus no alteran la farmacocinética de CANCIDAS. CANCIDAS no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina o del metabolito activo del micofenolato.

16 CANCIDAS disminuyó 26% la concentración sanguínea en 12 horas de tacrolimus (FK-506) en voluntarios adultos sanos. Se recomienda vigilar las concentraciones de tacrolimus en la sangre y hacer los ajustes apropiados de su dosificación en los pacientes que reciben ambos medicamentos. Los resultados de dos estudios clínicos en voluntarios adultos sanos sobre interacciones farmacológicas indican que la rifampicina induce tanto como inhibe la disposición de la caspofungina, con inducción neta en el estado de equilibrio. En un estudio se co-administraron rifampicina y caspofungina durante 14 días, desde el primer día. En el segundo estudio se administró la rifampicina sola durante 14 días para que el efecto inductor llegara al estado de equilibrio, y después se co-administraron la rifampicina y la caspofungina durante otros 14 días. Cuando el efecto inductor de la rifampicina ya estaba en estado de equilibrio, hubo un pequeño cambio en el ABC de la caspofungina o en su concentración al final de la administración, pero sus concentraciones mínimas disminuyeron 30% aproximadamente. Se demostró el efecto inhibidor de la rifampicina cuando se inició la administración de ambos medicamentos el mismo día y el Día 1 hubo un aumento pasajero de las concentraciones plasmáticas de caspofungina (aumento del ABC de 60% aproximadamente). Ese efecto inhibidor no se vio cuando la caspofungina se añadió al tratamiento previo con rifampicina y no hubo ningún aumento de las concentraciones de caspofungina. Además, los resultados de estudios farmacocinéticos en población en adultos sugieren que la co-administración de otros inductores de la depuración de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamacepina) con CANCIDAS también puede ocasionar disminuciones clínicamente importantes de las concentraciones de caspofungina. La información disponible sugiere que el mecanismo inducible que interviene en la depuración de la caspofungina es probablemente un proceso de captación y transporte, más que de transformación metabólica. Por lo tanto, cuando en pacientes adultos se co-administra CANCIDAS con inductores de la depuración de medicamentos (como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina) se debe considerar usar una dosis diaria de 70 mg de CANCIDAS (véasexiii. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN). En pacientes pediátricos, los resultados de los análisis de regresión de información farmacocinética sugieren que la co-administración de dexametasona con CANCIDAS puede producir disminuciones clínicamente significativas en las concentraciones de caspofungina. Este hallazgo puede indicar que los pacientes pediátricos tendrán reducciones similares con los inductores como se observa en los adultos. Cuando CANCIDAS se co-administra a pacientes pediátricos con inductores de depuración, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, debe considerarse una dosis de CANCIDAS de 70 mg/m 2 al día (sin exceder la dosis diaria de 70 mg). XI ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO Pacientes adultos Otras anormalidades de laboratorio relacionadas con el medicamento que se reportaron en pacientes adultos fueron disminución de la albúmina, disminución del potasio y disminución de los leucocitos