FICHA TÉCNICA. Mitoxantrona Sandoz 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Mitoxantrona Sandoz 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro). 1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro). 1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de mitoxantrona (como hidrocloruro). Cajas conteniendo 1, 5 o 10 viales. Este medicamento contiene 0,148 mmol/ml de sodio (3,42 mg/ml). 1 vial con 5 ml de solución contiene 0,739 mmol de sodio (17,10 mg). 1 vial con 10 ml de solución contiene 1,478 mmol de sodio (34,14 mg). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. Solución azul, clara, libre de partículas. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Mitoxantrona está indicada en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, linfomas no hodgkinianos, y leucemia no linfocítica aguda en adultos, sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos. Dolor relacionado con el cáncer de próstata avanzado refractario hormonal en combinación con bajas dosis de corticoesteroides cuando el tratamiento analgésico establecido es insuficiente o inapropiado Posología y forma de administración Adultos y pacientes de edad avanzada: Cáncer de mama metastásico, Linfoma no Hodgking: Dosificación del Agente Solo: La dosis inicial recomendada de mitoxantrona utilizada como agente único es de 14 mg/m 2 del área de la superficie corporal, administrada como dosis intravenosa única. Esta dosis completa se puede administrar 21 días después de la administración si los recuentos de leucocitos y plaquetas han alcanzado niveles aceptables. Una dosis inicial inferior (12 mg/m 2 o inferior) está recomendada en pacientes con reservas de médula ósea inadecuadas, por ejemplo debido a quimioterapia previa o a un mal estado general. La modificación de la dosis y el ritmo de administraciones posteriores deben ser determinados mediante juicio clínico dependiendo del grado y de la duración de la mielosupresión. Mitoxantrona no se debe administrar a pacientes que tienen neutrófilos <1.500/mm 3 y /o plaquetas <25.000/mm 3. Se sugiere la siguiente tabla como guía para ajustar la dosis, en el tratamiento del cáncer de mama avanzado y del linfoma no Hodgkin de acuerdo con el nadir hematológico (que suele aparecer unos 10 días después de la administración). 1 de 12

2 Nadir después de la Dosis Anterior GB (por mm3) Plaquetas (por mm3) Tiempo hasta recuperación Dosis posterior después de recuperación hematológica adecuada >1.500 y > < 21 días Repetir dosis anterior después de la recuperación. >1.500 y > > 21 días Retener hasta recuperación y entonces repetir la dosis anterior. <1.500 ó < Cualquier duración Reducir en 2 mg/m2 respecto a la dosis anterior después de la recuperación <1.000 ó < Cualquier duración Reducir en 4 mg/m2 respecto a la dosis anterior después de la recuperación Terapia de combinación: Mitoxantrona se ha administrado como parte de una terapia de combinación. En el cáncer de mama metastásico, las combinaciones de mitoxantrona con otros citotóxicos incluyendo la ciclofosfamida y el 5-fluorouracilo o el metotrexato y la mitomicina C han demostrado ser eficaces. Se debe hacer referencia a la bibliografía publicada para información sobre las modificaciones de la dosis y administración. Como guía, cuando se utiliza mitoxantrona en quimioterapia de combinación con otro agente mielosupresor, la dosis inicial de mitoxantrona se debe reducir en 2-4 mg/m 2 por debajo de las dosis recomendadas para el empleo del agente solo; la dosis posterior, como se indica en la tabla anterior, depende del grado y duración de la mielosupresión. Leucemia no linfocítica aguda: Dosificación del agente solo en la recaída: La dosis recomendada para la inducción de la remisión es de 12 mg/m 2 del área de la superficie corporal, administrada diariamente como dosis intravenosa única durante cinco días consecutivos (total de 60 mg/m2). En estudios clínicos con una dosis diaria de 12 mg/m 2 durante 5 días, los pacientes que lograron una remisión completa lo hicieron como resultado del primer ciclo de inducción. Alivio del dolor del cáncer de próstata refractario hormonal: 12 mg/m² administrados como perfusión intravenosa de corto tiempo con intervalos de 21 días en combinación con 10 mg de prednisona administrada oralmente. 2 de 12

3 Se sugiere la siguiente tabla como guía para el ajuste de la dosis, en el tratamiento del alivio del dolor en el cáncer de próstata refractario hormonal. Recuento sanguíneo justo antes de la siguiente administración: GB Granulocitos Plaquetas Ajuste de la dosis durante el ciclo siguiente > 3 x 10 9 /l y >1,5 x 10 9 /l y > 150 x 10 9 /l Ningún ajuste de dosis < 3 x 10 9 /l o <1,5 x 10 9 /l o < 150 x 10 9 /l Reducir el ciclo posterior en intervalos de una semana hasta que se alcancen los recuentos requeridos Recuentos sanguíneos en el nadir (10-14 días después de la administración): Granulocitos Plaquetas Ajuste de la dosis durante el ciclo siguiente < 0,5 x 10 9 /l o < 50 x 10 9 /l Reducir la dosis en 2 mg/m 2 > 1,0 x 10 9 /l y > 100 x 10 9 /l Con toxicidad no hematológica mínima: incrementar la dosis en 2 mg/m 2 Terapia de Combinación: Mitoxantrona se ha utilizado en regímenes de combinación para el tratamiento de la LNLA. La mayor parte de la experiencia clínica ha sido con mitoxantrona combinada con citarabina. Esta combinación ha sido utilizada con éxito en el tratamiento primario de la LNLA así como en la recaída. Un régimen efectivo para la inducción en pacientes no tratados previamente ha sido mitoxantrona mg/m 2 IV durante 3 días combinada con citarabina 100 mg/m 2 IV durante 7 días (por perfusión continua). Éste va seguido de un segundo ciclo de inducción y consolidación si lo considera oportuno el clínico que realiza el tratamiento. En estudios clínicos, la duración de la terapia en ciclos de inducción y consolidación con mitoxantrona ha sido reducida a 2 días y la de citarabina a 5 días. No obstante, la modificación del régimen anterior debe ser efectuada por el clínico que realiza el tratamiento dependiendo de los factores individuales del paciente. También se ha demostrado la eficacia con mitoxantrona en combinación con etopósido en pacientes que habían recaído o que eran resistentes a la quimioterapia convencional primaria. La utilización de mitoxantrona en combinación con etopósido al igual que con otros citotóxicos puede resultar en una mielosupresión mayor que con mitoxantrona sola. Los ajustes de dosis se deben realizar por el clínico que realiza el tratamiento si es apropiado, teniendo en cuenta la toxicidad, la respuesta y las características individuales del paciente. En pacientes con pruebas de función hepática anormal puede ser necesario un ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad hepática, se debe tener precaución. En pacientes con enfermedad renal se debe tener precaución (ver apartado 5.2. Propiedades farmacocinéticas). Se debe hacer referencia a la bibliografía publicada para la información sobre regímenes de dosis específicos. Niños y adolescentes: Como la experiencia con mitoxantrona en leucemia pediátrica es limitada, actualmente no pueden darse recomendaciones de dosificación en esta población de pacientes. Método de administración: 3 de 12

4 Para uso intravenoso sólo. El medicamento se debe diluir antes de su uso. Para las instrucciones de dilución del medicamento antes de su administración, ver sección 6.6. Se debe tener cuidado para evitar el contacto de mitoxantrona con la piel, membranas mucosas u ojos. Si se produce extravasación la administración se debe interrumpir inmediatamente y reiniciarse en otra vena. El daño tisular tras la extravasación de mitoxantrona puede parecerse al de un irritante o a veces a la de un vesicante.. Ver secciones 6.2. y Contraindicaciones - Hipersensibilidad a la sustancia activa o alguno de los excipientes incluidos en la sección Mitoxantrona no se debe administrar por vía intraarterial, subcutánea, intramuscular o intratecal. - Uso en pacientes con supresión profunda de la médula ósea. - En embarazo y lactancia ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo Mitoxantrona sólo podrá ser administrado por un médico con experiencia en oncología. Durante el tratamiento, es necesaria una monitorización regular de los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos. Se debe realizar regularmente un recuento sanguíneo completo durante el curso del tratamiento. En base a los valores obtenidos, puede ser necesario un ajuste de la dosis (ver sección 4.2). Mitoxantrona no está indicada por vía subcutánea, intramuscular o intrarterial. Se han notificado casos de neuropatía local / regional, algunos de ellos irreversibles, tras la inyección intraarterial. Mitoxantrona no debe administrarse por inyección intratecal. Se han notificado casos de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricos, después de la inyección intratecal. Estas notificaciones han incluido crisis que han llevado al coma y a graves secuelas neurológicas, y también a parálisis con disfunción vesical e intestinal. El uso inapropiado puede conducir a neuropatía severa, parcialmente irreversible así como a parálisis y disfunción intestinal y vesical. Mitoxantrona debe utilizarse con precaución en presencia de pancitopenia o graves infecciones floridas. Mitoxantrona debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Se han notificado casos de cambios cardiacos funcionales, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva y disminuciones de la fracción de expulsión ventricular izquierda. La mayoría de estos sucesos cardiacos se han producido en pacientes que habían recibido un tratamiento previo con derivados de antraciclina, radioterapia mediastínica/torácica previa, o con enfermedad cardiaca pre-existente. Se recomienda que los pacientes de estas categorías sean tratados con mitoxantrona a la dosis y pauta citotóxica completa. No obstante, se requiere precaución adicional en estos pacientes y se recomiendan exámenes cardiacos regulares cuidadosos a partir del inicio del tratamiento. Debe tenerse cuidado especial en pacientes tratados previamente con dosis acumulativa máxima de antraciclinas (p.e. doxorubicina y daunorubicina) Leucemia secundaria Los inhibidores de Topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona hidrocloruro, utilizados como tratamiento concomitante con otros agentes antineoplásicos (en particular antraciclinas) y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD). El 4 de 12

5 tratamiento con mitoxantrona en monoterapia también se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria (véase la sección 4.5 y 4.8). Mielosupresión Mitoxantrona puede, independientemente de la dosis, producir mielosupresión. Ya que la experiencia del tratamiento prolongado con mitoxantrona es limitado, se sugiere que se realicen exámenes cardiacos en pacientes sin factores de riesgo identificados durante el tratamiento si se excede una dosis de 160 mg/m2. Se recomienda una supervisión cuidadosa cuando se trate a pacientes con insuficiencia hepática severa, edema, ascitis o efusión pleural. Contenido en sodio por vial: 10 mg/5 ml: 0,379 mmol (17,10 mg) de sodio 20 mg/10 ml : 1,478 mmol (34,14 mg) sodio. Esto debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio. Mitoxantrona puede colorear la orina azul-verdosa durante hasta 24 horas después de la administración y los pacientes deben ser informados de que esto es de esperar. Ocasionalmente, se ha descrito coloración azul de piel y uñas. Muy raramente, puede aparecer una coloración azul reversible de la esclerótica. En el tratamiento de la leucemia puede aparecer hiperuricemia como resultado de la rápida lisis de las células tumorales por mitoxantrona. Monitorizar los niveles de ácido úrico sérico y establecer un tratamiento de disminución del ácido úrico antes del inicio de la terapia anti leucemia. Las infecciones sistémicas deben tratarse concomitantemente o inmediatamente antes del inicio del tratamiento con mitoxantrona. No hay otra experiencia con la administración de mitoxantrona diferente a la de la vía intravenosa. No se ha establecido la seguridad del uso intratecal. La inmunización puede ser inefectiva cuando se realiza durante la terapia con mitoxantrona. Evitar la inmunización con vacunas de virus vivos. Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y sus parejas deben ser informadas para que eviten quedarse embarazadas y utilicen medidas anticonceptivas eficaces durante la terapia y hasta seis meses después del cese de la terapia (ver 4.6. Embarazo y lactancia) Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción En tratamientos combinados con otros antineoplásicos, no se puede excluir un aumento de la toxicidad (especialmente mielotoxicidad y cardiotoxicidad). Los inhibidores de Topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona, en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, han sido asociados con el desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) (ver sección 4.4 y 4.8.). No se deben realizar vacunaciones con organismos vivos durante el tratamiento con mitoxantrona Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios preclínicos han mostrado toxicidad reproductiva, mutagenicidad y carciogenicidad (ver sección 5.3 Datos preclínicos de 5 de 12

6 seguridad) indicando un riesgo potencial en humanos. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a teratogenicidad, y el riesgo potencial para humanos es desconocido. Mitoxantrona no debe administrarse en pacientes embarazadas, en particular durante el primer trimestre de embarazo. Si el medicamento se utiliza durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, debe advertirse al paciente sobre el daño potencial al feto. Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben ser advertidas acerca de evitar quedarse embarazadas y utilizar una contracepción efectiva durante el tratamiento y durante al menos seis meses tras la finalización del mismo. En una indicación vital para tratar a una paciente embarazada, debe recibir asesoramiento médico respecto al riesgo o reacciones adversas en el niño asociadas con el tratamiento. Si se produce el embarazo durante el tratamiento, la posibilidad de consejo genético debe ser considerada. Lactancia Mitoxantrona es excretada por la leche materna, y se registraron concentraciones significativas (18 nanogramos/ ml) 28 días después de la última lactancia. Mitoxantrona está contraindicada durante la lactancia (ver 4.3 Contraindicaciones). Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento. Fertilidad Mitoxantrona puede ser genotóxica. Los pacientes varones tratados con mitoxantrona deben ser advertidos de no concebir durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Además se aconseja que soliciten información sobre la congelación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con mitoxantrona Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Debido a las posibles reacciones adversas, mitoxantrona puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Reacciones adversas Las frecuencias se determinan como: Muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a <1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 a <1/100), raras ( 1/ a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Más de un 10 % de pacientes pueden sufrir reacciones adversas. La mielo supresión es una reacción adversa dosis limitante de mitoxantrona. La mielo supresión puede ser más profunda y prolongada en pacientes que previamente han recibido quimioterapia o tratamiento de radiación. En caso de carcinoma de próstata resistente a hormonas: En un estudio aleatorizado de fase III en el que la dosis de mitoxantrona se incrementó a partir de un número de neutrófilos> 1000 / mm3, se observó neutropenia de grado 4 de la OMS (RAN <500 / mm3) en el 54% de los pacientes tratados con mitoxantrona y baja dosis de prednisona. La dosis media fue de 12 mg / m2; 36 en 84 pacientes recibieron más de 12 mg / m2 mitoxantrona. En un estudio aleatorizado separado en el que los pacientes fueron tratados con 14 mg de mitoxantrona / m2, se observó neutropenia de grado 4 en el 23% de los pacientes que recibieron mitoxantrona y hidrocortisona. Fiebre neutropénica y las infecciones se produjeron en los dos estudios en pacientes tratados con mitoxantrona y hidrocortisona. La incidencia de infecciones fue del 17% en uno de los estudios, y que de la fiebre sin infección fue de 14%; en el otro estudio, infecciones sistémicas ocurrieron en 10%, infecciones del tracto urinario en un 9%, infecciones de la piel en un 5% y la fiebre en 6% de los casos. En estos estudios, los recuentos de plaquetas < / mm3 se observaron en 4% y 3% de los pacientes que reciben corticosteroides y mitoxantrona. 6 de 12

7 Infecciones e infestaciones Frecuencia desconocida: infecciones infecciones del tracto respiratorio superior, neumonía, sepsis. infecciones del tracto urinario. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) No conocida: leucemia aguda. Los inhibidores de la Topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona, en combinación con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplasico (MDS) ver sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Trastorno de la sangre y del sistema linfático mielosupresión, hipoplasia de medula ósea, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, cantidad anormal de leucocitos. Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: inmunosupresión, reacciones anafilácticas/anafilactoides (incluyendo shock anafiláctico), reacciones alérgicas (incluyendo exantema, disnea, hipotensión) Trastornos del metabolismo y de la nutrición anorexia. Frecuencia desconocida: hiperuricemia. Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, confusión. Trastornos del sistema nervioso efectos adversos neurológicos no específicos tales como mareo, somnolencia, neuritis, convulsión, parestesia, dolor de cabeza. Trastornos oculares Poco frecuentes: Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Raras: Frecuencia no conocida: coloración azulada reversible de la esclerótica. conjuntivitis. cambios en ECG tras un tratamiento de largo plazo reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca, fallo cardiaco congestivo tras un tratamiento de largo plazo (2,6 % con una dosis acumulativa de 140 mg/m2). Bradicardia sinusal. arritmia cardiaca. cardiomiopatía. infarto de miocardio. La función cardiaca debe monitorizarse en pacientes que han recibido una dosis acumulativa > 160 mg/m 2 de mitoxantrona. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas u otros oncolíticos cardiotóxicos y/o tratamiento de radiación mediastínica y que además sufren enfermedad cardiovascular subyacente, tienen mayor riesgo de afección cardiaca. Los informes post comercialización han mostrado cardiotoxicidad en el tratamiento con mitoxantrona a dosis acumulativas inferiores de 100 mg/m2. Trastornos vasculares hemorragia. 7 de 12

8 hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia desconocida: disnea. Trastornos gastrointestinales nauseas moderadas y vómitos en aproximadamente el 50 % de los pacientes (severo en 1%), estomatitis, diarrea, dolor abdominal. Estreñimiento, pérdida de apetito. sangrado gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: hepatotoxicidad. aumento transitorio de enzimas hepáticas y bilirrubina, insuficiencia severa de función hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo alopecia de grado I-II en aproximadamente el 50 % de los pacientes (la alopecia severa es rara). erupción, eritema. Poco frecuentes coloración azulada de las uñas y piel. No conocida: trastornos en las uñas (por ejemplo oncolisis, distrofia de la uña). Se ha informado de extravasación en el lugar de la infusión, que puede conducir a eritema, hinchazón, dolor, ardor y/o coloración azul de la piel. La extravasación puede producir necrosis tisular con necesidad resultante para el desbridamiento e injerto de piel. Trastornos renales y urinarios nefrotoxicidad. Poco frecuentes: decoloración en la orina dentro de las 24 horas siguientes a la administración, aumento de creatinina sérica y niveles de nitrógeno en urea en sangre. Raros: hiperuricemia. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: amenorrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración fiebre. fatiga, edema. No conocida: también se ha reportado flebitis en el lugar de infusión. Debilidad. Exploraciones complementarias Muy raros: cambios de peso. Rara vez durante quimioterapia en monoterapia con mitoxantrona, así como durante quimioterapia en combinación se ha observado el síndrome de lisis tumoral (caracterizado por hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipercalcemia). En pacientes con leucemia, el patrón de reacciones adversas es generalmente similar, aunque hay un aumento en la frecuencia y gravedad, en particular en estomatitis y mucositis. Se han descrito dos casos de muerte súbita en pacientes con esclerosis múltiple que fueron tratados con mitoxantrona (meningitis aguda, shock séptico). Se desconoce la relación causal existente con el uso de mitoxantrona. Notificación de sospechas de reacciones adversas 8 de 12

9 Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: Sobredosis En sobredosis aguda o crónica se ha observado una intensificación de las reacciones adversas (ver sección 4.8). El procedimiento posterior en caso de sobredosis aguda y crónica se determina por depresión de la médula ósea en varias etapas hasta agranulocitosis con angina necrotizante y trombocitopenia grave. Puede haber ulceraciones en el tracto gastrointestinal, enterocolitis hemorrágica con hemorragia masiva, diarrea y signos persistentes de toxicidad en riñones e hígado. Si se produce una aplasia de la médula ósea debido a una sobredosis aguda de mitoxantrona, esta puede persistir durante más tiempo (alrededor de 3 semanas) de acuerdo con experiencias previas. En los pacientes con leucemia aguda en ocasiones se puede producir una estomatitis grave. Se deben adoptar medidas adecuadas para la profilaxis y tratamiento. En algunos casos, son posibles síntomas cardiacos agudos en diversos grados de severidad. Tratamiento No se conoce un antídoto específico para mitoxantrona. Mitoxantrona es eliminado rápidamente del plasma y tiene una alta afinidad por el tejido. Por lo tanto, no puede ser eliminada por diálisis. Después de la detección de sobredosis, se debe iniciar una constante profilaxis de la infección con antibióticos. Para evitar agranulocitosis y trombocitopenia, son aconsejables concentraciones de leucocitos y plaquetas. Las medidas de soporte habituales (compensación de fluidos y balance electrolítico, monitorización de la función renal y hepática, monitorización cardiaca estricta etc.) deben ser realizadas durante el tratamiento del paciente. Cada sobredosis requiere una cuidadosa monitorización de los hallazgos clínicos con el fin de detectar a tiempo complicaciones tardías. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas. Código ATC: L01D B07 La mitoxantrona es un derivado de la antracenodiona que se une al ADN nuclear. El mecanismo exacto de acción no ha sido totalmente elucidado. El medicamento posee un efecto citotóxico tanto sobre las células humanas cultivadas proliferantes y no proliferantes, indicando que la mitoxantrona no es ciclo específica. Mitoxantrona se puede administrar junto con un número de otros citostáticos y glucocorticoides. Se ha observado un aumento del efecto sobre la función de la médula ósea y la mucosa gastrointestinal, pero de naturaleza reversible. Éste puede evitarse a través de un ajuste de la dosis adecuado. No se han observado reacciones adversas inesperadas o serias con otra medicación concomitante Propiedades farmacocinéticas Los estudios farmacocinéticos en pacientes tras la administración intravenosa de mitoxantrona demostraron un aclaramiento plasmático trifásico. La distribución a los tejidos es rápida e intensa. Unión a proteínas: Mitoxantrona posee un grado de unión a proteínas de cerca del 78%. 9 de 12

10 Mitoxantrona se excreta a través de los sistemas renal y hepatobiliar. Sólo un 20-32% de la dosis administrada se excretó dentro de los cinco primeros días después de la administración (orina 6-11%, heces 13-25%). Del material recuperado en la orina un 65% era mitoxantrona inalterada y el restante 35% está compuesto principalmente de dos metabolitos inactivos y sus conjugados glucurónicos. Aproximadamente, se excretaron dos tercios durante el primer día. La eliminación del medicamento es lenta con una vida media de 12 días (rango 5-18) y concentraciones tisulares persistentes. Se obtuvieron estimaciones similares de vida media de pacientes que recibían una dosis única de mitoxantrona cada 21 días y de pacientes administrados durante 5 días consecutivos cada 21 días Datos preclínicos sobre seguridad Toxicología de la reproducción: La administración intravenosa de mitoxantrona a dosis 0,05 veces la dosis humana (en mg/m 2 ) a ratas embarazadas resultó en un peso de nacimiento fetal bajo y en un desarrollo renal retardado. En el conejo, mitoxantrona causó incidencias de partos prematuros a dosis 0,01 veces la dosis humana. Mitoxantrona no tiene reacciones adversas en la fertilidad de las hembras o los machos en ratas. Mutagenicidad: Mitoxantrona resultó mutagénica en los sistemas de ensayo bacterianos y mamíferos in vitro. Mitoxantrona produjo un efecto clastogénico en hepatocitos de rata y en células de ovario de hámster chino in vitro, y en médula ósea de rata in vivo. Carcinogenicidad: Mitoxantrona administrada intravenosamente a ratas y ratones a intervalos de 21 días resultó en un aumento de la incidencia de fibroma y tumores del canal auditivo externo en ratas y adenoma hepatocelular en ratones macho a dosis de 0,02 a 0,03 veces la dosis humana (en mg/m2). Los datos en animales son demasiado reducidos para justificar conclusiones con respecto a la teratogenicidad. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Cloruro sódico Acetato sódico (E262) Ácido acético glacial (E260) Sulfato sódico (E514) Agua para preparaciones inyectables 6.2. Incompatibilidades Mitoxantrona no se debe mezclas con heparina en la misma perfusión ya que se puede formar un precipitado. Mitoxantrona no se debe mezclar con otros medicamentos en la misma perfusión Periodo de validez Envasado para la venta: 2 años (antes de la reconstitución). Soluciones diluidas: 24 horas a 2-8ºC Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Se ha demostrado una estabilidad en uso química y física durante 24 horas a temperatura ambiente. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa 10 de 12

11 inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son la responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Ver sección 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. No refrigerar o congelar Naturaleza y contenido del envase Viales de vidrio transparente (Tipo I) con tapón recubierto de teflón gris con cápsula de aluminio. Vial de 5 ml: Vial de 10 ml: 10 mg mitoxantrona 20 mg mitoxantrona 6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Mitoxantrona Sandoz se debe diluir en al menos 50 ml de una de las siguientes soluciones intravenosas: Cloruro sódico 0,9% o Glucosa 5%. Administrar la solución resultante durante no menos de 3 minutos en canalización de perfusión intravenosa con circulación libre de uno de los fluidos anteriores. Mitoxantrona no se debe mezclar con otros medicamentos en la misma perfusión. Se debe tener cuidado para evitar el contacto de mitoxantrona con la piel, membranas mucosas u ojos. Los viales se deben administrar en posición vertical para prevenir que las gotas de mitoxantrona se acumulen en el tapón durante la preparación y conduzcan a la aerosolización potencial de la solución. Al igual que con otros compuestos potencialmente citotóxicos debe tenerse precaución cuando se manipule mitoxantrona (guantes, mascarilla, mono). Se debe evitar el contacto con la piel y membranas mucosas. Si mitoxantrona entra en contacto con la piel lavar con agua. Las mujeres embarazadas deben excluirse de trabajar con este medicamento. Eliminación de vertidos: Se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza si se derrama mitoxantrona sobre superficies de equipos o medioambientales. Preparar una solución al 50% de lejía (aproximadamente un 10-13% de cloruro disponible) (cualquier marca reconocida que contenga hipoclorito sódico o cálcico) en agua. Humedecer paños absorbentes en la solución de lejía y aplicar los paños humedecidos al vertido. El vertido está desactivado cuando el color azul ha desparecido completamente. Recoger los paños con paños secos. Lavar el área con agua y absorber el agua con paños secos. Debe llevarse el equipo de protección adecuado durante el procedimiento de limpieza. Todos los artículos contaminados con mitoxantrona (p.e., jeringas, agujas, tejidos, etc) deben ser tratados como desechos tóxicos y eliminados consecuentemente. Se recomienda la incineración. Observar las normas para la manipulación de medicamentos citotóxicos. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Sandoz Farmacéutica, S.A. Centro Empresarial Parque Norte Edificio Roble C/ Serrano Galvache, Madrid España 11 de 12

12 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nº Registro AEMPS: FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 22 de Junio 2004 Fecha de la renovación de la autorización: 5 de Marzo de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Abril de de 12