Guía de Práctica Clínica

Transcripción

1 Guía de Práctica Clínica Diagnóstico y tratamiento del Tromboembolismo pulmonar (TEP) en pacientes adultos internados 2009 Miembros del Equipo Técnico Interdisciplinario ETI a cargo del desarrollo de la guía: Sánchez Agustín Molini Walter Juan. Redactores: Sánchez Agustín Molini Walter Juan. Servicio Clínica Médica. Residencia Clínica Médica. Hospital Provincial Neuquén. Dr. Castro Rendón. 1

2 Índice de Contenidos Capítulos Páginas Introducción...3 a 4 Justificación...5 Metodología...5 a 10 Tabla de Preguntas clínica...11 a 12 Tabla de Recomendaciones preliminares...13 a 15 Alcance...16 Propósito y objetivo general de la guía. 16 Población diana...16 Población de usuarios.. 16 Planteo del problema..17 Diagnostico 18 a 22 Tratamiento 23 a 26 Aspectos de la atención que se abordarán.27 Beneficios sanitarios esperados 27 Síntesis de la Evidencia Diagnóstico...28 a 34 Tratamiento...35 a 42 Anexos...43 a 46 Referencias Bibliográficas..47 a 55 2

3 Introducción: El TEP es un problema de salud importante. Es una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados. Su mortalidad sin tratamiento alcanza al 30% y solo el 30% de los TEP con un mal desenlace se diagnostican en vida. Es una patología de difícil diagnostico con signo sintomatología poco específica, amplio espectro de gravedad y posibilidad de dejar secuelas como la hipertensión pulmonar. Su diagnostico implica criterio clínico, datos de laboratorio y métodos por imagen. Obliga a decisiones que ponen en juego por un lado una enfermedad potencialmente mortal y por otro un tratamiento de larga duración, que expone al paciente a complicaciones graves y requiere de seguimiento intensivo. El manejo del tromboembolismo pulmonar históricamente ha estado sujeto a numerosas controversias, tanto para su diagnostico como para su tratamiento. Con el transcurrir de los años han sido desarrolladas nuevas herramientas que fueron incorporándose a la práctica clínica: 1. Utilización de las reglas de predicción ampliamente validadas como elemento inicial y central para estratificación por riesgo en la toma de decisiones. Aportando claridad a la subjetividad histórica a la que está sujeta esta patología. Todos hablamos de lo mismo. 2. Indicaciones concretas en cuanto a la utilización e interpretación del dímero D. Herramienta de gran valor predictivo negativo si esta correctamente indicada. 3. Utilización de la tomografía multislice como imagen pulmonar inicial. Este método supera a los ya conocidos en cuanto a accesibilidad, celeridad, y seguridad. Permite hacer diagnostico diferencial. Su sensibilidad y especificidad para el diagnostico de TEP son en términos prácticos similares a la angiografía. 4. Implementación de algoritmos simples, dicotomizados en cuanto a la estratificación del riesgo y la toma de decisiones, dentro de los cuales se conjugan reglas de predicción clínica, dímero d y TAC helicoidal. 5. Incorporación de las heparinas de bajo peso molecular que han permitido un manejo inicial censillo y seguro principalmente en aquellos pacientes con alta sospecha que aguardan una confirmación por imagen. 3

4 El desarrollo de una Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de Tromboembolismo de Pulmón, válida y práctica a la vez, permitirá orientar la utilización más adecuada de los recursos diagnósticos - terapéuticos, siempre escasos y no disponibles en toda la geografía provincial. Además, de brindar respuestas con evidencia científica, ayudará a disminuir la variabilidad de la práctica médica mejorando la equidad y los resultados de la atención sanitaria. Se buscaron preguntas desde la perspectiva del clínico de un hospital de mediana complejidad, con acceso restringido a la metodología diagnóstica terapéutica de alta complejidad, con evidencia que demuestre la utilidad de una secuencia de diagnóstico y tratamiento que comience con la menor complejidad, de amplia disponibilidad. 4

5 Justificación: Prevalencia y repercusiones sanitarias del TEP en pacientes adultos internados. La elevada prevalencia de TEP en pacientes adultos internados y la variabilidad observable en su manejo diagnóstico terapéutico en los distintos niveles de complejidad hospitalaria, son condiciones que justifican la elaboración de una Guía de Práctica Clínica (GPC). Metodología: Esta guía se elaboró a través de un proceso de adaptación de guías internacionales de elevada calidad, teniendo en cuenta los estándares metodológicos propuestos por la Colaboración AGREE (Appraisal of Guidelines, Research and Evaluation for Europe). Dichos estándares incluyen: la definición del alcance y objetivos de la guía, desarrollo y revisión por un equipo multidisciplinario, identificación sistemática de la evidencia científica, formulación explícita de las recomendaciones, claridad en la presentación de la guía y sus recomendaciones, aplicabilidad en el medio, actualización periódica e independencia editorial. 1. Conformación de un grupo multidisciplinario y definición del alcance de la Guía El proceso se inició con la conformación de un Equipo Interdisciplinario integrado por profesionales potenciales usuarios de la Guía. Dicho grupo definió el alcance de la GPC, para lo cual se describieron: el objetivo general de la guía; el planteo de la cuestión a abordar, incluyendo la descripción de la epidemiología de la enfermedad ; la población diana a considerar; los ámbitos y aspectos de la atención (diagnóstico y tratamiento); las intervenciones (procedimientos empleados para el diagnóstico y tratamiento) que se incluirían y excluirían y los beneficios sanitarios esperados. A continuación se realizó la identificación y elaboración de las preguntas clínicas relevantes, utilizando el esquema Paciente/Problema, Intervención, Comparación, Outcome/ Resultado y tipo de estudio. 5

6 2. Formulación de las Preguntas Clínicas (PC) A partir de las preguntas se desarrolló y aplicó una estrategia de búsqueda de GPC y Revisiones Sistemáticas (RS) en MEDLINE, buscadores genéricos y en los sitios Web de GPC. La búsqueda de GPC se complementó con la de RS, con objeto de evaluar el grado de actualización de las recomendaciones contenidas en las guías seleccionadas para el proceso de adaptación e incorporar evidencia reciente y relevante a dicho proceso (en caso de que la misma no estuviere contemplada en dichas guías). 3. Búsqueda Sistemática de GPC y Revisiones Sistemáticas (RS) La búsqueda de GPC se organizó en 3 componentes10: a) Bases de Datos Genéricas y Metabuscadores; b) Registros o Compiladores; c) Organismos Productores. En todos los casos, se aplicó una estrategia de búsqueda sistemática teniendo en cuenta las características de cada componente ( Tabla 1). La búsqueda de RS se realizó en las siguientes bases de datos: Medline Lilacs Tripdatabase y la Biblioteca de la Colaboración Cochrane, aplicando en cada caso una estrategia de búsqueda específica. Se elaboró una estrategia de búsqueda sensible, de manera de identificar el mayor número posible de revisiones sobre el tema. Las GPC y RS fueron identificadas y seleccionadas sobre la base de una serie de criterios de inclusión y exclusión (Tabla 2). Búsqueda de la Evidencia: (Tabla 1) El resultado de la búsqueda bibliográfica fue revisado de manera independiente por dos de los coordinadores del programa con el objeto de identificar los trabajos potencialmente más relevantes para la formulación de una propuesta metodológica para la adaptación de GPC. Tabla 1. Estrategia y resultados de la búsqueda sistemática de trabajos sobre TEP Guideline [ ptyp ] OR Practice +Guideline [ ptyp ] OR "Guidelines"[MeSH Terms] OR ("health planning guidelines"[mesh Terms] OR HEALTH- PLANNING-GUIDELINES[Text Word]) OR Consensus+Development+Conference[Publication Type] AND Termino introducido para la especificidad temática. 6

7 Tabla 2. Criterios de inclusión y exclusión de GPC Criterios de Inclusión (todos los criterios debían estar presentes para la inclusión de la GPC). a) Documentos que contengan recomendaciones explícitas para el diagnostico y tratamiento de TEP en adultos. b) Documentos que en su título o resumen contengan al menos uno de los siguientes términos: Guía, Guía de Práctica Clínica, Recomendaciones, Consenso para los documentos en castellano y Guideline, Clinical Practice Guideline, Recommendations, Consensus para los documentos en inglés. c) Documentos cuya fecha de elaboración sea igual o mayor al año2001. Criterios de Exclusión (sólo uno de estos criterios era considerado razón suficiente para excluir la GPC): d) Documentos no disponibles en idioma español, inglés o portugués. e) Documentos cuya versión completa no pueda ser recuperada. f) Documentos que constituyan revisiones narrativas de la literatura elaborados por uno o más autores, estudios de prevalencia, observacionales o experimentales Criterios de inclusión y exclusión de RS Criterios de Inclusión (todos los criterios debían estar presentes para la inclusión de la GPC). a. RS que hubieran evaluado ensayos clínicos realizados sobre el evento de interés. b. Tipos de participantes: RS que incluyan ensayos clínicos en la población blanco definida en el alcance de la Guía en elaboración. c. RS elaboradas en los últimos 10 años. d. Tipos de intervenciones: RS que se centren en la evaluación de los tipos de intervención definidos en el alcance de la GPC en elaboración (por ej. diagnóstico y tratamiento), abarcando cualquier manifestación clínica asociada, comparada con otra intervención y/o placebo. Criterios de exclusión (sólo uno de estos criterios era considerado razón suficiente para excluir la RS). a. Revisiones realizadas exclusivamente con estudios no aleatorizados. b. Revisiones narrativas. c. Documentos de consenso. d. Revisiones en que la búsqueda bibliográfica sea manifiestamente incompleta o no esté especificada. e. Documentos no disponibles en idioma español, inglés, francés, 7

8 italiano o portugués. La calidad de las GPC se evaluó por medio del Instrumento AGREE 5, mientras que la de las RS con los criterios de evaluación propuestos por el SIGN. (Tabla 3) Sólo las GPC y RS que cumplieron con mínimos estándares de calidad fueron utilizadas como insumos para el proceso de adaptación. Tabla 3. Niveles de evidencia y grados de recomendación adaptada de SIGN Metanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos con muy poco riesgo de sesgo. 1 + Metanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgo Revisiones sistemáticas de estudios de cohortes o de casos y controles o de estudios de pruebas diagnósticas de alta calidad, estudios de cohortes o de casos y controles o estudios de pruebas diagnósticas de alta calidad con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal. 2 + Estudios de cohortes o de casos y controles, o estudios de pruebas diagnósticas bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. 3 Estudios no analíticos, como informe de casos y serie de casos. 4 Opinión de expertos. 8

9 Grados de Recomendación A Al menos 1 metanálisis, revisión sistemáticas o ensayo clínico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la población diana de la guía o un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos. B Un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 2++ directamente aplicable a la población diana de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos; evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+. C Un volumen de evidencia compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicable a la población diana de la guía y que demuestran gran consistencia entre ellos; evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 2++ D Evidencia de nivel 3 o 4 o evidencia extrapolada desde estudios clasificados como 2+ I Insuficiente evidencia para recomendar a favor o en contra de una intervención (*) V Consenso del equipo redactor (#) Nota: Tomado del SIGN 50; (*) Tomado de las categorías de la Task Force USA. 12(#) Tomado del documento de OSTEBA6. 9

10 4. Validación Externa. La actual versión de la GPC será sometida a un consenso por parte de los actores interesados en el diagnostico y tratamiento del TEP en el Sistema de Salud Publica de Neuquén. Previamente a esta difusión más extendida de esta versión preliminar, la misma será remitida a las autoridades de la Subsecretaria de Salud de la Provincia de Neuquén.(SSPN) para su evaluación, sugerencias y convalidación. Una vez logrado el consenso interno con la SSPN,se procederá a realizar el consenso externo a través de estrategias específicas de difusión y diseminación de las recomendaciones propuestas. Este consenso permitirá profundizar aquellos aspectos referidos a la aplicabilidad de las recomendaciones con la finalidad de modificarlas, en caso de ser necesario. 5. Autorización por autoridades oficiales La última etapa previa a su edición final consiste en una revisión externa por un panel de expertos y metodólogos seleccionado para tal fin. 10

11 Tabla de Preguntas Clínicas En base a la aplicación de los Criterios de Adaptación a cada Pregunta Clínica (PC), según el análisis de la evidencia y recomendaciones efectuado mediante la Tabla de Guías/RS, se efectuó la siguiente categorización de las Preguntas. Diagnostico: Nº Pregunta clínica 1 Cuál es el rendimiento diagnostico de las escalas de predicción clínica para TEP? 2 La adición del Dímero D a las reglas de predicción clínica mejora el rendimiento diagnostico? 3 El Dímero D negativo sirve para excluir TEP? 4 En pacientes con TVP confirmada por ecografía y sospecha clínica de TEP, es necesario realizar estudios adicionales? 5 Cuál es el rendimiento diagnostico de la TAC helicoidal multidetector comparada con la angiografía en pacientes con sospecha clínica moderada o alta de TEP? 6 Cual es el estudio a realizar en un paciente Clínicamente inestable con alta sospecha de TEP? 11

12 Tratamiento: Nº Pregunta clínica 7 Ante una alta sospecha clínica de TEP debo iniciar tratamiento anticoagulante? 8 Es necesario realizar monitoreo de anticoagulación cuando se utiliza HBPM? 9 En que pacientes NO se recomienda utilizar HBPM? 10 Con intención de prevenir el TEV recurrente Cuánto tiempo seria prudente tratar con anticoagulantes a un paciente con TEP? 11 Cuando estaría indicado realizar tromboliticos? Cuál de ellos debe utilizarse? 12 En que casos estaría indicado colocar filtros en vena cava inferior? 12

13 Tabla de Recomendaciones Preliminares: Diagnostico Nº RECOMENDACIONES Fuerza de recomendación La escala de predicción clínica validada (Wells dicotomizado) debe ser usada para estimar la probabilidad clínica pretest de TEP. En pacientes con baja probabilidad (< 4 ptos) clínica pretest de TEP obtener un Dímero D de alta sensibilidad, es una opción razonable y si es negativo indica una baja probabilidad de TEP. En pacientes con trauma o cirugía reciente el Dimero D no es útil para descartar TEP, por lo que se deben realizar estudios de imagen para TVP o TEP (ej eco doppler [con compresión] de miembros inferiores o CT helicoidal de tórax para confirmar el diagnóstico. Un Dímero D de alta sensibilidad negativo ayuda a excluir tromboembolismo venoso en pacientes con baja probabilidad clínica pretest. Una Ecografía doppler venoso de miembros inferiores antes de realizar TC helicoidal es opcional, si es positiva iniciar tratamiento, sin realizar otros estudios de imágenes. Una ecografía negativa no descarta TVP ni TEP. Para pacientes con probabilidad clínica pretest alta (> 4ptos) de TEP la TC helicoidal es el estudio de primera línea. Las revisiones sistemáticas para uso de TC multidetector en TEP comunican una sensibilidad del 90% y especificidad del 95% comparado con la angiografía pulmonar. En pacientes clínicamente inestables tanto la TAC helicoidal como el ecocardiograma transtorácico son métodos válidos. Utilizar el más accesible. A A A B A B 13

14 Tabla de Recomendaciones Preliminares: Tratamiento Nº RECOMENDACIONES Fuerza de recomendación 7 En pacientes con alta probabilidad clínica TEP (score de Wells >6) se recomienda anticoagulación con HBPM mientras se espera confirmar el diagnostico. A 8 No esta indicado el monitoreo de los niveles de factor anti Xa en forma rutinaria. Solo en embarazadas. A 9 En pacientes con insuficiencia renal severa (Clearance creatinina <30 ml/min) se recomienda el uso de HNF por sobre la HBPM. A 10 En pacientes con TEP como consecuencia de un factor de riesgo transitorio se recomienda el tratamiento con antagonistas de la vitamina K por 3 meses. En pacientes con primer episodio de TEP no provocado en ausencia de factores de riesgo para sangrado mayor y en quienes el monitoreo de anticoagulación es factible, se recomienda tratamiento prolongado. 1 año o mas En todo paciente con un segundo episodio de tromboembolismo venoso se recomienda tratamiento prolongado. A 14

15 11 No esta indicada la utilización rutinaria de trombolíticos en los pacientes con TEP. Se debe utilizar trombolíticos en caso de falla hemodinámica y/o respiratoria severas. Utilizar aquel tratamiento trombolitico que este disponible y con el cual se este mas familiarizado en su uso. Por consenso del equipo redactor se recomienda: Estreptokinasa U a pasar en 2 hs. EV B 12 Se recomienda en contra de la utilización rutinaria de filtros de VCI en los pacientes con TEP en forma adicional al tratamiento anticoagulante Los filtros de VCI están indicados en casos de TEP con contraindicación de anticoagulación por alto riesgo de sangrado. Si se resuelve el factor que contraindica la anticoagulación esta indicado instaurar la misma y luego retirar el filtro de VCI. D 15

16 Alcance: Propósito y Objetivo General de la Guía: Esta guía tiene como propósito sistematizar la práctica diagnóstica y terapéutica del Tromboembolismo de pulmón (TEP), en hospitales de mediana y alta complejidad del Sistema de Salud de la Provincia del Neuquén, con la finalidad de disminuir las complicaciones atribuibles al TEP en pacientes adultos internados en sala general. Su objetivo general es generar recomendaciones basadas en evidencia de alta calidad, orientadas a disminuir la variabilidad en el uso de alternativas diagnóstica - terapéutica de esta patología y mejorar la precisión diagnóstica. Población diana La población diana está constituida por pacientes adultos mayores de 18 años, internados en sala general de hospitales de mediana y alta complejidad que presenten sospecha clínica de TEP. No son incluidos en esta guía otros grupos de edad y/o pacientes embarazadas. Se incluirán los factores predisponentes, escalas de predicción clínica, el dosaje dímero D, la Tomografía Computada (TC) Helicoidal Multidetector, tratamiento anticoagulante con HBPM, trombolíticos y filtros en VC. La elección de estas tecnologías de imagen se debe a que la TC multidetector se encuentra disponible solo en el Hospital de mayor complejidad, el Hospital Provincial Neuquén (nivel VIII), con dificultades geográficas de acceso rápido para efectores del interior provincial. Población de usuarios El uso de esta guía está dirigida principalmente a profesionales con actividad asistencial en hospitales de mediana (nivel IV, VI) y alta complejidad (nivel VIII) del Sistema de Salud de la Provincia del Neuquén: médicos clínicos, médicos generales, terapistas, cardiólogos. 16

17 Planteo del problema: El tromboembolismo pulmonar (TEP) es el resultado de la obstrucción de la circulación arterial pulmonar por un émbolo procedente, en la mayoría de los casos (95%), del sistema venoso profundo de las extremidades inferiores (grandes venas proximales) y en menor frecuencia de las pélvicas. Otros orígenes pueden ser: vena cava, cavidades cardíacas derechas, aurícula izquierda (fibrilación auricular), válvulas cardíacas (endocarditis), ventrículo derecho (necrosis) y miembros superiores. El TEP es un problema de salud muy importante ya que: Es la tercera causa de muerte en hospitales. Tiene una incidencia anual de 60 a 70 casos/ habitantes y una prevalencia en hospitalizados del 1% Sin tratamiento tiene una mortalidad del 30% Es de difícil diagnóstico, sólo el 30% de los TEP con un mal desenlace se diagnostican en vida. La complicación más grave del TEP a largo plazo es la hipertensión Pulmonar (< 5%). Los factores de riesgo más importantes son: Inmovilización prolongada > 4 días aproximadamente Lesión por traumatismo, sobre todo fractura de miembros inferiores y huesos largos. Cirugía ortopédica, abdominal y neurológica. Neoplasias con compresión del sistema venoso profundo y liberación de sustancias procoagulantes. Antecedentes de TEP y TVP. Parto y puerperio. Anticonceptivos y terapia estrogenica. Infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia venosa crónica. Estados de hipercoagulabilidad primaria. Accidentes cerebrovasculares. Síndrome nefrótico. Edad > 40 años 17

18 La coincidencia de diversos factores de riesgo incrementa la predisposición de embolia. El 40% de los TEP no tienen un factor de riesgo conocido, son de causa primaria o idiopáticos. -Diagnostico: Síntomas y signos clínicos: El diagnostico de TEP debería ser considerado en los pacientes que presentan los tres signos y síntomas mas frecuentes: Disnea, dolor toráxico tipo pleurítico y taquipnea. Signos y síntomas menos frecuentes son taquicardia, tos, hemoptisis, fiebre, sincope y diaforesis. El TEP masivo puede presentarse con inestabilidad hemodinámica e insuficiencia cardiaca derecha. Los signos y síntomas no son específicos y no deben ser usados como los únicos elementos en la valoración diagnostica. Los síntomas son inespecíficos, su intensidad depende del grado de oclusión del lecho vascular pulmonar y de la reserva cardiorrespiratoria previa del paciente. El diagnóstico de la enfermedad se ve favorecido por mantener altos niveles de sospecha. La hipotensión es el indicador pronóstico más importante. El estándar de referencia para el diagnostico de TEP es la visualización de los coágulos con angiografía pulmonar. Sin embargo, lo invasivo de esta metodología, sus riesgos y la falta de disponibilidad, han llevado al desarrollo de alternativas diagnósticas no invasivas o mínimamente invasivas, junto con escalas de predicción clínica para determinar la probabilidad pre- test. REGLAS de PREDICCION CLINICA: Existen 2 reglas de predicción validadas por estudios prospectivos randomizados bien diseñados: el Score de Wells y el Score de Génova. Se basan en la búsqueda sistemática de signos, síntomas y datos de la historia clínica, conformando así un score o regla de predicción. 18

19 Ayudan a clasificar y estandarizar la sospecha clínica en baja, moderada o alta probabilidad de TEP o en su forma dicotomizada en TEP mas probable o menos probable. Fueron jerarquizadas en una gran cantidad de guías de practica clínica de buena calidad como instrumento central e ineludible en el diagnostico de TEP. Por su capacidad de estratificación del riesgo son la puerta de entrada a los algoritmos diagnósticos. Estudios disponibles: Dímero D El dímero D es muy poco específico para diagnostico de TEP. Se eleva en otras enfermedades como: IAM, ACV, neoplasias, infecciones pulmonares, cirugía, traumatismos, edad avanzada, embarazo y enfermedades inflamatorias. Tiene una sensibilidad del % y un alto valor predictivo negativo 98% sirve para excluir el diagnóstico. Si el valor del dímero-d es < 500 ng/ml y la sospecha clínica es baja, permite excluir el diagnóstico de TEP y no es necesario realizar otras pruebas complementarias. El dímero-d debe solicitarse siempre luego de efectuar la estratificación del riesgo a través del score de valoración pretest y debe solicitarse solo en los pacientes de baja probabilidad ya que en los pacientes con alta probabilidad un dimero D negativo no excluye TEP Ventaja: Disponible en Hospitales de mediana y alta complejidad. TAC Helicoidal de tórax Ventajas: Alta sensibilidad y especificidad para detectar trombos en las arterias centrales y segmentarias, Método poco cruento. Con los equipos de ultima generación se obtiene diagnostico en pocos minutos. Permite hacer diagnostico diferencial (Ej. disección aórtica, neumotórax). 19

20 Inconvenientes: Disminuye su sensibilidad y especificidad en los TEP periféricos subsegmentarios. No está disponible en todos los hospitales de nuestro Sistema de Salud. La utilización de contraste iodado puede alterar la función renal en pacientes con predisposición y o generar trastornos por hipersensibilidad. Ecografía doppler de miembros inferiores. Ventajas: De resultar positivo para TVP, confirma el diagnostico de TEP y evita progresar en estudios. Es el estudio por imagen mas barato de los propuestos para el diagnostico de TEP. Esta disponible en hospitales de mediana complejidad. Es el estudio menos cruento y no tiene efectos adversos. Desventajas: Es operador dependiente. Tiene menor sensibilidad y especificidad que la TAC, un resultado negativo no permite descartar el diagnostico. Arteriografía Sensibilidad y especificidad del 99%. Es la prueba definitiva y de referencia. Es una técnica cruenta, con morbimortalidad. Precisa de infraestructura compleja no siempre disponible. Se indica en los casos poco claros, en los que se necesita diagnóstico de certeza. La logística que requiere para su implementación la hace una prueba poco elegible para tomar decisiones urgentes. 20

21 Algoritmo Diagnostico: Ver Anexos Nº 1 y Nº 2 La presente guía propone un algoritmo diagnostico cuyos ejes centrales son: Diagnostico diferencial: Interrogatorio, examen físico, Rx tórax, electrocardiograma y laboratorio básico. Reglas de predicción clínica: en su forma dicotomizada como puerta de entrada. Clasifica en TEP más probable y menos probable. Dimero D: para los casos de TEP menos probable. Su resultado negativo excluye TEP. TAC helicoidal: para los casos de TEP más probable y aquellos con TEP menos probable y dimero D positivo. Excluye y confirma TEP. Ecografía doppler de miembros inferiores: como método optativo en todo paciente con signos de TVP. Su resultado positivo confirma TEP. Puntos clave: 1. Identificar la gravedad del cuadro: Debe ser el primer reflejo diagnostico ante un paciente con probabilidad de TEP. Cuanto tiempo dispongo para estudiar al paciente. Que probabilidad hay de estar frente a un TEP masivo. (velocidad de instalación, falla hemodinámica. deterioro del sensorio, insuficiencia ventilatoria, insuficiencia respiratoria). 2. Efectuar diagnostico diferencial: Cuando se pone en juego el diagnostico de TEP el diagnostico diferencial cobra una relevancia ineludible, sin poner en juego las reglas de predicción clínica, el hecho de no haber un diagnostico alternativo, es quizá la justificación mas importante para jerarquizar el diagnostico de TEP. Es por ello que el Interrogatorio, el examen físico, el ECG, la Rx Tórax y el laboratorio básico son centrales para el diagnostico. Por otro lado la rápida identificación de un cuadro como TEP podría resultar en el no reconocimiento de patologías quizá más frecuentes y potencialmente tratables (IAM, neumotórax, neumonía, arritmias ETC), 21

22 3. Posicionamiento probabilístico: No existe el diagnostico clínico de certeza de un TEP, esta patología debe ser siempre pensada en términos de probabilidad clínica hasta poder confirmar el diagnostico con otros métodos. Las reglas de predicción clínica están validadas para estandarizar la estratificación según probabilidad.. 4. Identificar signos de TVP: Resulta importante para los autores de la presente guía jerarquizar la búsqueda exhaustiva de signos y síntomas de TVP. Para ello se puede utilizar el score de Wells para TVP que esta validado. El hecho de identificar signos de TVP orientan notablemente al diagnostico, en estos casos se puede realizar una ecografía doppler y al certificar el diagnostico de TVP se asume el cuadro como TEP, evitando así la escalada diagnostica de mayor complejidad. Esto resulta particularmente importante si se tiene en cuenta que el recurso ecografía es mas accesible que el resto de los propuestos para el diagnostico de TEP en nuestra provincia. 5. Disponibilidad de recursos: Debido a que el TEP es una patología que requiere de métodos complementarios de diagnostico, resulta importante saber que disponibilidad y accesibilidad hay para los mismos a la hora de planear estrategias diagnosticas y terapéuticas. 6. Pronostico por comorbilidades: El TEP puede ser el evento final para una no despreciable cantidad de pacientes con enfermedades en estadio terminal, particularmente en aquellos con cáncer. Esto debe tenerse presente a la hora de efectuar escaladas diagnosticas y terapéuticas. (Anticoagulación, tromboliticos, asistencia respiratoria mecánica, ETC). 22

23 Algoritmo Tratamiento Ver Anexos Nº 3, 4 y 5 HEPARINA NO FRACCIONADA. Numerosos estudios demostraron que el tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada (HNF) disminuía la morbimortalidad en pacientes con tromboembolismo venoso. Se desarrollaron diversas estrategias de tratamiento que incluían formas EV o SC de administración y ajuste según peso y /o monitoreo de KPTT. Actualmente su utilización queda relegada a casos en que exista deterioro de la función renal o inestabilidad hemodinámica. Ventajas Vida media corta. Antídoto disponible. (Protamina). Puede ser utilizada en pacientes con deterioro de función renal. Menos costosa. Desventajas Requiere de monitoreo. Mayor incidencia de sangrado mayor. HEPARINAS de BAJO PESO MOLECULAR El advenimiento de las heparinas de bajo peso molecular revoluciono el manejo del tromboembolismo venoso. Por sus facultades farmacocinéticas las HBPM pueden ser administradas en forma subcutánea 1 o 2 veces al día y no tiene requerimiento de monitoreo. En los últimos años se publicaron 2 metanálisis que nuclean numerosos estudios que comparan la seguridad y eficacia de la HBPM comparada con la HNF. Se ha podido demostrar que la utilización de la HBPM es cuanto menos tan eficaz como la HNF y más segura ya que su utilización resulta en menor incidencia de complicaciones hemorrágicas mayores. Un gran numero de estudios bien diseñados compararon la eficacia y seguridad de la HBPM SC sin monitoreo, con HNF EV o SC administrada con monitoreo y ajuste de dosis en pacientes con TEP. 23

24 Los resultados de estos estudios se combinaron en recientes meta análisis. La HBPM fue asociada con menos complicaciones trombóticas (3.6% vs. 5.4%; [OR], 0.68; 95% CI, 0.55 a 0.84), menor incidencia de sangrado mayor (1.2% vs. 2.0%; OR, 0.57; 95% CI, 0.39 a 0.83) y menor mortalidad (4.5% vs. 6.0%; OR, 0.76; 95% CI, 0.62 a 0.92). La heparina de bajo peso molecular es actualmente el tratamiento de inicio para el TEP confirmado y para pacientes con alta sospecha que aguardan confirmación. Una vez confirmado el diagnóstico se debe comenzar en forma simultanea anticoagulación con antagonistas de la vitamina K. Una limitación que tiene el uso de la HBPM es el aumento de las complicaciones hemorrágicas en pacientes con deterioro de la función renal..algunos estudios indican que pacientes con un clearence de creatinina menor a 30 ml/ min tienen el doble de riesgo de una complicación hemorrágica. Se ha puesto este valor para contraindicar el tratamiento con la misma. Otra potencial desventaja de la HBPM es el costo de la misma, sin embargo análisis de costos demuestran que aun en los pacientes internados esta resulta menos costosa que la HNF. Desventajas No se recomienda su uso en pacientes con deterioro de la función renal (Cl. CR < 30mil/min.) Más costosa. No tiene antídoto. Una vida media prolongada (12 hs.) Ventajas No requiere monitoreo. 1 o 2 aplicaciones diarias. Menor incidencia de sangrado mayor. Menos complicaciones tromboticas. Según algunas fuentes menor mortalidad. Fondaparinux: Recientemente incorporada como alternativa terapéutica en pacientes con TEP. The Matisse PE study (2.213 pacientes) demostró no inferioridad comparada con HNF y HBPM. Implica 1 aplicación diaria y tampoco se necesita monitoreo. Aun costosa. 24

25 TIEMPO de TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE: Este ha sido históricamente uno de los aspectos más sujetos a controversia. Esta debidamente documentado que existe riesgo de recurrencia luego de un episodio de TEV y que dicha recurrencia puede ser potencialmente mortal. Se sabe también que riesgo de recurrencia disminuye a medida que se aleja el primer episodio. El tratamiento que impide la recurrencia implica mantener al paciente anticoagulado y expuesto a complicaciones hemorrágicas menores y mayores potencialmente mortales. De manera tal que la valoración del tiempo de anticogulaciòn implica poner en la balanza riesgo de un evento trombotico vs. riesgo de un evento hemorrágico. En los últimos años se han identificado factores que aumentan el riesgo de recurrencia trombotica cuya presencia obliga a inclinar la balanza hacia un tratamiento prolongado mayor a 1 año o en forma indefinida: Tromboembolismo venoso recurrente. Primer episodio no provocado o idiopático. Presencia de cáncer activo. Por otro lado se ha podido demostrar que en presencia de un factor de riesgo transitorio (cirugía traumatológica, inmovilización prolongada) y en ausencia de aquellos que implican alto riesgo de recurrencia, un tratamiento de 3 meses es lo suficientemente seguro con tasas de recurrencias menores a los potenciales riesgos de sangrado mayor. Si bien durante mucho tiempo se ha pensado que un paciente que tiene como evento trombotico un TEP tiene mayor riesgo de recurrencia o un riesgo aumentado de un próximo evento mas grave que uno que tiene una TVP, esto no se ha podido probar debidamente. Por otro lado existe evidencia de que un alto porcentaje de los pacientes que tienen TVP, tienen embolia pulmonar asintomática asociada. Los estudios realizados para identificar tiempos prudentes de anticoagulacion no diferencian que tipo de evento trombotico tuvo el paciente. De esta manera las recomendaciones no tienen en cuenta esta eventualidad para tomar decisiones en cuanto a tiempo de anticoagulacion. 25

26 FILTROS de VENA CAVA INFERIOR: La poca evidencia disponible indica que son efectivos para disminuir la incidencia de embolias pulmonares, aunque también se ha visto que aumentan la incidencia de nuevos eventos tromboticos. Ningún estudio ha demostrado que disminuyan la mortalidad. Tampoco se ha visto que modifiquen puntos finales duros como mortalidad y/o incidencia de embolia pulmonar en pacientes que están anticoagulados. Su indicación estaría reservada para aquellos pacientes con contra indicación absoluta de anticoagulacion. TROMBOLITICOS: Dentro del amplio espectro clínico de formas de presentación de un TEP está la embolia pulmonar masiva como resultado de la oclusión total o parcial de las arterias principales. El cuadro se caracteriza por una rápida velocidad de instalación, falla respiratoria, falla ventilatoria y falla hemodinámica. Este cuadro implica un alto nivel de sospecha y la forma de confirmarlo puede ser un ecocardiograma que muestre signos de sobrecarga ventricular derecha. La evidencia existente indica que no hay aún tratamiento trombolitico que modifique la altísima mortalidad de este catastrófico cuadro. Existen reportes que muestran mayor tasa de disolución del trombo o mejoría hemodinámica. No se a podido demostrar superioridad de alguno de los tromboliticos existentes y la poca evidencia hoy se inclina por los tratamientos cortos y agresivos por sobre infusiones continuas prolongadas ya que se ha visto tendencia a menores complicaciones hemorrágicas. 26

27 Aspectos de la atención que se abordarán Con la finalidad de optimizar el diagnostico y tratamiento del TEP en pacientes adultos mayores de 18 años (no embarazadas) internados en sala general de hospitales de mediana y alta complejidad que presenten sospecha clínica de TEP, esta guía contemplará aspectos del diagnostico y tratamiento. Los procedimientos para el diagnóstico de TEP incluyen sospecha clínica a través de los factores de riesgo (score de probabilidad clínica) y confirmación diagnóstica a través de pruebas de laboratorio (Dímero D) y estudios de imagen (TC helicoidal Multidetector). Los procedimientos para el tratamiento de TEP incluyen inicio de AC, contraindicaciones de HBPM, uso de trombolíticos y de filtros en VC. Beneficios sanitarios esperados Una GPC para el manejo diagnostico terapéutico del TEP basada en la mejor evidencia disponible tiene la ventaja de beneficiar tanto a los profesionales médicos que atienden población adulta como a sus pacientes. A los médicos, porque los orienta en el manejo óptimo de esta patología y en la utilización adecuada de los recursos sanitarios disponibles, y a los pacientes, porque se benefician de un diagnostico precoz y atención homogénea de calidad. La guía pretende uniformizar criterios de actuación entre los diferentes profesionales que atienden población adulta internada en sala general de hospitales de mediana y alta complejidad que presenten sospecha clínica de TEP. Beneficios esperados de la implementación: 1-Mejorar la precisión clínica diagnostica de TEP. 2-Evitar la realización de estudios de mayor complejidad innecesarios. 3-Evitar derivaciones innecesarias para la realización de estudios de mayor complejidad desde los hospitales de menor complejidad. 4-Evitar el inicio de tratamiento anticoagulante innecesario. 5-Mejorar la solicitud de la TAC helicoidal multidetector. 6-En base a los puntos 1, 2, 3, 4 y 5 disminución de las complicaciones derivadas del TEP, del tratamiento anticoagulante, de los estudios, del traslado de los pacientes (entre 400 y 800 Km.) y de los costos. 27

28 Síntesis de la evidencia y recomendaciones A continuación se presenta la síntesis de la evidencia contenida en las GPC y RS seleccionadas para el proceso de adaptación que responde las PC Nº 1 a 12 así como las Recomendaciones correspondientes a cada una de las preguntas. Diagnóstico Pregunta clínica Nº 1: Cuál es el rendimiento diagnóstico de las escalas de predicción clínica para TEP? Síntesis de la Evidencia: Evidencia de buena calidad soporta el uso de escalas de predicción clínica para establecer la probabilidad pretest de la enfermedad. La escala de predicción de Wells para TEP ha sido validada y es usada para estimar la probabilidad de tromboembolismo venoso antes de realizar mayores pruebas sobre el paciente. Una escala simplificada de probabilidad clínica pretest puede mejorar la certeza diagnostica y alertar sobre de la necesidad de realizar otras pruebas diagnosticas 6,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,26 Evidencia 1++ Un reciente estudio prospectivo de 3,306 pacientes presento un algoritmo simplificado validado basado sobre el trabajo previo de Wells. 17-Effectiveness of Managing Suspected Pulmonary Embolism Using an Algorithm Combining Clinical Probability, D-Dimer Testing, and Computed Tomography. Writing Group for the Christopher Study Investigators JAMA, 2006; 295:

29 Estimar la probabilidad clínica pretest (Wells Score dicotomizado) Para el propósito del diagnostico de TEP, el grupo de trabajo combinó moderada probabilidad pretest y alta probabilidad pretest dentro del grupo de TEP mas probable. Evidencia 1++ Resultados Probabilidad clinica pretest: Writing Group for the Christopher Study Investigators - TEP menos probable (score < o = 4) El Christopher Study Investigators encontró que en pacientes con score menor para TEP, niveles de Dimero D deberían ser medidos y puede proveer información diagnostica para excluir TEP. Con Dimero D negativo riesgo de tromboembolismo venoso a los tres meses es 0,5%. - TEP más probable (score > 4) Los datos de Wells y el Christopher Study Investigators hallaron que en pacientes con un score más probable, una TC debería ser la próxima prueba y esta puede seguramente excluir EP. Prevalencia de TEP 37%. Si el score de probabilidad clínica pretest es alto (seis o mas), iniciar heparina sin diferir. Probabilidad de TEP del 65%. de la evidencia Grado Recomendación A La escala de predicción clínica validada (Wells dicotomizado) debe ser usada para estimar la probabilidad clínica pretest de tromboembolismo venoso. A Ante la presencia de un valor alto (>6) en la escala de predicción clínica, se debe comenzar tratamiento anticoagulante empírico y solicitar una TAC. 29

30 Pregunta clínica Nº 2: La adición del Dímero D a las reglas de predicción clínica, mejora el rendimiento diagnostico? Síntesis de la Evidencia: El ensayo de ELISA, cuantitativo rápido de ELISA y avanzado turbidimétrico Dimero D son ensayos altamente sensibles (Sensibilidad %) y su uso es practico en diagnóstico de tromboembolismo venoso. En pacientes seleccionados quienes tienen una baja probabilidad pretest de tromboembolismo venoso definido por el score de predicción de Wells (< o = 4 ptos), un Dímero D negativo tiene el valor predictivo negativo lo suficientemente seguro como para inhibir la necesidad de mayor estudio con imágenes. El Dímero D tiene el mas alto valor predictivo negativo (99%) cuando se usa para excluir tromboembolismo venoso en pacientes jóvenes, sin comorbilidades asociadas o historia de tromboembolismo venoso y con corta duración de los síntomas. 23,24,25,26. Evidencia 1++. Resultados del dimero D En pacientes con baja probabilidad pre test ( < o = 4 ptos), el Christopher Study Investigators demostró que pacientes con dimero D negativo podían ser seguramente observados sin mayor investigación, dado que la incidencia de TEP no fatal fue de 0.5% a los tres meses. Estos datos coinciden con otros estudios (Stein, 1993; Stein, 1995; Wells, 1998). En este grupo es seguro seguirlos clínicamente. Si el dimero D es positivo, es necesaria mayor evaluación para excluir adecuadamente TEP. La sensibilidad del dimero D puede disminuir si la duración de los síntomas o signos de tromboembolismo venoso excede los dos o tres días previos al test. Igualmente la sensibilidad puede ser reducida si el paciente ha iniciado terapia con heparina. Un procedimiento o cirugía eleva los niveles de Dimero D en plasma, la utilidad clínica del Dimero D es mayor para la evaluación de pacientes ambulatorios (ej. emergencia). 30

31 Usualmente, pacientes con sospecha de tromboembolismo venoso con trauma o cirugía reciente son inapropiados para test de Dimero D y deberían ir directamente a estudios de imagen para TVP o TEP (ej. duplex ultrasound [con compresión] de la pierna, CT helicoidal). 23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34. Evidencia 1++ Grado Recomendación A En pacientes con baja probabilidad ( < o = 4 ptos) obtener un Dímero D de alta sensibilidad, es una opción razonable y si es negativo indica una baja probabilidad de TEP. A En pacientes con trauma o cirugía reciente el Dimero D no es útil para descartar TEP, por lo que se deben realizar estudios de imagen para TVP o TEP (ej eco doppler [con compresión] de miembros inferiores o CT helicoidal de tórax para confirmar el diagnóstico Pregunta clínica Nº 3: El Dímero D negativo sirve para excluir TEP? Síntesis de la Evidencia: Cuatro revisiones sistemáticas evaluaron el uso de Dimero D solo (sin el uso concomitante de un score de predicción clínica) para diagnosticar o excluir TEV. Dos de estos estudios examinaron el uso de Dimero D para excluir TEP. Estos estudios mostraron que ambos ensayos ELISA y turbidimetrico tenían alta sensibilidad y alto valor predictivo negativo para embolismo pulmonar en pacientes con baja a moderada probabilidad clínica (usando un corte de Dimero D de 500ng/ml). La Especificidad disminuía para pacientes con comorbilidades, ancianos y larga duración de los síntomas. En un meta análisis Stein y colegas hallaron una especificidad para ELISA del 40-50% para el diagnostico de TVP o TEP, en resumen la evidencia sugiere que un Dimero D de alta sensibilidad negativo puede 31

32 ayudar a excluir el diagnostico de TVP y TEP en pacientes con baja probabilidad clínica pretest. Cuando el análisis por ELISA o método turbidimétrico de dimero D resulta negativo en pacientes con baja o moderada probabilidad de TEP el likelihood ratio de tener un episodio tromboembólico es bajo y permite excluir con seguridad esta patología. En paciente con alta probabilidad de TEP un resultado negativo en el dimero D no lo excluye. Por lo tanto no esta indicado solicitar dimero D en pacientes con alta probabilidad de TVP o TEP. 23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34. Evidencia 1++ Grado Recomendación A Un Dímero D de alta sensibilidad negativo puede ayudar a excluir tromboembolismo venoso en pacientes con baja probabilidad clínica pretest (score < o = 4 ptos). Pregunta clínica Nº4: En pacientes con TVP confirmada y sospecha clínica de TEP es necesario realizar estudios adicionales? Síntesis de la Evidencia: La ecografía doppler de miembros inferiores detecta TVP en aproximadamente un 13 a 15 % de los pacientes con sospecha de embolia pulmonar y esta cifra crece a 29 % en casos de TEP confirmado. Comparada con la venografía, la ecografía tiene una sensibilidad del 97 al 100 % y una especificidad de 98 a 99 % para la detección de TVP proximal en pacientes sintomáticos. Es menos sensible en pacientes con TVP infrapatelar (73% a 93%) y en pacientes asintomáticos (47% a 62%) es por ello que un resultado negativo no descarta TVP. 32

33 El tratamiento inicial para el TEP sin descompensación hemodinámica es el mismo que para una TVP y la evidencia disponible hasta el momento indica que el tratamiento a largo plazo en cuanto a duración del mismo debería ser el mismo. De esta manera pierde sentido progresar en estudios para confirmar el diagnostico de TEP habiendo confirmado una TVP por ecografía. 39,40,41,42,43,44,45,46. Evidencia 2++ Grado Recomendación B Una Ecografía doppler venoso de miembros inferiores antes de realizar TC helicoidal es opcional, si es positiva iniciar tratamiento, sin realizar otros estudios de imágenes. Una ecografía negativa no descarta TVP ni TEP. Pregunta clínica Nº 5: Cuál es el rendimiento diagnostico de la TAC helicoidal multidetector comparada con la angiografía en pacientes con sospecha clínica intermedia y alta de TEP? Síntesis de la Evidencia: La arteriografía por TAC tiene alta sensibilidad y especificidad para detectar embolias en las arterias principales, lobares y segmentarias. El uso de la arteriografía por TAC multidetector permite realizar cortes más finos, reduce el tiempo de exposición y aumenta marcadamente la visualización de los vasos segmentarios y subsegmentarios. Revisiones sistemáticas y estudios prospectivos randomizados bien diseñados sugieren que pacientes con alta o moderada sospecha de TEP y una arteriografía por TAC negativa tienen buena evolución sin tratamiento, sin necesidad de realizar estudios adicionales. 47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57.Evidencia

34 Para pacientes que tienen alta probabilidad pretest (Score > 4) de TEP resulta esencial realizar una imagen. La angiografía por TAC es el estudio de primera línea a menos que exista una contraindicación. Grado A Recomendación Para pacientes con probabilidad clínica pretest alta (> 4 ptos) de TEP la TC helicoidal es el estudio de primera línea. Las revisiones sistemáticas para uso de TC multidetector en TEP comunican una sensibilidad del 90% y especificidad del 95% comparado con la angiografía pulmonar. Pregunta clínica Nº 6 Cual es el estudio a realizar en un paciente clínicamente inestable con alta sospecha de TEP? Síntesis de la Evidencia: No existen estudios adecuadamente diseñados para evaluar cual es el estudio a realizar en caso de sospecha de TEP masivo en un paciente clínicamente inestable. Se han realizado estudios donde se utilizan parámetros ecocardiográficos de disfunción ventricular derecha e hipertensión pulmonar que ayudarían a realizar un diagnostico de urgencia. Por otro lado la TAC, si está disponible en forma urgente, permite ser mas preciso en el diagnostico y realizar diagnósticos diferenciales como la disección aórtica que contraindicaría la utilización de trombolíticos. Existe consenso general en las distintas guías internacionales en utilizar el método de más fácil acceso para no retrasar el tratamiento. 58,59,60,61,62,63,64,65. Evidencia 2++ Grado Recomendación B. En pacientes clínicamente inestables tanto la TAC helicoidal como el ecocardiograma transtorácico son métodos validos. Utilizar el más accesible. 34

35 Tratamiento Pregunta clínica Nº 7: Si existe alta sospecha de TEP debo iniciar tratamiento del mismo? Síntesis de la Evidencia: Existe consenso general en las guías internacionales en cuanto a iniciar anticoagulación en caso de obtener, luego de la evaluación clínica inicial y la aplicación de reglas de predicción validadas, una alta probabilidad de TEP. Esta recomendación resulta ser una medida altamente costo efectiva y de bajo riesgo gracias a las características farmacocinéticas de la HBPM. De esta manera se pretende evitar progresión en gravedad de una patología potencialmente mortal. Si el score de probabilidad clínica pretest es alto (seis o mas), iniciar heparina sin diferir. Probabilidad de TEP del 65%. Resultados Probabilidad clinica pretest: Writing Group for the Christopher Study Investigators. Evidencia 1++ Grado Recomendación A En pacientes con alta probabilidad clínica (score >6) de TEP se recomienda anticoagulación con HBPM mientras se espera confirmar el diagnostico. Pregunta clínica Nº 8 Es necesario realizar monitoreo de anticoagulación cuando se utiliza HBPM? Síntesis de la Evidencia Una gran cantidad de estudios probaron la eficacia y la seguridad de la HBPM sin monitoreo. Se vio que el monitoreo de tratamiento estaría solo 35

36 indicado en los casos de insuficiencia renal, embarazo y en los pacientes obesos. En un estudio utilizando enoxaparina se vio que los pacientes obesos (> 144 Kg.) tendrían una actividad anti factor Xa aumentada si se ajusta la dosis al peso. 95 Durante el embarazo los requerimientos de HBPM podrían alterarse debido a los cambios en el volumen de distribución y en la tasa de filtrado glomerular particularmente en el segundo trimestre. La necesidad de ajustar dosis de acuerdo al aumento de peso durante el embarazo persiste aun en controversia 96. Algunos autores sugieren monitoreo de factor anti Xa 4 a 6 hs luego de la inyección para poder ajustar dosis y mantener niveles de 0.6 a1 U / ml cada 1 a 3 meses. Otros autores 97 sostienen que muy pocas mujeres embarazadas requieren ajuste de dosis cuando se utilizan las dosis terapéuticas propuestas. Tanto en el embarazo como en los pacientes obesos el monitoreo seria una recomendación de expertos, no hay evidencia de que en estos casos aumente el riesgo de sangrado mayor o de eventos tromboembólicos.98. Evidencia 1++ Grado Recomendación A No se recomienda el monitoreo rutinario del tratamiento con HBPM. Solo se recomienda en embarazadas. Pregunta clínica Nº 9 En que pacientes NO se recomienda utilizar HBPM? Síntesis de la Evidencia La HBPM fue asociada con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de sangrado mayor en pacientes con clearence de creatinina menor de 30ml/min. comparado con aquellos con clearence superior (5.0% vs. 2.4%; odds ratio, 2.25 (95% CI, 1,19 a 4,27) P 0.013).94 Evidencia