Lamotrigina Tabletas Documento de Producto Local. Documento de Producto Local

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1 NOMBRE DEL PRODUCTO Nakimal FORMA DE DOSIFICACIÓN FARMACÉUTICA Tabletas Dispersables COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Nakimal 25 mg Tabletas Dispersables Cada tableta dispersable contiene: Lamotrigina 25 mg Nakimal 50 mg Tabletas Dispersables Cada tableta dispersable contiene: Lamotrigina 50 mg Nakimal 100 mg Tabletas Dispersables Cada tableta dispersable contiene: Lamotrigina 100 mg PARTICULARIDADES CLÍNICAS Indicaciones Adultos y niños mayores de 12 años 1.- (*) Tratamiento combinado de las crisis epilépticas parciales o generalizadas (convulsiones tónico clónicas) en pacientes refractarios al tratamiento con antiepilépticos convencionales. Monoterapia en el tratamiento de la epilepsia tónico-clónica parcial y7o generalizada de reciente aparición en pacientes mayores de 12 años. 2.- (*) Prevención de los episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar. En niños mayores de 2 años (*) Tratamiento combinado de las crisis epilépticas parciales o generalizadas (convulsiones tónico clónicas) en pacientes refractarios al tratamiento con antiepilépticos convencionales. Tratamiento de las convulsiones tónico clónicas asociadas al Síndrome de Lennox-Gasstaut. Posología y modo de administración 1.- Adultos y niños mayores de 12 años: Dosis inicial: 25 mg al día por dos semanas, luego 50mg/día por 2 semanas, posteriormente incrementos de 50mg/día cada 1 2 semanas hasta alcanzar la respuesta terapéutica.

2 Mantenimiento: 100 a 200 mg una o dos veces al día (200 a 400 mg/día). Dosis máxima: 500 mg/día. 2.- Adultos y niños mayores de 12 años: 100 a 200 mg/día. En niños mayores de 2 años (Lamotrigina 25mg tabletas dispersables): Niños mayores de 2 años: dosis inicial de 2mg/kg/día 2 semanas, seguida por 5mg/kg/día administrada en 2 dosis por 2 semanas. El incremento posterior hasta la dosis de mantenimiento deberá incrementarse un máximo de 2 mg 3mg/kg cada 1 2 semanas. Dosis de mantenimiento: 5 mg 15 mg/kg/día dividido en dos tomas. Niños mayores de 2 años con la administración concomitante de Valproato: dosis inicial de 0,2 mg/kg una vez al día por 2 semanas, seguidas por 0,5 mg/kg una vez al día por 2 semanas. La dosis será incrementada un máximo de 0,5 mg 1 mg/kg/día por 1 2 semanas. Dosis de mantenimiento: 1 mg 5mg/kg/día, administrado una vez al día o dividido en 2 tomas. Modo de empleo o forma de administración: Las tabletas dispersables de Lamotrigina se pueden masticar, disolver en agua (al manos la suficiente para cubrir el comprimido) o deglutir con una pequeña cantidad de agua. Si la dosis calculada de Lamotrigina (por ejemplo para el tratamiento de epilepsia en niños o en pacientes con insuficiencia hepática) no equivale a comprimidos enteros, la dosis que se debe administrar es la correspondiente al número más bajo de comprimidos enteros. Cuando se reinicie la terapia con Lamotrigina en pacientes que hayan suspendido el tratamiento por cualquier motivo, el médico debe valorar la necesidad de realizar una titulación gradual de dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, debido a que el riesgo de que se produzca una erupción cutánea grave está relacionado con la administración de dosis iniciales elevadas y con la realización escalada de dosis superiores a las recomendadas para Lamotrigina. Cuanto mayor es el intervalo de tiempo desde la última dosis (desde la interrupción del tratamiento), más se debe considerar la realización de una titulación gradual de la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo de tiempo desde la retirada de Lamotrigina sobrepase en cinco veces la vida media de eliminación del medicamento, generalmente se debe volver a realizar una titulación gradual de la dosis de mantenimiento, de acuerdo con la pauta posológica recomendada.

3 No se debe exceder la dosis inicial y la titulación de las dosis subsecuentes, para minimizar el riesgo de erupciones cutáneas. Mujeres y Anticonceptivos Hormonales (a) Introducción de Lamotrigina en mujeres que están recibiendo anticonceptivos hormonales La titulación de la dosis debe seguir las pautas antes recomendadas. (b) Introducción de anticonceptivos hormonales en mujeres que están tomando Lamotrigina En mujeres que NO estén tomando inductores de la glucuronidación de Lamotrigina, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona o rifampicina, podría ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de Lamotrigina hasta en 100%, dependiendo de la respuesta clínica. En mujeres que están tomando Lamotrigina junto con inductores de la glucuronidación de Lamotrigina, no es necesario un ajuste de la dosis. (c) Suspensión de los anticonceptivos orales en pacientes que están tomando Lamotrigina En mujeres que NO estén tomando inductores de la glucuronidación de Lamotrigina puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de Lamotrigina hasta en 50%, dependiendo de la respuesta clínica. En mujeres que estén tomando Lamotrigina junto con inductores de la glucuronidación de Lamotrigina, no es necesario un ajuste de la dosis. Disfunción hepática Las dosis iniciales, de titulación y de mantenimiento, generalmente se deben reducir en aproximadamente 50% en pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh grado B) y 75% en disfunción hepática severa (Child-Pugh grado C). Las dosis de titulación y de mantenimiento se deben ajustar, dependiendo de la respuesta clínica. Contraindicaciones (*) Hipersensibilidad a la Lamotrigina o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Ancianos. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia. (*) Advertencias y Precauciones Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica.

4 Se recomienda la titulación gradual de la dosis. Se han comunicado casos de comportamientos e ideación suicida en pacientes tratados con antiepilépticos. Un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo mostró un pequeño incremento en el riesgo de comportamientos e ideación suicida, por consiguiente, los pacientes deben ser monitorizados en caso de dichos signos y/o depresión. En los pacientes con trastornos bipolar la idea suicida es parte del cuadro clínico, por lo tanto, los pacientes en quienes se piensa que el riesgo de suicidio es mayor, deben ser cuidadosamente supervisados durante el tratamiento con Lamotrigina. Ha sido notificada la aparición de rash como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones hematológicas (leucopenia y trombocitopenia) y alteraciones hepáticas, que puede inducir raramente a coagulación intravascular diseminada (CID) e insuficiencia multiorgánica, por lo que se recomienda el control periódico de los parámetros hematológicos y pruebas de función hepática. La dosis de mantenimiento de Lamotrigina necesita ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando se inicia o se interrumpe el uso de anticonceptivos orales. Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, se han notificado casos de aparición de reacciones adversas cutáneas, que en su mayoría han sido de naturaleza leve y resolución espontánea. No obstante, también se han identificado casos de erupciones cutáneas graves que requieren hospitalización y la suspensión de tratamiento con Lamotrigina. Estos casos incluyeron reacciones cutáneas potencialmente mortales como Síndrome de Steven Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. El riesgo global de que se produzca erupción cutánea parece estar fuertemente asociado con: la administración de dosis iniciales de Lamotrigina elevada y realizar una titulación gradual con dosis por encima de las recomendadas. Uso concomitante de valproato. En pacientes que estén recibiendo valproato de sodio, se debe reducir la dosis usual a la mitad de la recomendada. La literatura científica ha reportado eventos adversos dérmicos potencialmente riesgosos que incluyen Síndrome de Steven Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) relacionadas con el uso concomitante de Lamotrigina y valproato de sodio. Durante el tratamiento con Lamotrigina, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatía), incluso cuando la erupción cutánea no sea evidente. En el caso que aparezcan dichos signos y síntomas se

5 debe examinar al paciente inmediatamente y se debe interrumpir el tratamiento con Lamotrigina si no se puede determinar una etiología alternativa. Como ocurre con otros fármacos antiepilépticos, la suspensión brusca de Lamotrigina puede dar lugar a la aparición de crisis convulsivas por un efecto rebote. La dosis de Lamotrigina se deberá reducir de forma gradual durante un período de 2 semanas a menos que, por motivos de seguridad, como aparición de erupción cutánea, se requiera una retirada brusca de la misma. En pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas a otros antiepilépticos, ya que la frecuencia de la aparición de erupciones cutáneas no graves tras el tratamiento con Lamotrigina, fue aproximadamente 3 veces superior en estos pacientes, en comparación a los que no tenían dichos antecedentes. En pacientes con insuficiencia renal y hepática. Este producto puede producir sedación, somnolencia, disminución de la capacidad mental y de la actividad refleja. Durante su administración deben evitarse trabajos que impliquen coordinación y estados de alerta mental, como manejo de vehículos u otro tipo de maquinaria automotriz. Lamotrigina no debe reiniciarse, en pacientes que han descontinuado su uso, debido a la aparición de meningitis aséptica asociada con tratamientos anteriores con Lamotrigina. (*) Interacciones El valproato inhibe la glucuronidación, reduce el metabolismo y aumenta casi al doble el valor medio de la vida media de Lamotrigina. Algunos fármacos antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático de fármacos, inducen la glucuronidación de Lamotrigina y aumentan el metabolismo de Lamotrigina. Oxcarbazepina produce una disminución de los niveles séricos de Lamotrigina. Interacciones de Lamotrigina con agentes psicoactivos. La administración de dosis orales múltiples de bupropión con Lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, puede producir un ligero incremento en el AUC del glucurónido de Lamotrigina. La olanzapina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de Lamotrigina en un porcentaje menor a 24%

6 La administración de risperidona con Lamotrigina, puede provocar somnolencia en comparación a cuando se administra sólo risperidona o sólo Lamotrigina. Con la administración conjunta de aripiprazol y Lamotrigina se observó una disminución media en la Cmax y en la AUC de Lamotrigina de aproximadamente un 10%. No se espera que un efecto de esta magnitud tenga consecuencias clínicas. Los estudios in vitro indican que la formación del principal metabolismo de Lamotrigina, el 2-N- glucurónido, se vio mínimamente inhibida por la incubación conjunta con amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Los resultados de las pruebas in vitro también sugieren que el metabolismo de Lamotrigina es poco probable que se vea inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Los datos del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugiere que Lamotrigina no reducirá el aclaramiento de fármacos metabolizados predominantemente por el CYP2D6. Interacciones con anticonceptivos hormonales Un estudio llevado a cabo con 16 voluntarias, mostró que la administración de un anticonceptivo oral que contenía 30 mcg de etinilestradiol/150 mcg levonorgestrel produjo un aumento del aclaramiento de Lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del 52% en el AUC y del 39% en la Cmax de Lamotrigina. En la semana de intervalo libre de toma de anticonceptivo, las concentraciones séricas de Lamotrigina aumentaron de forma gradual, llegando a valores de aproximadamente dos veces superior al alcanzado en el periodo de tratamiento combinado. No son necesarios ajustes en la titulación gradual de la dosis recomendada de Lamotrigina únicamente por el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de Lamotrigina necesita ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando se inicia o se interrumpe el uso de anticonceptivos orales. En relación al anticonceptivo en sí, se observó un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel, con una disminución del 19% del AUC y del 12% de Cmax de levonorgestrel. Las medidas utilizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta pérdida de la actividad hormonal ovárica de algunas de las voluntarias, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Interacciones con otros fármacos: rifampicina produce incremento en el

7 aclaramiento y disminución en la vida media de Lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Lopinavir/ritonavir reduce la concentración plasmática de Lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. Atazanavir/ritonavir reduce el AUC en un 32% y el Cmax en un 6% de Lamotrigina en plasma. La coadministración de Lamotrigina con medicamentos que se excretan por vía renal y que son substratos de TCO 2 (por ejemplo, metformina, gabapentina y vareniclina), puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de estos medicamentos. Aunque la significación clínica de esto no ha sido definida claramente, se debe tener en cuenta en pacientes a los que se coadministren estos medicamentos. Embarazo y lactancia Embarazo En las mujeres expuestas a la monoterapia con Lamotrigina durante el embarazo, no se puede excluir un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas Dado que existe una variación individual en la respuesta a todos los medicamentos antiepilépticos, los pacientes deben consultar a su médico sobre los aspectos específicos de la conducción de vehículos y la epilepsia. Reacciones Adversas (*) Generales: Frecuentes: Fatiga. Frecuentes para trastorno bipolar: Dolor de espalda. Hematológicos y del sistema linfático: Muy raros: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica. Frecuencia desconocida: Linfadenopatía. Inmunológicos: Muy raros: Síndrome de hipersensibilidad (incluyendo síntomas tales como: fiebre, linfadenopatía, edema facial, anomalías de la sangre e hígado, coagulación intravascular diseminada, falla multiorgánica). Piel y tejido celular subcutáneo: Muy frecuente. Erupción eritematosa. Raro: Síndrome de Steven Johnson. Muy raro: Necrólisis epidérmica tóxica. Dermatitis exfoliativa, alopecia. Trastornos Oculares: Poco frecuente: Diplopía, visión borrosa. Raros: conjuntivitis, ceguera. Gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómito, diarrea, sequedad de la boca. Hepatobiliares: Muy raros: Fallo hepático, insuficiencia hepática, aumento en los valores de las pruebas de función hepática. Muscoloesquelético y tejido conectivo: Osteoporosis. Frecuentes para trastornos bipolar: Artralgia. Muy raro: Síndrome de lupus eritematoso. Psiquiátricos: Frecuentes: Irritabilidad. Poco frecuente: Agresión. Muy raros: Espasmos clónicos, alucinaciones, confusión, ideación y

8 conducta suicida. Deterioro de la memoria, comportamiento psicótico. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy Frecuentes: Cefalea. Frecuentes: Somnolencia, insomnio, mareos, temblor. Poco frecuentes: Ataxia, convulsiones tónico clónicas. Raras: Agitación. Nistagmo, Meningitis aséptica, coma/pérdida de la conciencia. Muy raras: Inestabilidad, alteraciones del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento en la frecuencia de convulsiones, tic. Sistema cardiovascular: Taquicardia. Vascular periférico: Cianosis neonatal. Las reacciones adversas causadas por Lamotrigina son las siguientes: Erupciones en la piel raras veces, erupciones cutáneas serias de riesgo potencial para la vida, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (síndrome de Lyell). La incidencia aproximada de erupciones cutáneas serias reportadas como SSJ en adultos y niños mayores de 12 años de edad es de 1 en El riesgo en niños menores de 12 años es mayor que en adultos. Además, el riesgo global de erupciones está fuertemente asociado con: - Dosis iniciales altas de Lamotrigina y sobrepasar la dosis de titulación recomendada de la terapia con Lamotrigina. - El uso concomitante de valproato. Otras reacciones adversas observadas son diplopía, visión borrosa, conjuntivitis, mareos, somnolencia, cefalea, cansancio, alteración gastrointestinal (incluyendo vómitos y diarrea), irritabilidad/agresividad, temblores, agitación, confusión y alucinaciones. Sobredosis: La sobredosis de Lamotrigina puede dar lugar a la aparición de síntomas tales como: nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia, crisis de gran mal y coma. Estos pacientes también pueden presentar alargamiento de QRS (retraso en la conducción interventricular). El alargamiento del QRS, mayor a 100 ms, puede asociarse a toxicidad muy grave. Tratamiento: El paciente debe ser hospitalizado y se le debe aplicar una terapia dirigida a reducir la absorción del fármaco, para ello se utiliza el carbón activado. Otras medidas serán llevadas a cabo en función de las manifestaciones clínicas que vaya presentando el paciente. No se tiene experiencia con el uso de la hemodiálisis en caso de sobredosis de Lamotrigina.

9 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Propiedades farmacodinámicas Modo de acción Lamotrigina es un bloqueante dependiente del uso de los canales de sodio dependientes del voltaje. Lamotrigina produce un bloqueo dependiente del uso y el voltaje de activación repetitiva sostenida en neuronas cultivadas e inhibe la liberación patológica de glutamato, (el aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas), así como también actúa en la inhibición de ráfagas de potenciales de acción evocados por glutamato. En las pruebas diseñadas para evaluar los efectos de drogas sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos con dosis de 240 mg de Lamotrigina, administrada a voluntarios sanos no se diferenciaron de los obtenidos con placebo, mientras que mg de fenitoína y 10 mg de diazepam disminuyeron significativamente la coordinación motora visual fina y los movimientos oculares, aumentaron el balanceo del cuerpo y produjeron efectos sedantes subjetivos. En otro estudio, una dosis oral única de 600 mg de carbamazepina deterioró significativamente la coordinación motora visual fina y los movimientos oculares, al tiempo que aumentó el balanceo corporal y la frecuencia cardíaca, mientras que los resultados con Lamotrigina a dosis de 150 mg y 300 mg no se diferenciaron de los del placebo. Propiedades farmacocinéticas Lamotrigina se absorbe rápida y completamente en el intestino, sin metabolismo de primer paso importante. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de la administración oral de la droga. El tiempo hasta la concentración máxima se retrasa ligeramente después de la comida, pero el grado de absorción no es afectado. La farmacocinética es lineal hasta 450 mg, la máxima dosis única examinada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio, pero para cada individuo las concentraciones varían muy poco. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 55%. Es poco probable que el desplazamiento de la droga de las proteínas plasmáticas, se traduzca en toxicidad. El volumen de distribución es de 0,92 a 1,22 L/kg. La depuración media en el estado de equilibrio en adultos sanos es de 39 ± 14 ml/min. La depuración de Lamotrigina es principalmente metabólica con eliminación subsecuente del glucurónido conjugado en la orina. Menos de 10% de la droga se excreta intacta en la orina. Sólo 2% de compuestos relacionados se excreta en las heces. La depuración y la vida media son independientes de la dosis. La vida media de eliminación promedio en adultos sanos es de 24 a 35

10 horas. Las UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de Lamotrigina. Lamotrigina induce su propio metabolismo en un grado moderado, dependiendo de la dosis. La vida media de Lamotrigina es muy afectada por la administración concomitante de otros medicamentos. La vida media se reduce a aproximadamente 14 horas cuando se administra con drogas inductoras de la glucuronidación, como carbamazepina y fenitoína, y se incrementa a una media de aproximadamente 70 horas cuando se coadministra con valproato de sodio solo. La depuración ajustada por peso corporal es mayor en niños menores de 12 años que en adultos, con valores más altos en niños menores de cinco años. La vida media de Lamotrigina es generalmente más corta en niños que en adultos, con una media de aproximadamente 7 horas cuando se administra con drogas inductoras de enzimas, como carbamazepina y fenitoína, y aumenta hasta valores promedios de 45 a 50 horas, cuando se administra conjuntamente con el valproato sódico solo. Los estudios farmacocinéticos realizados con dosis única en sujetos con insuficiencia renal, indican que la farmacocinética de Lamotrigina varía poco, pero las concentraciones en plasma del principal metabolito glucurónido aumentan casi ocho veces, debido a la depuración renal reducida. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS Lista de excipientes Celulosa Microcristalina, Carbonato de Magnesio Pesado, Polacrilina de Potasio, Sucralosa, Povidona, Agua Purificada, Sabor a Grosella Negra y Estearato de Magnesio. Precauciones especial de almacenamiento Almacenar en un lugar seco a temperatura inferior a 30 C. (*)Información exigida por la Autoridad Sanitaria Venezolana. Revisado en Enero de 2014 Importado y Distribuido por: Laboratorios Wyeth, S.A. RIF J