MELANOMA MALIGNO CUTÁNEO CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y VARIANTES HISTOLÓGICAS. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO

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1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS MELANOMA MALIGNO CUTÁNEO CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y VARIANTES HISTOLÓGICAS. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO Tesis Doctoral presentada ante la División de Estudios Para Graduados, Facultad de Medicina, La Universidad del Zulia, Maracaibo Venezuela, para optar al Título de Doctora en Ciencias Médicas. AUTORA: MARIANA DURÁN S. C.I. V Especialista en Anatomía Patológica TUTORA: DRA. MARÍA DELGADO DE PÉREZ C.I. V Doctora en Ciencias Médicas Especialista en Anatomía Patológica MARACAIBO, DICIEMBRE 2.011

2 MELANOMA MALIGNO CUTÁNEO CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y VARIANTES HISTOLÓGICAS. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO

3 DEDICATORIA A Dios, por guiarme siempre por el camino de la Fe y la Confianza. A mis padres, Eligio y Estrella quienes me impulsaron al estudio de esta carrera tan maravillosa y humanitaria como es la Medicina. A mi esposo Marlon, por trasmitirme su fortaleza, espíritu de trabajo, confianza, dedicación y amor. A mis hijas, María Paula y María Laura, quienes son el pilar y estímulo continuo de mi vida. A mis Amigos, Colegas y Profesores quienes me apoyan y comparten sus valiosos conocimientos y consejos de patología.

4 AGRADECIMIENTO Mi más sincero agradecimiento a todas aquellas personas que de una u otra manera colaboraron en la realización de este trabajo de investigación. A la Dra. María Delgado, por aceptar ser tutora de esta tesis, así como por su estímulo constante y valioso aporte de conocimientos para la elaboración de la misma. Y finalmente, al personal médico patólogo, técnicos histólogos, auxiliares, secretarias y obreros que laboran en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, que contribuyeron en una u otra forma en la realización de este trabajo.

5 INDICE GENERAL Página Resumen..10 Abstract.11 Introducción..12 Materiales y Métodos 24 Resultados..26 Discusión 37 Conclusiones..43 Recomendaciones..45 Indice de Referencias 47

6 Durán Semprún, Mariana del Carmen. Melanoma Maligno Cutáneo Criterios Diagnósticos y Variantes Histológicas. Hospital Universitario de Maracaibo Tesis Doctoral. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Venezuela, 2.011, 55 p. RESUMEN Con el propósito de determinar las variantes histológicas del melanoma maligno, así como establecer los criterios diagnósticos y características morfológicas del mismo, se realizo un estudio documental, descriptivo retrospectivo, donde se revisaron en los Archivos del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, entre los años 2000 y 2005, un total de informes de biopsias remitidas como lesiones en piel, 463 casos correspondieron de lesiones malignas de piel de los cuales 15 casos (3.3 %) resultaron ser melanomas malignos. El grupo etario más afectado fue el comprendido entre los 30 y 49 años con 5 casos (33,33%). De los 15 pacientes con Melanoma maligno no se encontró diferencia estadística significativa entre los sexos. La variante histológica predominante fue el melanoma nodular con un 40%, seguido del melanoma de extensión superficial (33,33%) y el melanoma acral lentiginoso con 26,66%. La localización anatómica más frecuente del melanoma fue en los miembros inferiores con un 33,33%. El melanoma maligno se manifestó predominantemente como una lesión de novo (sin lesión precursora) en el 86,66% de los casos. La determinación del Nivel de Clark se ubicó entre los niveles III y IV con 66,66% de la sumatoria de ambos. Las lesiones con más de 50% de necrosis tumoral representaron el 60%. Los criterios histológicos evaluados en esta serie al ser asociados al índice de Breslow y nivel de Clark, mostraron importante significado pronóstico. Las variantes histológicas del melanoma maligno varían según los estudios, aunque la mayoría de ellos concuerdan en señalar que los tipos más frecuentes son el melanoma nodular y de extensión superficial. Es importante informar a la población y médicos sobre los riesgos asociados a la exposición solar, los peligros de las lesiones pigmentadas con cambios bruscos en su evolución, y poder detectar este tipo de neoplasia en estadios tempranos. Palabras claves: melanoma maligno, variantes histológicas, criterios diagnósticos, factores pronósticos. marianadurans@hotmail.com

7 Durán Semprún, Mariana del Carmen. Diagnostic Criteria and Histological Variants of Cutaneous Malignant Melanoma. University Hospital of Maracaibo. 2,000-2,005" Doctoral Thesis. University of Zulia. Medicine School. Division of Studies for Graduates. Maracaibo, Venezuela, 2.011, 55 p. ABSTRACT In order to determine the histological variants of malignant melanoma, as well as to establish diagnostic criteria and morphological characteristics of it, a documentary descriptive and retrospective study, was performed in the files of Pathological Anatomy Service of Hospital University of Maracaibo, from a total of 1,691 biopsies reports between 2000 and referred as skin lesions, 463 cases were determined as malignant skin lesions, and 15 cases (3.3%) turned out to be malignant melanoma. The most affected group was between the ages of 30 and 49 with 5 cases (33.33%). The 15 patients with Malignant Melanoma showed no significant statistic difference in women or men. The predominant histological variant was the nodular melanoma with 40%, followed by the superficial spreading melanoma (33.33%) and acral lentiginous melanomas with 26,66%. The most common anatomical location of melanoma was in lower extremities with a 33.33%. Malignant melanoma is manifested predominantly as a novo lesion (no precursor lesion) in the 86,66 % of the cases. The determination of Clark level stood between levels III and IV with 66,66 %. Lesions with more than 50 % of tumor necrosis accounted 60% of it. The histological criteria evaluated in this series, showed important prognostic significance in order to be associated with Breslow and Clark level indexes. Histological variants of malignant melanoma vary according to studies, although most of them agreed that the most common types are superficial spreading melanoma and nodular melanoma. It is important to inform people and doctors about the associated risks to UV exposure, and development of pigmented lesions with sudden changes, and to detect this type of 8eoplásica in early-stage. Keywords: malignant melanoma, histological variants, diagnostic criteria, prognostic factors. marianadurans@hotmail.com

8 12 INTRODUCCIÓN La piel está constituida histológicamente por dos grandes capas. La capa externa, la epidermis, es epitelial y de origen ectodérmico. La capa subyacente más gruesa, la dermis, se compone de tejido conectivo desarrollado a partir del mesodermo (1), además de otros elementos, entre ellos, músculo liso, pericitos, fibroblastos, tejido nervioso, endotelio, glándulas, etc. La epidermis tiene cinco capas: 1.- Estrato basal o germinativo; 2.-Estrato espinoso; 3.- Estrato granuloso; 4.- Estrato lúcido y 5.- Estrato corneo. Contiene dos poblaciones celulares mayores: queratinocitos y melanocitos, y dos poblaciones menores, las células de Langerhans y las de Merkel (2,3,4). Los melanocitos poseen prolongaciones dendríticas que se extienden entre y dentro de los queratinocitos adyacentes. La formación de melanina tiene lugar dentro de los melanosomas, gránulos rodeados de membrana que se encuentran en el citoplasma, y que más tarde emigran por prolongaciones dendríticas a los queratinocitos de los estratos basal y espinoso. La dermis presenta dos capas de límites poco precisos: la papilar, superficial y la reticular, que es más profunda. Los elementos celulares son los fibroblastos, macrófagos, melanocitos y cromatófagos, células que obtienen el pigmento de estos últimos (2). El melanoma maligno, notable por su gran variabilidad microscópica se origina de células que sintetizan gránulos de pigmento en su citoplasma. La anatomía patológica del melanoma maligno fue descrita por Carswell, R. En el año Inicialmente se pensaba provenía de elementos del tejido conectivo, y lo denominaron melanosarcoma, contrariamente al término de melanocarcinoma o melanoma maligno, como actualmente se conoce.

9 13 Hanley, en establece los aspectos microscópicos más importantes correlacionados con el pronóstico, al referir lesiones pequeñas menores de 2 cm de diámetro y lesiones superficiales con un mejor pronóstico. Affleck en 1.936, hace referencia a los sitios de localización primaria más frecuentes del melanoma maligno, siendo estas usualmente las extremidades inferiores, seguidas por la cabeza y extremidades superiores. Los trabajos realizados por Clark y col. en el año y Mc Govern y col. en cristalizaron la impresión sostenida durante largo tiempo de que el melanoma maligno pudiera ser subdividido de acuerdo con ciertas características clínicas y patológicas. Se establecieron tres formas clínico patológicas principales: 1.- Léntigo de Hutchinson; 2.- Melanoma extensivo superficial; 3.- Melanoma nodular. Para esa fecha ambos investigadores establecen las dos características microscópicas más importantes relacionadas con el pronóstico: tipo de melanoma y, sobre todo, la profundidad de la invasión, la fase de crecimiento: tipo radial y tipo vertical. Paralelamente a esto, Breslow en propuso un sistema para el microestadío de las lesiones de melanoma basado en la medición del grosor de infiltración de la lesión en la piel. Mc Whorten y Woolner en 1.970, refieren similitud microscópica entre los melanomas que ocurren en los niños y en los adultos. Para ese mismo año, en base a reportes previos, Kohn L.B. y col., describen formas hereditarias y múltiples de melanoma. En 1.973, Mc Govern y col. establecen el término Melanoma maligno con componente intraepidérmico adyacente no clasificable, cuando en casos de un melanoma invasor, la porción in situ vecina no es posible clasificarla con certeza. Price, Rywlin y Ackerman en presentaron un estudio en el cual proponían criterios para el diagnóstico de melanoma maligno basado en el estudio de casos en los cuales el diagnóstico fue comprobado por la existencia de metástasis (5).

10 14 Arrington y col. en 1.977, describen el melanoma maligno lentiginoso. Jain y col. en 1989, reportan tres variantes microscópicas del melanoma maligno desmoplásico: 1.- melanoma desmoplásico sin componente melanocítico intraepidérmico atípico; 2.- melanoma desmoplásico con componente melanocítico intraepidérmico atípico; 3.- tumor maligno con elementos nerviosos, con o sin componente melanocítico intraepidérmico. En 1.979, Reed y Leonard describen la variante de melanoma maligno denominado, melanoma neurotrópico, caracterizada por la marcada tendencia a invasión de estructuras neurales en la dermis (6). En 1.992, Sarode refiere una variante histológica muy rara de melanoma maligno cutáneo primario, denominado melanoma maligno mixoide, compuesto por células fusiformes y estroma mixomatoso. En un estudio prospectivo realizado en 1.997, Bermúdez halló que el melanoma nodular y el lentiginoso acral demostraron un comportamiento biológico más agresivo que el melanoma de diseminación superficial (7). Kanter, Hedblad, Wejde y Larsson, demostraron en que la inmunotinción con MIB- 1 y anti-bcl-2 es una herramienta útil para distinguir nevus de Spitz de melanomas malignos (8). El espectro morfológico del melanoma cutáneo (9) puede describirse de acuerdo a: Localización en la piel: intraepidérmicos, dérmicos, subcutáneo o tejidos blandos. Disposición y frecuencia o densidad de melanocitos: pagetoide (dispersión de aislados o grupos de melanocitos a lo largo de la epidermis) lentiginoso (proliferación de melanocitos en las células de la capa basal de la epidermis) o nidos celulares distribuidos en la epidermis, infiltración de células aisladas o en agregados (patrón nodular) en la dermis y subcutáneo. Características morfológicas específicas: configuración de la epidermis (verrugoso, papilomatoso, polipoide), alteraciones estromales (desmoplasia, alteración mixoide), otras alteraciones (neurotropismo, diferenciación neural, angiotropismo, alveolar/glandular).

11 15 Tipo celular: epiteliode, fusiforme, dendrítico, tipo nevus, células pequeñas, células balonizantes, células claras, células gigantes anaplásicas, rabdoide, anillo de sello y difícil de clasificar. Lesión precursora: remanente de nevus u otro precursor. Uno de los avances más importantes para el entendimiento del melanoma maligno fue el reconocimiento por Clark (10) de que estos evolucionan a través de múltiples estadios. El primer estadio de crecimiento esta caracterizado por una proliferación radial de melanocitos a lo largo de la epidermis, fenómeno que ha sido designado como fase de crecimiento radial. El siguiente estadio comprende la formación de una discreta masa tumoral, la cual crece a lo largo de un eje vertical en relación a la superficie de la piel, razón por la cual ha sido designada como fase de crecimiento vertical. Basado en estas observaciones, Clark propuso una clasificación de melanoma maligno que dependía de la ausencia o presencia de características de fase de crecimiento radial o vertical. Además de identificar estos patrones de crecimiento, Clark también percibió el significado pronóstico de la determinación del nivel de infiltración en la dermis por el tumor, lo que se conoce actualmente como los Niveles de Clark (11), los cuales son considerados como uno de los parámetros pronósticos más importantes para melanoma. Niveles de Clark: Nivel I : limitado a la epidermis (in situ). Nivel II: infiltración hasta la dermis papilar. Nivel III: infiltración de la interfase dermis papilar / reticular. Nivel IV: infiltración a la dermis reticular. Nivel V: infiltración a la grasa subcutánea. El espesor de un melanoma, propuesto por Breslow, basado en la medición de el grosor de infiltración de la lesión en la piel, midiendo desde la parte más alta de la capa granular (por debajo de la superficie del estrato córneo) hasta la célula tumoral más profunda. Profundidad en milímetros (Breslow) : 0,75 mm o menos; 0,76 mm - 1,50 mm; 1,51 mm 4,0 mm y > 4 mm. El espesor de Breslow es una medida reproducible, aunque existe alguna variación entre observadores (12).

12 16 Estadios de Breslow: Estadio I: Profundidad de invasión de menos de 0,76 mm. Estadio II: profundidad de invasión entre 0,76 1,5 mm. Estadio III: profundidad de invasión mayor de 1,5 mm. Los melanomas menores de 0,76 mm en espesor se consideran como melanomas delgados y generalmente tienen un pronóstico excelente. Se ha propuesto que 0,85 o 1 mm sea el mejor punto de división que 0,76 para definir un grupo de pronóstico favorable de melanomas. Muchos aspectos clínicos e histológicos están relacionados con el espesor tumoral (13). Se ha logrado establecer mediante ambos sistemas que existe una buena correlación entre el grado de penetración y el grosor del tumor con el comportamiento clínico y pronóstico de la lesión. (14,15). A pesar de que ambos métodos pueden introducir dificultades y potenciales factores de error en la interpretación, en la actualidad se recomienda reportar ambos parámetros (espesor y profundidad de la invasión) en el diagnóstico de melanoma maligno primario de piel (16,17). El método de estadios más comúnmente empleado en los Estados Unidos en la actualidad comprende por lo tanto una combinación e integración de estos dos sistemas. Estadios del Melanoma Maligno según American Joint Committee on Cancer: Estadio IA: Melanoma localizado, < 0,75 mm, o nivel II de Clark. Estadio IB: Melanoma localizado, 0,76 1,5 mm, o nivel III de Clark. Estadio IIA: Melanoma localizado, 1,5 4 mm, o nivel IV de Clark. Estadio IIB: Melanoma localizado, > 4 mm, o nivel V de Clark. Estadio III: Metástasis ganglionares limitadas (circunscritas a un solo grupo de ganglios regionales), o < 5 metástasis en tránsito (lesiones satélites) en piel. Estadio IV: Diseminación regional avanzada o metástasis lejanas a órganos internos. Otros factores pronósticos estudiados han sido: el contorno de la lesión (tumores polipoides vs. tumores endofíticos), edad, efectos del embarazo, localización anatómica, diámetro de la lesión, actividad mitótica, ulceración, evidencia de regresión, y actividad proliferativa nuclear mediante el uso de marcadores inmunohistoquímicos como el PCNA y el antígeno Ki-67

13 17 (18,19). Sin embargo, muchos estudios han demostrado que estos factores pierden significado estadístico una vez que son ajustados para los parámetros más tradicionales de profundidad y espesor. En cuanto a los criterios diagnósticos de melanoma maligno, Price, Rywlin y Ackerman (5), propusieron los siguientes criterios basados en el estudio de casos en los cuales el diagnóstico fue comprobado por la existencia de metástasis: Pobre circunscripción del componente melanocítico intraepidérmico con presencia de melanocitos atípicos aislados en los márgenes de la lesión. Aumento en el número de melanocitos individuales y en grupos, dentro y por encima de la capa basal de la epidermis y a lo largo de los anexos de la piel. Marcada variación en el tamaño y forma de los nidos de melanocitos con tendencia a confluencia de dichos nidos y asimetría de la lesión. Ausencia de maduración de los melanocitos en profundidad. Presencia de atípia nuclear. Presencia de mitosis. Presencia de necrosis o degeneración de melanocitos atípicos. En términos generales, sin embargo, el diagnóstico de melanoma maligno no se debe basar en ninguno de estos criterios individuales de manera aislada, sino en una constelación de todos ellos juntos. El melanoma maligno puede ser in situ o invasor (2,20,21). La forma In situ se divide en: 1.- Léntigo maligno. Aparece en superficies cutáneas expuestas de personas de edad avanzada. Macroscópicamente es una lesión plana de bordes irregulares cuyo color varía de pardo a negro. Microscópicamente existe proliferación de melanocitos atípicos en la capa basal, distribuidos individualmente o en nidos. La epidermis está aplanada y la dermis contiene infiltrado inflamatorio en banda, entremezclado con melanófagos. 2.- Melanoma in situ de extensión superficial. Es la forma más común de melanoma. Puede ocurrir en cualquier lugar de la superficie corporal. Macroscópicamente la superficie es

14 18 ligeramente elevada y los márgenes apenas palpables, pude tener color de pardo, marrón, azul, rosado a blanco. Microscópicamente los melanocitos atípicos se disponen en nidos en la epidermis inferior y aislados en la superior, formando un patrón pagetoide. La epidermis es acantósica con presencia de melanófagos e infiltrado en la dermis. 3.- Melanoma lentiginoso acral in situ. Se presenta en la piel de las palmas y las plantas y en las regiones ungueal y periungueal. Es el melanoma más frecuentes en personas de raza negra. Macroscópicamente el contorno es irregular, a menudo indefinido y de pigmentación desigual. La histología es similar al del Léntigo maligno, excepto la presencia de acantósis irregular. Sin embargo, en general se ven células pagetoides, fusiformes y redondeadas, con melanófagos en la dermis superior. El melanoma invasor en la mayoría de los casos se manifiesta por la presencia de nódulos o induración difusa, acompañado de ulceración. Presenta cinco tipos: 1.- Melanoma léntigo maligno. Se desarrolla a partir de un léntigo maligno, después de varios años se desarrolla una placa indurada, una úlcera o un tumor en la mancha, que nos indica la progresión hacia un melanoma invasor. En la primera etapa que puede durar 5, 10 o más años, las alteraciones celulares neoplásicas están confinadas a la epidermis y no existe peligro de diseminación o alteración de la superficie que borra las líneas normales de la piel. Después de meses a 2 o 3 años se desarrollan en la mancha áreas infiltradas, nodulares o ulceradas que nos indican el crecimiento vertical del tumor. 2.- Melanoma de extensión superficial. Se origina en un melanoma de extensión superficial in situ. 3.- Melanoma acral lentiginoso. Desarrollado a partir de un melanoma lentiginoso acral in situ después de meses o 1 a 2 años, la etapa de invasión se manifiesta clínicamente por áreas de infiltración o ulceración o por el desarrollo de tumores nodulares o vegetantes. 4.- Melanoma nodular. Aparece en cualquier localización cutánea; ocurre en un grupo etario más joven que cualquiera de las categorías anteriores. Es un tumor saliente con superficie lisa o

15 19 vegetante con color negro o azuloso que carece de la pigmentación macular que rodea las lesiones anteriormente descritas. En este tipo de melanomas la etapa de crecimiento horizontal es muy corta la diseminación es predominantemente vertical desde su inicio y con mayor tendencia a la metástasis temprana. 5.- Grupo misceláneo. Se encuentran los melanomas que se originan partir de un nevus melanocítico congénito, rara vez de un nevus intradérmico sin actividad de la unión o de un nevus azul. (22) Se describen además variantes histológicas inusuales de melanoma maligno (9,23,24): - Melanoma desmoplásico. Caracterizado por proliferación de células fusiformes que se acompaña de abundante estroma desmoplásico fibroso semejando una tumoración de estirpe fibroblástica mesenquimal, ocurren en las extremidades distales y en las mucosas, y se asocian en un alto porcentaje de casos a lesiones de tipo léntigo maligno o de melanoma acral lentiginoso (24,26). Sin embargo, en un número apreciable de caso, la tumoración en la dermis parece originarse de novo sin evidencia alguna de lesión melanocítica preexistente en la dermis. - Melanoma mixoide. Presencia de células fusiformes y de forma estrellada embebidas en un estroma mixoide. - Melanoma neurotrópico. Caracterizada por la marcada tendencia a invasión de estructuras neurales en la dermis, está compuesto de células fusiformes, a pesar que muchos casos se caracterizan por proliferación de células ovaladas epitelioides. Otra característica es la presencia de marcada desmoplasia y fibrosis, razón por la cual muchos lo consideran como una variante del patrón desmoplásico (27). Sin embargo un buen número de lesiones con marcado neurotropismo muestran ausencia total de desmoplasia y están compuestas en casi su totalidad por células con marcadas características neurales. Es importante reconocer el carácter neurotrópico de la lesión puesto que esto se asocia a un alto grado de recurrencia y comportamiento clínico más agresivo.

16 20 - Melanoma de Desviación mínima. Este concepto fue por Reed (28) para designar lesiones caracterizadas por un componente en fase vertical de crecimiento con mínimas características de atípia que tenían la capacidad de simular muy de cerca una lesión benigna. Dichos tumores se presentan como proliferaciones intradérmicas nodulares con las características generales de nevus intradérmico o nevus congénito, pero dentro de los cuales se observa a baja magnificación la emergencia de uno o varios nódulos prominentes compuestos por una proliferación monótona de melanocitos con mínima atipia celular (29). Debido a que su diagnóstico es esencialmente un diagnóstico retrospectivo (es decir, solo puede ser demostrado una vez que ha ocurrido una recurrencia o metástasis), su significado clínico actual es muy disputable. - Melanoma verrugoso pseudonevoide o melanoma nevoide. Pueden caracterizarse por una superficie de crecimiento lisa con una proliferación dermo-epidérmica de células melanocíticas que muestran mínima atípia celular similar a los nevus de Spitz, o con una superficie epidérmica hiperqueratótica y papilomatosa semejante a los nevus papilomatosos benignos. Las características que permiten el reconocimiento del carácter maligno de la lesión es la presencia de una proliferación lentiginosa de melanocitos agrandados a lo largo de la capa basal de la epidermis y de los anexos de la piel constituida por células individuales aisladas dispuestas unas a continuación de otras en lugar de formando tecas o nidos celulares, la presencia sutil de falta de maduración de los melanocitos en profundidad, y la ocasional presencia de mitosis atípicas en los dos tercios inferiores de la lesión (29,30). - Melanoma de células balonadas. Caracterizada por la proliferación de células con abundante citoplasma claro, núcleos pequeños, hipercromáticos, sin atípias o mitosis y carentes de pigmentos (31). Puede confundirse con otros tumores de células claras, en particular tumores de anexos ecrino de células claras y metástasis de carcinoma de células claras (riñón, mama y adrenales) (32). - Melanoma de células en anillo de sello. Variante muy inusual, caracterizada por células redondas en las que el núcleo ha sido desplazado hacia la periferia tomando el aspecto de

17 anillo de sello (33). Suelen confundirse con metástasis a piel de carcinomas del tracto grastrointestinal Melanoma Rabdoide. Variante rara, presencia de acúmulos de filamentos intermedios dentro del citoplasma que imparten a las células un aspecto similar a lo que se observa en los rabdomiosarcomas o en los tumores rabdoides renales (34). Este patrón es más comúnmente observado en lesiones metastásicas que en las lesiones primarias de piel. - Melanoma osteogénico. La metaplasia osteocartilaginosa generalmente ocurre en melanomas lentiginosos acrales, particularmente en lesiones subungueales, caracterizado por un componente sarcomatoide de alto grado, con matriz osteoide y a veces diferenciación condroblastoide, la actividad de la unión ayuda a realizar el diagnóstico (31). También se ha descrito presencia de células osteoclásticas gigantes remedan un tumor de células gigante de hueso (osteoclastoma) (35). - Melanoma de células pequeñas. Presencia de células que recuerdan a las observadas en el carcinoma de células de Merkel (36). Los melanomas pueden ocasionalmente adoptar un sin número de patrones de crecimiento inusuales, alteraciones del estroma o inclusive ausencia de pigmento melánico que seriamente contribuyen a obscurecer el diagnóstico de la lesión. Entre las variantes de crecimiento inusual de melanoma se incluye: melanomas de aspecto papilar y pseudopapilar, melanomas pseudoglandulares, melanomas con patrón de crecimiento periteliomatoso con formación de pseudorosetas vasculares, y melanomas con patrón de crecimiento trabecular simulando tumores neuroendrocrinos (37). Entre las alteraciones estromales inusuales de melanoma maligno también se encuentra: una variante muy rara de melanoma maligno descrito por Rywlin (38) caracterizada por la

18 proliferación de células malignas que muestran evidencia de diferenciación bidireccional hacia epitelio escamoso y hacia células melanocíticas ( melanosquamoma ). 22 En casos de sospecha de melanoma que son amelanóticos u oligomelanóticos puede utilizarse un número de tinciones y técnicas especiales para establecer el diagnóstico (39,40). Estas incluyen las tinciones de Masson-Fontana, Schmorl y la de Warthin-Starry modificada para la melanina, identificación de premalonosomas en el microscopio electrónico y la utilización de técnicas de inmunohistoquímica en la actualidad. Los recientes avances en las técnicas de inmunodiagnóstico han sido de gran utilidad para afinar el diagnóstico en casos dificultosos, en particular los anticuerpos contra vimentina, proteína S-100, y el antígeno anti-melanoma HMB45 han representado una valiosa ayuda en dichas circunstancias (37,41). Sin embargo, tanto la vimentina como la proteína S-100 no son específicas para melanocitos y pueden ser expresados en una serie de tumores de diferente linaje. De igual manera, el antígeno HMB45 que fuera considerado en una época altamente específico para melanoma, se ha demostrado que puede teñir una serie de lesiones no relacionadas a los melanocitos. Para complicar el panorama, recientes estudios han demostrado que las células neoplásicas del melanoma maligno pueden tener la capacidad de expresar una serie de antígenos que tradicionalmente se asocian a otros tipos de lesiones y que no se observan en circunstancias normales en melanomas, incluyendo el antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno de membrana epitelial (EMA), queratinas de bajo peso molecular (CAM 5.2), y los marcadores histiocíticos alfa-1-antitripsina y CD68 (KP-1) (42,43). Estudios con la proteína bcl-2 han concluido que ésta se expresa tanto en lesiones melanocíticas benignas como malignas pero hay pérdida de expresión de la proteína con el aumento de progresión del tumor (44). El diagnóstico de melanoma maligno por lo tanto debe hacerse siempre en estricta correlación con los hallazgos histopatológicos de la lesión. Los criterios diagnósticos de melanoma maligno también han evolucionado con el tiempo y conforme a la experiencia de algunos autores con estas lesiones ha aumentado. En particular, los criterios para separar el melanoma maligno, especialmente la variante de extensión superficial de lesiones pigmentadas benignas en piel han sido objeto de gran controversia y discusión.

19 23 Las características histopatológicas de melanoma maligno cutáneo son fácilmente identificables en una mayoría de los casos; sin embargo, estos tumores son notorios por la gran variabilidad microscópica que son capaces de adoptar. De hecho, las células malignas pueden asumir una variedad notablemente de caso a caso, los tumores pueden adoptar patrones histológicos de crecimiento inusual, y finalmente, existen una variedad de cambios secundarios en el estroma o tejidos circundantes que pueden dar lugar a confusión en el diagnóstico. Por lo antes expuesto, esta investigación está dirigida a determinar las variantes histológicas del melanoma maligno diagnosticadas en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo en el periodo comprendido entre los años y 2.005, así como establecer los criterios diagnósticos y características morfológicas del mismo.

20 24 MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó una investigación de tipo documental - descriptiva a través de un estudio retrospectivo. Se revisaron los Informes de Biopsias de pacientes con Diagnóstico clínico de tumor en piel, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, registrados en el periodo comprendido entre el 1 de enero del 2000 y el 31 de diciembre del Se diseñó un formato para la recolección de las siguientes datos: Diagnóstico histopatológico de melanoma maligno, edad, sexo, localización anatómica de la lesión, diagnóstico clínico y características histopatológica (disposición y tipo celular, circunscripción, asimetría, mitosis, atípia celular, necrosis, presencia de lesión precursora), variantes histológicas, nivel de Clark y Breslow. Toda muestra de biopsia procesada en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario tiene el siguiente procedimiento: los especímenes son fijados en formol al 10% durante 24 horas, posteriormente se realizan los cortes para histología, las muestras son inmersas en parafina y cortadas a razón de 4 a 6 micras de espesor, coloreadas con hematoxilina y eosina y observadas con un microscopio binocular marca Carl Zeiss Jena. Los informes de biopsia fueron elaborados por los residentes de segundo y tercer año de postgrado del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, bajo la supervisión de patólogos adjuntos y del Jefe de Servicio. Se utilizaron los informes de biopsias del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, las láminas de biopsias de los archivos del Servicio con diagnóstico de melanoma maligno, así como sus respectivos bloques de parafina. Se seleccionaron los casos de acuerdo a los tipos histológicos encontrados, se practicaron nuevos cortes y recoloración de láminas deterioradas.

21 25 Las láminas de biopsia correspondientes a los casos encontrados fueron reexaminadas por el autor de la investigación para confirmar la variante histológica de melanoma, así como para estudiar todas las variables. Se analizaron los factores pronósticos relacionados con la lesión primaria, de la siguiente manera: 1.- El espesor de Breslow o mensuración en milímetros y décimas de milímetros de la lesión desde la capa granulosa o desde el fondo de la ulceración en los casos ulcerados hasta el punto de mayor penetración, el cual se evaluó según el TNM en < 0,75 mm; 0,76 1,50 mm; 1,51-4 mm y > 4 mm; 2.- El nivel de Clark, o profundidad de invasión del tumor según los planos histológicos de la piel, se dividió en los 5 niveles clásicos descritos: epidermis, dermis papilar, dermis papilar hasta el límite con la dermis reticular, dermis reticular y grasa hipodérmica; 3.- La ulceración se consideró en presente o ausente; 4.- El índice mitótico o número de mitosis se cuantificó según el método propuesto por Mc Govern y col.; en 0 a 1 mitosis en 5 campos de alto poder (Índice mitótico bajo); 1 mitosis en 1 o 5 campos de alto poder (índice mitótico intermedio) y más de 1 mitosis en 1 campo de alto poder (índice mitótico alto). 5.- La respuesta inflamatoria hospedero tumoral se refirió a la infiltración de linfocitos alrededor y dentro del tumor; 6.- La clasificación histológica empleada fue la de World Health Organitation (WHO). Los resultados obtenidos fueron tabulados en una base de datos en el programa Excel para Windows versión 2007 a partir de la cual se realizó el análisis estadístico utilizándose el programa SPSS para Windows versión 15. Se aplicaron medidas de tendencia central para las variables descritas en cifras absolutas y porcentuales. Los datos se representaron en tablas y se compararon con otras investigaciones.

22 26 RESULTADOS Durante el lapso comprendido entre el 1 de enero del y el 31 de diciembre del en los Archivos del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Maracaibo, se revisaron informes de biopsias remitidas como lesiones en piel, 463 casos correspondieron de lesiones malignas de piel de los cuales 15 casos (3.3 %) resultaron ser melanomas malignos. El grupo etario más afectado fue el comprendido entre los 30 y 49 años con 5 casos (33,33%), seguido por los grupos de extremos de la vida, 10 a 29 años y 70 a 89 años con 4 casos cada uno (26,66%). El rango de edad osciló entre 10 y 85 años con un intervalo de confianza de 99% que toma un valor entre 47,01 y 48,98 es decir los límites inferior y superior con una probabilidad estimada, los dos valores que separan la distribución en 99% central y 0,5 % en la distribución superior e inferior. Una media o promedio de edad al momento del diagnóstico de 48 años, una desviación estándar de 1,284. Al calcular el coeficiente de correlación de Pearson (t = 21,26), para la muestra encontrada, demuestra que no existe relación lineal significativa entre edad y la probabilidad de padecer melanoma maligno. Por último, la estimación de proporciones (z = 0,26) reflejó que por cada 15 pacientes con diagnóstico de melanoma el 73,3% de ellos serán mayores de 45 años. (TABLA I). TABLA I MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS POR GRUPO ETARIO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO. ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 EDAD (AÑOS) FRECUENCIA PORCENTAJE χ DE 10 a ,67 30 a ,33 50 a , , a ,67 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

23 27 De los 15 pacientes con Melanoma maligno, 8 (53,33%) eran de sexo masculino y 7 (46,66%) eran del sexo femenino, con una relación masculino/femenino de 10/9, no encontrándose diferencia estadística significativa entre los sexos para el melanoma (TABLA II). TABLA II MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN SEXO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 SEXO NUMERO PORCENTAJE MASCULINO 8 53,33 FEMENINO 7 46,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M Las variantes histológicas encontradas fueron el melanoma de extensión superficial, el melanoma acral lentiginoso y el melanoma nodular, el más frecuente fue el melanoma nodular con 6 casos (40%), el melanoma de extensión superficial se manifestó en 5 casos (33,33%) y el melanoma acral lentiginoso en 4 casos (26,66%). (TABLA III) TABLA III MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN VARIANTE HISTOLÓGICA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 VARIANTE HISTOL. NUMERO PORCENTAJE M. EXTENSION SUP. 5 33,33 M. ACRAL LENTIG. 4 26,66 M. NODULAR 6 40 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M La distribución de la variante histológica según sexo, demostró que el melanoma de extensión superficial fue más frecuente en el sexo femenino con 3 casos (42,86%) igualmente el

24 melanoma acral lentiginoso predomino sobre el sexo femenino con 3 casos, a diferencia del melanoma nodular donde predominó el sexo masculino con 5 casos (62,50%). (TABLA IV). 28 TABLA IV MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN VARIANTE HISTOLÓGICA Y SEXO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 VARIANTE HISTOLÓGICA SEXO MASCULINO % FEMENINO % TOTAL M. EXTENSIÓN SUP. 2 25% 3 42,86% 5 M. ACRAL LENTIGINOSO 1 12,50% 3 42,86% 4 M. NODULAR 5 62,50% 1 12,29% 6 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M En relación a la variante histológica según la edad se observó que el melanoma nodular se presentó en todos los grupos etarios con mayor frecuencia en los grupos 30 a 49 años y 70 a 89 años con 2 casos cada uno (33,33%), el melanoma de extensión superficial predominó en los grupos etarios de 10 a 29 años y 30 a 49 años con 2 casos cada uno (40%). Mientras que el melanoma acral lentiginoso se presentó con 2 casos (50%) en el grupo etario de 70 a 89 años. Existe una relación estrecha entre el melanoma nodular y el promedio de edad encontrada, situación que no sucedió con otras variantes histológicas. (TABLA V). TABLA V MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN VARIANTE HISTOLÓGICA Y EDAD HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 EDAD (AÑOS) VARIANTE HISTOLÓGICA M. EXTENS. SUP. M. ACRAL LENTG. M. NODULAR TOTAL 10 a 29 2 (40%) 1 (25%) 1 (16,68%) 4 30 a 49 2 (40%) 1 (25%) 2 (33,33%) 5 50 a 69 1 (20%) 0 1 (16,66%) 2 70 a (50%) 2 (33,33%) 4 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

25 29 En cuanto a la localización anatómica para las diferentes variantes histológicas se observó que el melanoma de extensión superficial se presentó más frecuentemente en las extremidades superiores con 3 casos (60%), el melanoma acral lentiginoso se presentó en su totalidad a nivel de las extremidades inferiores con 4 casos (100%). Para el melanoma nodular la localización más frecuente fue en la cabeza con 3 casos (50%), seguido del tronco con 2 casos (33,33%) y 1 caso (16,68%) a nivel de las extremidades inferiores. (TABLA VI). TABLA VI MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN LOCALIZACIÓN ANATÓMICA Y VARIANTE HISTOLÓGICA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 LOCALIZACIÓN ANATÓMICA VARIANTE HISTOLÓGICA M. EXTENS. SUP. M. ACRAL LENTG. M. NODULAR TOTAL CABEZA 1 (20%) 0 3 (50%) 4 TRONCO 1 (20%) 0 2 (33,33%) 3 EXTREMIDADES SUP. 3 (60%) EXTREMIDADES INF. 0 4 (100%) 1 (16,68%) 5 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M La distribución de casos para todos los tipos de melanomas encontrados según el tamaño tumoral demostró que el tamaño más frecuente encontrado osciló entre 1 cm y 4 cm de diámetro con 11 casos (73,33%). (TABLA VII). TABLA VII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN TAMAÑO TUMORAL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 TAMAÑO NUMERO PORCENTAJE < 1 CM 2 13, CM 11 73, CM 2 13,33 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

26 En cuanto al tipo celular de melanoma, se encontró igual frecuencia para el tipo celular epitelioide y el fusiforme con 7 casos (46,66%) cada uno. (TABLA VIII). 30 TABLA VIII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN TIPO CELULAR HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 TIPO CELULAR NUMERO PORCENTAJE EPITELIOIDE 7 46,66 FUSIFORME 7 46,66 TIPO NEVUS 1 6,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M La disposición y densidad nodular de los melanocitos predominó con 9 casos (60%), seguido de la disposición lentiginosa con 4 casos (26,66%). (TABLA IX). TABLA IX MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN DISPOSICIÓN Y DENSIDAD DE MELANOCITOS HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 DISP. Y DENS. MELANOC. NUMERO PORCENTAJE PAGETOIDE 2 13,33 LENTIGINOSO 4 26,66 NODULAR 9 60 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M Los casos de melanoma encontrados se distribuyeron a nivel de la piel con mayor frecuencia en la dermis con 11 casos (73,33). (TABLA X).

27 31 TABLA X MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN LOCALIZACIÓN EN LA PIEL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 LOCAL. EN PIEL NUMERO PORCENTAJE INTRAEPIDERMICO 2 13,33 DERMICO 11 73,33 SUBCUTÁNEO 2 13,33 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M La mayoría de los casos presentaron una configuración papilomatosa de la epidermis con 14 casos (93,33%). TABLA XI MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN CONFIGURACIÓN DE LA EPIDERMIS HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 CONF. EPIDERMIS NUMERO PORCENTAJE VERRUGOSO 1 6,66 PAPILOMATOSO 14 93,33 POLIPOIDE 0 0 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M El 73,33% (11 casos) de los casos examinados presentó ulceración. (TABLA XII). TABLA XII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN ULCERACIÓN HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 ULCERACIÓN NUMERO PORCENTAJE PRESENTE 11 73,33 AUSENTE 4 26,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

28 32 En los casos de melanoma reportados, el 60% (9 casos) presentaron más del 50% de necrosis tumoral y 6 casos (40%) presentaban menos del 50% de necrosis. (TABLA XIII). TABLA XIII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN % NECROSIS HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 NECROSIS NUMERO PORCENTAJE < 50% 6 40 > 50% 9 60 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M Se observó en 8 casos (53,33%) un índice mitótico intermedio, caracterizado por presentar 1 mitosis en 5 y/o 1 campos de alto poder, seguido de un índice mitótico alto con 6 casos (40%) presentando más de 1 mitosis en 1 campo de alto poder. (TABLA XIV). TABLA XIV MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN NUMERO DE MITOSIS HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 N MITOSIS NUMERO PORCENTAJE 0 1/5 c.a.p. 1 6,66 1/5 1 c.a.p. 8 53,33 > 1 c.a.p TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M Al relacionar el número de mitosis con el espesor tumoral (índice de Breslow), se observó que los tumores mayores de 4 mm presentaban un índice mitótico alto en comparación con las lesiones menores de 0,75 mm (TABLA XIV.1).

29 33 TABLAXIV.1 MELANOMA MALIGNO. DISTRIBUCIÓN DE CASOS SEGÚN NUMERO DE MITOSIS Y ESPESOR TUMORAL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 INDICE MITÓTICO N CASOS MEDICIÓN DE BRESLOW 0,76 < 0,75mm 1,5mm 1,51 4mm > 4mm 0 1/5 c.a.p. 1 6,66% 1 (100%) /5 1 c.a.p. 8 53,33% 0 2 (25%) 4 (50%) 2 (25%) > 1 c.a.p. 6 40,00% (16,66%) 5 (83,33%) F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M En 10 de los casos (66,66%) se observó reacción desmoplásica estromal, en 5 casos (33,33%) no se observó alteración del estroma. (TABLA XV). TABLA XV MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN ALTERACIONES DEL ESTROMA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 ALT. ESTROMA NUMERO PORCENTAJE DESMOPLASIA 10 66,66 MIXOIDE 0 0 SIN ALTERACION 5 33,33 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M En solo 2 casos (13,33%) se observó origen de melanoma de un nevus remanente, el 86,66% (13 casos) no presentó lesión precursora. (TABLA XVI). TABLA XVI MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN LESIÓN PRECURSORA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 LESIÓN PRECURSORA NUMERO PORCENTAJE REMANENTE NEVUS 2 13,33 OTRO PRECURSOR 0 0 SIN PRECURSOR 13 86,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

30 34 Se encontró que en 6 casos (40%) la respuesta linfocitaria del huésped en los melanomas encontrados fue de moderada, seguida de una respuesta linfocitaria leve con 5 casos (33,33%) y solo en 4 casos (26,66%) se expreso una respuesta marcada. (TABLA XVII). TABLA XVII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN RESPUESTA LINFOCITARIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 RESP. LINFOCIT. NUMERO PORCENTAJE LEVE 5 33,33 MODERADA 6 40 MARCADA 4 26,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M De los 15 casos encontrados el 53,33% (8 casos) no presentó invasión vascular y en el resto de los casos ( 7 casos) si se observó invasión vascular. (TABLA XVIII). TABLA XVIII MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN INVASIÓN VASCULAR HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 INV. VASCULAR NUMERO PORCENTAJE PRESENTE 7 46,66 AUSENTE 8 53,33 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M Las lesiones que se asociaron a una respuesta linfocitaria leve presentaron en su totalidad un espesor mayor de 4 mm, por el contrario la mayoría de los casos con respuesta linfocitaria marcada presentaron un espesor menor de 1,5 mm. En el grupo de lesiones que exhibieron respuesta linfocitaria moderada, el 50% se asociaron a un espesor menor de 4 mm y un 33,33% fue menor a 1,51 mm. Al relacionar la invasión vascular con el espesor tumoral, el 85,71% de las lesiones mayores de 4 mm presentaban invasión vascular. La ulceración estuvo presente en 11

31 tumores (73,33%), de los cuales el 54,54% mostraron un grosor mayor a 4 mm y en el 27,27% se observo un espesor menor de1,5 mm. (TABLA XVIII.1). 35 TABLA XVIII.1 MELANOMA MALIGNO. RELACIÓN DE LOS CRITERIOS HISTOLÓGICOS CON LA MEDICIÓN DE BRESLOW HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 CRITERIOS HISTOLÓGICOS N CASOS MEDICIÓN DE BRESLOW RESPUESTA 0,76 LINFOCITARIA < 0,75mm 1,5mm 1,51 4mm > 4mm LEVE 5 33,33% (100%) MODERADA 6 40,00% 0 2 (33,33%) 3 (50%) 1 (16,66%) MARCADA 4 26,66% 1(25%) 2 (50%) 0 1(25%) INVASIÓN VASCULAR PRESENTE 7 46,66% (14,28%) 6 (85,71%) AUSENTE 8 53,33% 1 (12,5%) 4 (50%) 2 (25%) 1 (12,5%) ULCERACIÓN PRESENTE 11 73,33% 0 3 (27,27%) 2 (18,18%) 6 (54,54%) AUSENTE 4 26,66% 1 (25%) 1 (25%) 1 (25%) 1 (25%) F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M En cuanto al nivel de Clark, uno de los factores predictivos de los melanoma, se evidenció una mayor frecuencia de los niveles III y IV con 5 casos cada uno (33,33% cada uno), seguido de los niveles V y II con 2 casos respectivamente (13,33% cada uno) y solo 1 caso (6,66%) para el nivel I. (TABLA XIX). TABLA XIX MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN NIVEL DE CLARK HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 NIVEL DE CLARK NUMERO PORCENTAJE NIVEL I 1 6,66 NIVEL II 2 13,33 NIVEL III 5 33,33 NIVEL IV 5 33,33 NIVEL V 2 13,33 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

32 36 Otro de los factores predictivos importantes para el melanoma, la medición de Breslow, reportó mayor frecuencia para las lesiones con medidas mayores de 4 mm con 7 casos (46,66%), seguido de las que median entre 0,76 a 1,5 mm con 4 casos (26,66%) y con 3 casos (20%) para las que oscilaban entre 1,51 y 4 mm. (TABLA XX). TABLA XX MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN MEDICIÓN DE BRESLOW HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 BRESLOW NUMERO PORCENTAJE < 0,75 mm 1 6,66 0,76 1,5 mm 4 26,66 1,51 4 mm 3 20 > 4 mm 7 46,66 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M En el 60% de los casos no hubo un adecuada correlación clínico-patológica, solo se observó un 40% de los casos donde hubo concordancia entre el diagnóstico clínico y el diagnóstico histopatológico. (TABLA XXI). TABLA XXI MELANOMA MALIGNO.DISTRIBUCION DE CASOS SEGÚN CORRELACIÓN CLÍNICA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO ENERO 2000 DICIEMBRE 2005 CORREL. CLÍNICA NUMERO PORCENTAJE SI 6 40 NO 9 60 TOTAL F.I. Archivos del Servicio de Anatomía Patológica H.U.M

33 37 DISCUSIÓN Según el Instituto Nacional del Cáncer el Melanoma maligno constituye el 3% de todos los canceres de piel en la población norteamericana (45), dichos resultados concuerdan con los reportados en esta investigación donde se encontró un 3,3%. La edad media al momento del diagnóstico se encontró alrededor los 48 años, tal como lo refieren Swetter y col. (46), Armstrong y col. (47), Ortega y col. (48) y Koh H. (49). Se reportaron cuatro casos en pacientes menores de 24 años de los cuales uno de ellos tenía 10 años de edad, como lo refieren Pratt y col. (50), así como Cevallos y col. (51), al comentar la presentación inusual del melanoma en menores de 14 años y reportar frecuencias de 0,3% y 0,4% respectivamente en estos grupos etarios. En general, la probabilidad de aparición del melanoma maligno es igual para ambos sexos (47,51,52,53), aunque otros autores (48,54,55,56) refieren que hay un ligero predominio del sexo femenino. En esta revisión no hubo preferencia en la distribución por sexo (relación M:F 1,04:1) evento que concuerda con los primeros autores citados, especialmente con el estudio llevado a cabo por el grupo cooperativo de la clínica de melanoma del hospital general de Massachussets (51) en el cual se encontró que de 1130 pacientes, 51% fueron varones y 49% mujeres. En esta investigación la localización anatómica del melanoma más frecuentemente encontrada fue en los miembros inferiores, lo cual concuerda con lo expuesto por otros autores (53,57,58) quienes mencionan la preferencia del melanoma a nivel de las extremidades inferiores, con un alto porcentaje (>60%) por el segmento del pie. A menudo, el diámetro tumoral es mayor de 1 cm (51,59.60). La experiencia observada para el melanoma maligno, fue que la mayoría de las lesiones estuvieron comprendidas entre 1 cm y 4 cm, hallazgos que coinciden con los referidos por Valdivia (56). Las variantes histológicas del melanoma maligno varían según los estudios, aunque la mayoría de ellos (48,60,58) concuerdan en señalar que los tipos más frecuentes son el melanoma nodular y de extensión superficial; no obstante Runkle (61), Shaw (62) y Weedon (22) indican que el