VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. CUÁNDO HACERLO FUERA DEL CALENDARIO VACUNAL?

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1 VACUNACIÓN FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO. CUÁNDO HACERLO FUERA DEL CALENDARIO VACUNAL? Calderón Rodríguez MA, Bonilla García L INTRODUCCIÓN El virus del papiloma humano (VPH) origina el 5% de cánceres en humanos, siendo causa necesaria para el desarrollo del cáncer cervical (CC) y responsable de un porcentaje variable de cáncer de ano, vulva, vagina, pene y orofaringe. En los últimos años se ha avanzado de forma sustancial en el conocimiento de este virus así como en el campo de la prevención de la infección, tanto primaria como secundaria. Las vacunas profilácticas frente al VPH se consideran la intervención más efectiva para el control de la carga de enfermedad relacionada con el mismo. El objetivo de esta actualización es poner a disposición del profesional sanitario los últimos datos científicos en relación a la prevención primaria y en concreto las indicaciones de vacunación fuera de los Programas de vacunación. VACUNAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH) Desde 2007, en España se comercializan 2 vacunas frente al VPH: bivalente (tipos VPH 16/18) y tetravalente (tipos VPH 6/11/16/18), a las que se ha incorporado en el último año la nonavalente, que incluye 9 tipos de VPH (6/11/16/18/31/33/45/52/58), que son responsables del 90% de cánceres cervicales, del 82% de lesiones precancerosas anogenitales de alto grado y del 90% de verrugas genitales. Las tres están compuestas principalmente por partículas similares al virus (VLP), las cuales se autoensamblan a partir de copias de L1 (la proteína estructural principal del virus), formando una estructura similar a la cápside, que es capaz de inducir la producción de anticuerpos protectores frente al virus auténtico. Las VLP son partículas no infecciosas y no oncogénicas, puesto que carecen de ADN viral. Otra diferencia entre ellas, es la elección del adyuvante, ya que utilizan distintas sales de aluminio. La tetravalente y la nonavalente utilizan solo un adyuvante de aluminio (hidroxifosfato sulfato de aluminio), mientras que la

2 vacuna bivalente contiene monofosfosforil lípido A (MPL) e hidróxido de aluminio 2 (complejo AS04). Se han realizado diversos estudios multicéntricos de fase II y III para evaluar la eficacia de las vacunas, destacando los estudios FUTURE I, FUTURE II, FUTURE III para la vacuna tetravalente, y los estudios PATRICIA, Costa Rica Vaccine Trial (CVT) y VIVIANE para la vacuna bivalente. Todos son ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, con uso de placebo en el grupo control, con un seguimiento de las mujeres durante al menos 4 años y generalmente en mujeres jóvenes (media de edad, 20 años), excepto VIVIANE y FUTURE III, que incluyeron a mujeres mayores de 25 años y de 24 a 45 años, respectivamente. En el caso de la vacuna nonavalente, también se han realizado diversos estudios multicéntricos de fase III de eficacia, seguridad e inmunogenicidad en niños y niñas entre 9 y 15 años y en mujeres y hombres entre16 y 26 años. La variable utilizada para medir la eficacia de las vacunas es la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) grado 2 o más grave (CIN2+), autentico precursor del CC. La International Agency for Research on Cancer (IARC) recomienda que para los nuevos estudios se use la infección persistente por VPH durante 6 meses o más como criterio evaluador y que la reducción en la enfermedad sea verificada en el seguimiento postcomercialización. Los resultados de estos ensayos clínicos se expresan según varios tipos de análisis, el análisis por protocolo (ATP), solo incluyen a los participantes que cumplen todos los criterios del protocolo del ensayo clínico y se considera que son los que mejor evalúan la eficacia de la vacuna cuando se administra en condiciones idóneas; análisis por intención de tratar (ITT) que incluyen a todos los participantes en el ensayo que hayan recibido al menos una dosis de la vacuna independientemente de la existencia de infección prevalente o lesiones asociadas a los tipos vacunales y pueden considerarse una aproximación de la efectividad de la intervención en la población general, y análisis por intención de tratar modificada (MITT-naïve) que ocupan un terreno intermedio entre los 2 anteriores y sirven para estimar la efectividad real en distintos subgrupos de la población. En estos análisis no se tiene en cuenta el cumplimiento del protocolo, pero se incluyen solamente a las mujeres naïve, es decir, las que son negativas para VPH al inicio del estudio.

3 En España, el programa de vacunación nacional frente al VPH se dirige a niñas entre años. Actualmente se recomienda vacunar a todas las niñas de 12 años y con una pauta de 2 dosis espaciadas entre 6 y 12 meses. Los últimos datos de cobertura de vacunación frente al VPH, referentes a 2015, muestran una media nacional del 79,2%. Recientemente se han incluido otros grupos especialmente susceptibles al VPH en los programas de vacunación de algunas comunidades autónomas con resultados de cobertura todavía no comunicados. ESTUDIOS DE EFICACIA DE LAS VACUNAS BIVALENTE Y TETRAVALENTE. 1.- Mujeres jóvenes (16-26 años) eficacia profiláctica frente a los tipos del VPH incluidos en la vacuna La eficacia frente a CIN 3 relacionada con los tipos vacunales fue del 100% para ambas vacunas. Fue menor en el análisis por intención de tratar (ITT), del 45,1 y 45,7% para tetra y bivalente, respectivamente, ya que este análisis incluye mujeres con infección prevalente al inicio del estudio. La eficacia frente a CIN3 fue menor en los análisis que no tenían en cuenta el tipo de VPH. Con la vacuna tetravalente, para VIN 2/3 y/o VAIN 2/3+ se observó una eficacia superior al 95% y al 75% y también para verrugas genitales relacionadas con los tipos vacunales en las cohortes naïve y ITT, respectivamente. La eficacia para estas lesiones también fue elevada cuando no se tenía en cuenta el tipo de VPH, lo que demuestra la predominancia de VPH 6, 11, 16 y 18 en las lesiones genitales externas de las mujeres jóvenes. La vacuna bivalente también ha demostrado una eficacia frente VIN1+ y VAIN 1+ relacionados con VPH16 y 18 del 75,1% en el análisis ATP del 73,1% en el análisis por intención de tratar. Destacar que la menor eficacia observada en los ITT frente a la elevada eficacia en población naïve indica que la vacuna no tiene actividad terapéutica frente a infecciones o lesiones presentes en el momento de la vacunación. Por tanto, la vacunación aportará mayor potencial preventivo cuanto menos expuesta al VPH haya estado previamente la mujer, y totalmente si se vacuna antes del inicio de relaciones sexuales. Ambas vacunas han demostrado evidencia de diversos grados de protección frente a tipos no vacunales (protección cruzada). La vacuna bivalente frente a VPH 31,33, 45 y 52 y la tetravalente frente a 31. La eficacia parece disminuir con

4 el tiempo. En mujeres adultas mayores de 26 años la vacuna bivalente también mostró eficacia significativa frente a la infección persistente por VPH 31 y 45 en estudios ATP. 2.- Eficacia en mujeres con exposición previa a los tipos vacunales. Al inicio del estudio PATRICIA, el 7% de las mujeres eran ADN positivas para VPH 16 o 18, y el 19% tenían evidencia serológica de infección por VPH 16 o En el FUTURE I y II combinados, el 19,8% de las mujeres tenían serología positiva para VPH 6, 11, 16 o 18 al inicio y el 26,8% eran positivas para PCR- ADN o serología por alguno de los tipos vacunales. El estudio VIVIANE incluía al inicio del estudio un 15% de mujeres con historia previa de infección por VPH para conseguir unas condiciones más similares al mundo real y el 7,5% tenían infección intercurrente por VPH 16 y/o 18. Estos estudios muestran que la infección prevalente por algún tipo de VPH no impide la inducción de protección por parte de la vacuna frente a la infección incidente por otro tipo de VPH 30,32. También parecen indicar que las respuestas de anticuerpos a la infección natural no protegen completamente de la reinfección, a diferencia de los anticuerpos inducidos por la vacunación. La diferencia en la protección probablemente es debida a la generación de títulos de anticuerpos mucho menores por la infección natural. 3.- Eficacia en mujeres adultas de 24 a 45 años. Estudios realizados en mujeres de mediana edad demuestran que cada año entre el 5-15% adquieren una nueva infección por VPH-AR. El riesgo acumulado en un período de 5 años pasa del 42,5% entre los años al 12,4% en mujeres de más de 45 años. En España hay mujeres mayores de 18 años sexualmente activas, de las cuales presentan una infección detectable por VPH ( entre años). Sólo una pequeña fracción de mujeres son portadoras de infecciones persistentes por VPH y desarrollan lesiones premalignas cervicales. Las mujeres mayores de 25 años pueden beneficiarse de la vacunación frente a VPH, independientemente de si presentan infección por algún tipo de VPH. En el ensayo FUTURE III (tetravalente) en mujeres con edades comprendidas entre los 24 y los 45 años de edad y VIVIANE (bivalente) en 5.752

5 mujeres mayores de 25 años se confirmó que en el análisis ATP, la eficacia de la vacuna tetravalente para la combinación de infección persistente, CIN y/o lesiones genitales externas relacionados con los tipos de VPH vacunales era del 88,7%, y la eficacia de la vacuna bivalente del 81,1%. El análisis por intención de tratar (ITT), que es el que tiene mayores implicaciones en salud pública, puesto que no se contempla hacer un cribado previo sistemático para vacunar solamente a las seronegativas y/o ADN negativas, mostró una eficacia para los tipos vacunales del 47,2% para la vacuna tetravalente y de 43,9% para la bivalente. El perfil de seguridad de ambas vacunas fue similar al de las mujeres más jóvenes. La seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas bivalente y tetravalente en mujeres jóvenes, en las cuales la eficacia de las vacunas ha sido demostrada, han sido comparadas recientemente con otros grupos de estudio mediante estudios puente (también llamados estudios de extrapolación). La intención de estos estudios es generar datos que puedan respaldar la autorización de la vacuna en poblaciones distintas a las que se obtuvieron los principales datos de eficacia. Los estudios realizados tanto con la vacuna tetravalente como con la bivalente muestran que las vacunas son inmunogénicas, seguras y bien toleradas en niños y niñas preadolescentes. La respuesta de anticuerpos de la vacuna tetravalente fue no inferior en niños comparada con niñas, y el título medio geométrico (GMT) de anticuerpos anti-vlp específicos fue 2 veces superior que en mujeres jóvenes. Estos títulos de anticuerpos se mantenían 8 años más tarde. ESTUDIOS DE EFICACIA DE LA VACUNA NONAVALENTE La 9vVPH se ha evaluado en ensayos clínicos en niños y niñas entre 9-15 años y mujeres y varones entre años. Los resultados del estudio pivotal de 9vVPH de eficacia, seguridad e inmunogenicidad, en el que se comparaban las vacunas nonavalente y tetravalente en mujeres de 16 a 26 años mostró con la vacuna nonavalente una alta eficacia (96,7%) en términos de reducción de infección persistente y lesiones cervicales de alto grado, frente a tipos 31/33/45/52/58 en la cohorte ATP, del 100% en la cohorte MITT-naïve y del 80,6 en la cohorte ITT. La inmunogenicidad se ha mostrado no inferior a la tetravalente con una media

6 geométrica de título de Ac para tipos 6,11,16,18 similar. Para los 5 serotipos restantes se observó seroconvesión del 100% de las mujeres vacunadas entre 16 y 25 años al mes de la última dosis con tasas de Ac similares. En las mujeres naïve la vacuna nonavalente incrementa la eficacia un 42,5% respecto a la vacuna tetravalente para CIN2+, VIN2+ y VaIN2+ ocasionados por cualquier tipo de VPH (incluidos o no en la vacuna). En el resto de poblaciones existen estudios de inmunogenicidad puente, que permiten extender las recomendaciones de vacunación a grupos difíciles de evaluar en los ensayos de eficacia, bien sea por razones éticas (niños y niñas menores de 15 años), bien por tiempo de seguimiento. Los efectos adversos locales fueron más frecuentes en el grupo de la vacuna nonavalente que en el de la tetravalente (90,7% vs. 84,9%). Los síntomas más frecuentes fueron dolor, inflamación, eritema y prurito, y probablemente están relacionados con la mayor cantidad de adyuvante contenido en la vacuna. La aparición de efectos adversos sistémicos fue similar en ambos grupos y no fue causa de abandono del estudio. EFICACIA EN OTRAS POBLACIONES. 1.- Pacientes con lesiones cervicales, conizadas o no Se recomienda la vacunación frente a VPH en mujeres tratadas (conización) por lesiones cervicales premalignas, así como en lesiones intraepiteliales no tributarias de tratamiento, ya que han demostrado eficacia en prevenir la reactivación o re-infección por los tipos vacunales. Las mujeres tratadas por lesiones cervicales premalignas tienen un riesgo de recurrencia del 5-25%, y entre 5 y 10 veces mayor de cáncer de cuello de útero que la población general. El principal factor de riesgo de recurrencia de SIL (CIN) después de conización es la persistencia del VPH. En mujeres tratadas por lesiones cervicales, la vacuna tetravalente mostró una eficacia del 64,9% (IC del 95%: 20,1-86,3) en la prevención de nuevas lesiones cervicales, por cualquier tipo de VPH. La vacuna bivalente mostró una reducción del riesgo postratamiento de nuevas lesiones de HSIL independientemente del tipo de VPH, del 88,2% (IC del 95%: 14,8-99,7). La vacunación, en pacientes cuyas lesiones cervicales estén producidas por los tipos VPH no incluidos en la vacuna, protege de nuevas infecciones por

7 tipos VPH incluidos en la misma. En aquellas con lesiones producidas por alguno de los tipos VPH incluidos en la vacuna, protegen frente al otro tipo y parcialmente frente a otros tipos no incluidos (protección cruzada). Finalmente, cuando la lesión es producida por tipos incluidos en la vacuna y en las que se ha producido un aclaramiento post-tratamiento, la vacuna protege frente a la reinfección/reactivación por el mismo tipo viral. 2.- Eficacia en hombres. La eficacia de la vacuna tetravalente se estudió en un ensayo con hombres de 18 países (de los cuales 598 eran hombres que tenían sexo con hombres) con edades comprendidas entre 16 y 26 años, que se siguieron durante años. En la cohorte ATP, la eficacia en la prevención de lesiones en genitales externos asociadas a los genotipos vacunales fue del 90,4%. La eficacia para prevenir infección persistente por los VPH6, 11, 16 y 18 fue del 85,6%. Fue menor en el análisis por intención de tratar (ITT), ya que este análisis incluye hombres con infección prevalente al inicio del estudio, del 65,5% para lesiones genitales externas y del 47,8% para infección persistente. La eficacia significativa observada en ambas cohortes (ATP-ITT) frente a lesiones genitales externas, independientemente del tipo de VPH, demuestra que la mayor parte de las verrugas genitales están causadas por los tipos de VPH 6 y 11. Los resultados de este estudio han permitido la autorización de la vacuna tetravalente para la prevención de lesiones genitales externas en diversos países, y en algunos de ellos como Estados Unidos, Canadá, Austria o Australia incluso su inclusión en el calendario de vacunación para adolescentes. Con la vacuna nonavalente se han observado en varones de 16 a 25 años, tasas de seroconversión del 99,5%. 3.- Datos en pacientes con infección VIH Las personas inmunodeprimidas, entre las que se incluyen los infectados por el VIH, tienen un riesgo mayor de presentar infección persistente por VPH, lesiones benignas producidas por el VPH y cánceres asociados. La inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna tetravalente y la bivalente se han evaluado en múltiples estudios tanto en adultos como en niños. Las vacunas VPH fueron seguras y bien toleradas, sin efectos adversos sobre el recuento de CD4+ o los niveles plasmáticos de ARN de VIH. La seroconversión fue mayor del 95%, y los títulos

8 de anticuerpos fueron aproximadamente la mitad de los medidos en individuos sin infección por VIH de edad similar. Estos hallazgos apoyan los programas de vacunación específicos para jóvenes con infección por el VIH. Bibliografia. 1.- Bruni L, Serrano B, Bosch X, Castellsagué X. Vacuna frente al virus del papiloma humano. Eficacia y seguridad. Enferm Infcc Microbiol Clin.2015;33(5): Bosch X, Moreno D, Redondo E, Torné A. Vacuna nonavalente frente al virus del papiloma humano. Actualización Semergen 2017;43(4): AEPCC Guias. Vacunación selectiva frente al virus del papiloma humano en poblaciones de riesgo elevado. ISBN Warner K Huh, et al. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged years: a randomised, double-blind trial.