V CONGRESO SOCINORTE BILBAO VACUNA NONAVALENTE FRENTE AL VPH

Transcripción

1 V CONGRESO SOCINORTE BILBAO VACUNA NONAVALENTE FRENTE AL VPH Noelia López Malpartida Responsable científica vacunas VPH SPMSD

2 La batalla global contra el cáncer no se ganará sólo con tratamiento, se necesitan urgentemente medidas efectivas de prevención para luchar contra la crisis del cáncer " International Agency for Research in Cancer

3 OBJETIVO: CONTROL VPH CCU Otros cánceres VG Lesiones precancerosas INFECCIÓN

4 En España citologías anormales Estimaciones de la carga de enfermedades por infección cervical por VPH en España CCU CIS HSIL LSIL Muertes por CCU Tasas por ASCUS/AGUS Positivas para DNA VPH cervical Mujeres sexualmente activas > 18 años Verrugas genitales: Más de casos anuales que suponen 47 millones de euros/año en España Torné et al Castellsagué et al. Eur J Public Health Jan;19(1): ICO Factsheet 2014

5 1 COBERTURA 2 INCREMENTO DE LA PROTECCIÓN DE LAS VACUNAS 3 AMPLIACIÓN DE LAS POBLACIONES VACUNADAS

6 Vacuna tetravalente VPH Indicada a partir de los 9 años, para la prevención de: Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones anales precancerosas, cáncer cervical y cáncer anal relacionados causalmente con ciertos tipos oncogénicos del Virus del Papiloma Humano (VPH) Verrugas genitales (condiloma acuminata) relacionadas causalmente con tipos específicos del VPH. EFICACIA DEMOSTRADA PERFIL DE SEGURIDAD DEMOSTRADO DATOS DE SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO Mujeres años Niñ@s 9-15 años Mujeres años Hombres años 10 años 8 años 6 años FT Gardasil 2014 Ferris et al, 2014 Kjaer et al Das et al EFECTIVIDAD DEMOSTRADA EN VIDA REAL

7 Evolución en la investigación vacunas VPH : Desarrollo clínico Gardasil : desarrollo anti HPV16 MA USA, EU, WW 90 s 2000/ / / Desarrollo clínico Gardasil 9 MA USA, CANA DA, EU, MA: Autorización de comercialización

8 Por qué una nueva vacuna?

9 VALOR DE LOS 5 genotipos CÁNCER LESIONES PRECANCEROSAS HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31 HPV 33 HPV 52 HPV 58 Prevalencia de VPH por tipo y contribución a lesiones prevancerosas (entre VPH+) HPV 16 Gardasil HPV9 + HPV 18 + HPV 45 + HPV 31 70% 82 82,3 82,2 94,4 64,1 77,6 75,4 81,5 + HPV ,5 + HPV 52 + HPV 58 90% Cumulative contribution (%) all HG pre cancerous lesions * CIN2+ VIN2/3 VaIN2/3 AIN2/3 Se estima que el90% de los cánceres (VPH+) estén relacionados con 7 tipos de alto riesgo frente al 75% relacionados con los tipos VPH 16 y 18 Se estima que el82% de las lesiones precancerosas de alto grado se relacionan con 9 tipos de VPH frente al 47% relacionados con los tipos incluidos en Gardasil Based on de Sanjose et al. Lancet Oncol. 11: (2010) Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

10 Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015 VALOR DE LOS 5 genotipos

11 VALOR DE LOS 5 genotipos 18,5 % 7,9 % 20,2 % 13% Serrano et al. 2015

12 Serrano et al VALOR DE LOS 5 genotipos

13 10 tipos oncogénicos más frecuentes en mujeres con/sin lesión cervical ICO factsheet 2015

14 Subanálisis CLEOPATRA

15 PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR LOS TIPOS DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) INCLUIDOS EN LA VACUNA NONAVALENTE EN ESPAÑA: ANÁLISIS A PARTIR DEL ESTUDIO CLEOPATRE- MÉTODOS Brotons et al. AEPCC 2015

16 PREVALENCIA DE LA INFECCIÓN POR LOS TIPOS DEL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH) INCLUIDOS EN LA VACUNA NONAVALENTE EN ESPAÑA: ANÁLISIS A PARTIR DEL ESTUDIO CLEOPATRE- RESULTADOS Brotons et al. AEPCC 2015

17 ESTIMACIÓN DE NÚMERO DE CASOS ANUALES DE CÁNCERES Y LESIONES VPH EN ESPAÑA Cáncer cervical Cáncer vulvar Cáncer vaginal Cáncer anal MUJERES Cáncer anal HOMBRES Nº de cánceres indep estatus VPH (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH 16 y 18 (IC 95%) Nº de cánceres atribuibles a VPH16/18/31/33/45/52/58 (IC 95%) Número de casos adicionales atribuidos a los 9 tipos G9 versus 4 tipos G ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ( ) ( ) (80-120) (93-135) 8-23) (99-143) (68-104) (46-76) (56-90) (6-21) ( ) ( ) ( ) ( ) (1-10) ( ) ( ) ( ) ( ) (2-12) Anualmente, se estima que los 5 tipos adicionales de la nonavalente, son responsables de de entre entre casos de de CCU cáncer adicionales en España en hombres y mujeres en España Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

18 ESTIMACIÓN DE NÚMERO DE CASOS ANUALES DE CÁNCERES Y LESIONES VPH EN ESPAÑA Nº de casos atribuibles a Nº de casos atribuibles a Nº de casos relacionados con los 9 Nº de casos indep estatus VPH VPH VPH 16 y 18 tipos (rango) (rango) (rango) (rango) CIN VIN2/ Número de casos adicionales atribuidos a los 9 tipos G9 versus 4 tipos G (rango) VaIN 2/ AIN MUJERES AIN HOMBRES Anualmente, se estima que los 5 tipos adicionales de la nonavalente, son responsables de entre casos de lesiones de AG en España En el caso de las verrugas genitales. Número de nuevos casos (rango) Número anual de casos relacionados con el 6 y 11 VG MUJERES VG HOMBRES Hartwig et al. Papillomavirus Research 2015

19 Cómo llegar a una nueva vacuna con más tipos VPH?

20 1 er reto: búsqueda de la composición ideal VACUNA COMPOSICIÓN AAHS/VLP FECHA Nuevos tipos 8vVPH 9vVPH 4vVPH + 5vVPH , , , Nuevos tipos , , , Nuevos tipos , , Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

21 Comparación de la vacuna nonavalente y tetravalente frente al VPH Vacuna 4VPH 0,225 mg AAHS ADYUVANTE 20 g 40 g 40 g 20 g Vacuna 9VPH 0,5 mg AAHS 30 g 40 g 60 g 40 g 20 g 20 g 20 g 20 g 20 g TIPOS ORIGINALES NUEVOS TIPOS FT Gardasil. FT Gardasil 9

22 2º reto: Aspectos clave del desarrollo clínico de la 9vVPH Aspecto VPH 6/11/16/18 VPH 31/33/45/52/58 Adolescentes* Hombres Seguridad Objetivo Proporcionar un nivel similar de protección frente a la infección y enfermedad debida a VPH 6/11/16/18 que proporcionada por la vacuna 4vVPH Altamente protectora frente a la infección y enfermedad debida a VPH 31/33/45/52/58 Inmunogenicidad no inferior en adolescentes versus mujeres jóvenes (inmunogenicidad puente) Inmunogenicidad no inferior en hombres jóvenes versus mujeres jóvenes (inmunogenicidad puente) Perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable *Los adolescentes no pueden ser evaluados directamente de parámetros de eficacia EPAR 9vVPH

23 Initial submission Main objective Immunogenicity + Safety Women (16-26 y) Visión global del desarrollo clínico de P001 N=14204 Pivotal Efficacy Girls - P002 N=3,066 P005 N~1,230 Lot consistency + Menactra + immunobridge + Adacel Gardasil 9 P006 N=921 Gardasil before P007 N~1,050 + Repevax GDS01C/ P009 N=600 P003 N=2,515 P009 Men WW EU bridging (incl. MSM) GDS07C/ P020 N=~500 P020 Men EU P010 N=~1,500 X X X X X X X X X ~7,000 ~400 - ~ ~1,100 - ~1, y ~ y ~ y ~ y ~ y - 2 doses ~300 3d ~ y 3d ~ y 2d Boys - ~ y ~ y - ~ y - - ~ y 2d Men (16-26 y) ~1,100 HM ~300 MSM ~250 - Gardasil EPAR 9vVPH ~7, y ~ y ~ y 23 -

24 Protocolo 001 (Estudio Pivotal de eficacia): Vacuna 4 VPH Objetivos primarios Demostrar no inferioridad en inmunogenicidad Demostrar eficacia clínica Vacuna 9 VPH Joura et al. NEJM 2015

25 Resultados de inmunogenicidad para los tipos 6,11,16 y 18 Ratio: 1.02 p<0.001 Ratio:0.80 p<0.001 Ratio: 0.99 p<0.001 Ratio:1.19 p<0.001 El criterio de no inferioridad se cumple para los 4 tipos VPH (p<0.001) Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

26 Resultados de eficacia frente a variables de enfermedad por los tipos 6/11/16/18 Población de eficacia por protocolo Variable Protocolo 001 9vHPV Casos/n qhpv Casos/n Datos de cohortes históricas de Gardasil* qhpv Casos/n Placebo Casos/n CIN 2/3 o AIS VIN 2/3 VaIN 2/3 Relacionado con los tipos 16 y 18 1 / / / / / / / / / / / / 7744 CIN (cualquier grado) Condiloma Relacionado con los tipos VPH 6,11,16 y 18 1 / / / / / / / / 7902 * FT Gardasil Joura et al. NEJM 2015

27 Eficacia frente a los tipos VPH 31/33/45/52/58 (Enfermedad cervical/vulvar/vaginal, infección persistente) Población de eficacia por protocolo Variable Vacuna 9VPH Nº de casos/n Vacuna 4 VPH Nº de casos/n Eficacia (IC 95%) CIN2, VIN2/3, VaIN2/3 1 / / 6017 All CIN, VIN, VaIN 3 / / % (80.9, 99.8) 97.1% (91.8, 99.2) Infección persistente a 6 meses 35 / / % (94.4, 97.2) Joura et al. NEJM 2015

28 Eficacia 9vVPH: CIN2/3, AIS, cáncer cervical, VIN2/3, VaIN 2/3 por los tipos 31/33/45/52/58 EPAR 9vVPH

29 Eficacia 9vVPH: Infección persistente a 6m y 12 m por los tipos 31/33/45/52/58 IP 6M: 95-99% IP 12M: 95-99% EPAR 9vVPH

30 Immunogenicidad para los nuevos tipos VPH (31, 33, 45, 52, 58) en mujeres clia GMT mmu/ml clia GMT mmu/ml EPAR 9vVPH Month 7 Month 12 Month 7 Month 12 HPV 31 Month 24 clia GMT mmu/ml Month HPV 52 Month 24 Month 42 Month 7 Month 12 Month 24 clia GMT mmu/ml HPV Month 42 clia GMT mmu/ml Month 7 Month 12 Month 7 Month 12 HPV 33 Month 24 Month 24 Month 42 n 4700 n 940 n 890 n 770 HPV 58 Month 42 30

31 Resumen de los acontecimientos adversos relacionados con la vacuna (Días 1-15 después de la vacunación) Sujetos Vacuna 9VPH (N=7,071) n (%) Vacuna 4 VPH (N=7,078) n (%) Todos los AA relacionados con la vacuna* 6,519 (92.2) 6,200 (87.6) Sitio de la inyección 6,422 (90.8) 6,023 (85.1) Sistémicos 2,086 (29.5) 1,929 (27.3) AA debidos a la vacuna que provocaron discontinuación ** 5 (0.1) 3 (0.0) AA serios relacionados con la vacuna * 2 (0.0) 1 (0.0) AA serios relacionados con la vacuna que provocaron discontinuación ** 1 (0.0) 0 (0.0) Muertes relacionadas con la vacuna* 0 (0.0) 0 (0.0) *El investigador determinó que estaban relacionados con la vacuna **Abandono de la medicación de estudio Joura et al. NEJM 2015

32 Protocolo 001: Conclusiones Eficacia Tipos VPH 6, 11, 16, 18: Respuesta inmune no inferior Tipos VPH 31, 33, 45, 52, 58: ~97% reducción de la enfermedad Seguridad Generalmente bien tolerada en más de 7,000 mujeres jóvenes Perfil de acontecimientos adversos generalmente comparable entre 9VPH y 4VPH Joura et al. NEJM 2015

33 Qué valor aporta 9vVPH en el resto de poblaciones?

34 Estudios de inmunogenicidad puente NIÑAS 9-14 AÑOS NIÑOS 9-14 AÑOS VARONES AÑOS Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

35 Estudios de inmunogenicidad puente NIÑAS 9-14 AÑOS NIÑOS 9-14 AÑOS VARONES AÑOS Ratio de GMTs 1 mes después de la dosis 3 de 9vVPH para niñas entre 9-15 años y mujeres años Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

36 Estudios de inmunogenicidad puente NIÑAS 9-14 AÑOS NIÑOS 9-14 AÑOS VARONES AÑOS Ratio de GMTs 1 mes después de la dosis 3 de 9vVPH para niños entre 9-15 años y mujeres años Pitisuttihum et al. Expert Review of Vaccines 2015

37 Estudios de inmunogenicidad puente NIÑAS 9-14 AÑOS NIÑOS 9-14 AÑOS VARONES AÑOS Measured GMT (mmu/ml) Men (HM*) Men (MSM**) Women HPV 6 HPV 11 HPV 16 HPV 18 HPV 31 HPV 33 HPV 45 HPV 52 HPV 58 Diferencia (MSM/HM): Castellsague et al. Vaccine Se cumple la no inferioridad para los 9 tipos VPH (todos p< 0,001)

38 Resumen del programa de 9 VPH Tipos VPH 6, 11, 16, 18 Tipos VPH 31, 33, 45, 52, 58 Respuesta inmunológica y protección frente a la enfermedad similar para ambas vacunas ~97% de protección frente a la enfermedad por los tipos VPH 31, 33, 45, 52, 58 Inmunogenicidad para los 9 tipos demostrada en En niños y niñas versus mujeres jóvenes En hombres jóvenes versus mujeres jóvenes Además Generalmente bien tolerada Perfil de AA similar a la vacuna 4 VPH Puede administrarse con Menactra,Adacel y Repevax Generalmente bien tolerada y altamente inmunógena en sujetos vacunados previamente con Gardasil

39 2 vs. 3 dosis En Octubre 2014, OMS recomienda 2 dosis de vacuna frente al VPH en niñas menores de 15 años en el momento de la primera dosis. En Junio 2014, al menos 57 países habían implementado un régimen de 2 dosis en preadolescentes OMS- Octubre 2014

40 Estudios de inmunogenicidad puente P010: 2 DOSIS VPH9 (NIÑ@S 9-14A) VS 3 DOSIS 9VPH (MUJ 16-26A) 300 niños 9-14 años: 2 dosis HPV9 (D1- M6) 300 niñas 9-14 años: 2 dosis HPV9 (D1- M6) 300 niñ@s 9-14 años: 2 dosis HPV9 (D1-M12) 300 mujeres años: 3 dosis HPV9 (D1-M2-M6) 300 niñas 9-14 años: 3 dosis HPV9 (D1- M2-M6) Día 1 post vac Mes 24 Mes 36 OBJETIVO: Inmunogenicidad no inferior 2 dosis HPV9 en adolescentes versus 3 dosis de HPV9 en mujeres adultas jóvenes 36m+1sem OBJETIVO: Memoria inmune Mes 37 Data on file

41 Estudios de inmunogenicidad puente P010: 2 DOSIS VPH9 (NIÑ@S 9-14A) VS 3 DOSIS 9VPH (MUJ 16-26A) GMTs mes 7 en niños y niñas 2 dosis HPV9 (0-6m) versus mujeres 3 dosis HPV9 para los 4 tipos comunes Ensayo (clia) Niñas (0, 6) Niños (0, 6) Mujeres (0, 2, 6) GMT GMT GMT Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Niñas/Mujeres GMT ratio (95% CI) 2.15 (1.83, 2.53)* 2.39 (2.03, 2.82)* 2.54 (2.14, 3.00)* 2.46 (2.05, 2.96)* Niños/mujeres GMT ratio (95% CI) 2.02 (1.73, 2.36)* 2.45 (2.09, 2.88)* 2.69 (2.29, 3.15)* 2.44 (2.04, 2.92)* Protocol V : analysis at Month 7 (4 weeks post-last dose) *Non-inferiority criterion met for all 4 types (p<0.001) Data on file

42 Estudios de inmunogenicidad puente P010: 2 DOSIS VPH9 (NIÑ@S 9-14A) VS 3 DOSIS 9VPH (MUJ 16-26A) GMTs mes 7 en niños y niñas 2 dosis HPV9 (0-6m) versus mujeres 3 dosis HPV9 para los 5 tipos adicionales Ensayo (clia) Niñas (0, 6) Niños (0, 6) Mujeres (0, 2, 6) GMT GMT GMT Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Niñas/mujeres GMT ratio (95% CI) 2.51 (2.10, 3.00)* 2.96 (2.50, 3.50)* 1.67 (1.38, 2.03)* 1.60 (1.36, 1.87)* 2.55 (2.15, 3.01)* Niños/mujeres GMT ratio (95% CI) 2.62 (2.20, 3.12)* 2.99 (2.55, 3.50)* 1.65 (1.37, 1.99)* 1.76 (1.51, 2.05)* 2.70 (2.30, 3.16)* Data on file Protocol V : analysis at Month 7 (4 weeks post-last dose) *Non-inferiority criterion met for all 4 types (p<0.001)

43 Estudios de inmunogenicidad puente P010: 2 DOSIS VPH9 (NIÑ@S 9-14A) VS 3 DOSIS 9VPH (MUJ 16-26A) GMTs mes 7 en niñ@s 2 dosis HPV9 (0-12m) versus mujeres 3 dosis HPV9 para los 4 tipos comunes Ensayo (clia) Niñ@s (0, 12) Mujeres (0, 2, 6) Niñ@s(0, 12) / Mujeres GMT GMT GMT ratio (95% CI) Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV (2.93, 4.11)* 5.07 (4.32, 5.94)* 4.54 (3.84, 5.37)* 3.69 (3.06, 4.45)* Data on file Protocol V : analysis at Month 7 (4 weeks post-last dose) *Non-inferiority criterion met for all 4 types (p<0.001)

44 Estudios de inmunogenicidad puente P010: 2 DOSIS VPH9 (NIÑ@S 9-14A) VS 3 DOSIS 9VPH (MUJ 16-26A) GMTs mes 7 en niñ@s 2 dosis HPV9 (0-12m) versus mujeres 3 dosis HPV9 para los 5 tipos adicionales Ensayo (clia) Niñ@s (0, 12) GMT Mujeres (0, 2, 6) GMT Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Anti-HPV Niñ@s (0, 12) / Mujeres GMT ratio (95% CI) 3.70 (3.08, 4.45)* 6.31 (5.36, 7.43)* 1.96 (1.61, 2.37)* 3.08 (2.64, 3.61)* 4.98 (4.23, 5.86)* Data on file Protocol V : analysis at Month 7 (4 weeks post-last dose) *Non-inferiority criterion met for all 4 types (p<0.001)

45 Estimación del impacto de un programa de vacunación frente a 9 tipos de VPH en nuestro entorno

46 Estimación del perfil de coste efectividad de un programa de vacunación con 9vVPH en el Reino Unido Impacto de 9vVPH en CÁNCER CERVICAL (16/18/31/33/45/52/58) Largeron N et al. IPV 2015

47 Estimación del impacto del cambio a un programa de vacunación con la vacuna nonavalente frente al VPH en España ESTRATEGIA 1 Vacunación mujeres vacuna nonavalente versus vacunación mujeres vacuna tetravalente. Reducción de la incidencia de cáncer de cérvix un 76% con la vacuna nonavalente comparado con un 62% con la vacuna tetravalente Reducción de la incidencia de CIN2/3 un 71% con la vacuna nonavalente comparado vs 58% con la vacuna tetravalente Reducción del cáncer anal en hombres y mujeres un 52% con la vacuna nonavalente frente a un 48% con la vacuna tetravalente. La vacunación de mujeres con la vacuna nonavalente prevendría: casos de CIN1-3 adicionales a la vacuna tetravalente, incluyendo de CIN2/ casos de cáncer cervical adicionales a la vacuna tetravalente muertes por cáncer cervical adicionales a la vacuna tetravalente 70% 86% 70% 85% Gil Prieto et al. AEV 2015

48 Valor de 9VPH en hombres y mujeres Beneficio para las mujeres Beneficio para los hombres Impacto significativo en mujeres - Aumenta la cobertura de los tipos de VPH que causan CC hasta 90% - Aumenta la cobertura de los tipos que causan lesiones precancerosas hasta un más de un 80% : Beneficio directo - Evita una gran parte delas lesiones precancerosas que se detectan en el cribado y los procedimientos quirúrgicos - Reduce la carga de la enfermedad - Beneficio directo en las verrugas genitales y el cáncer asociado a los 4 tipos originales - Incrementa beneficio directo en cáncer y lesiones precancerosas por los 5 tipos restantes - Previene enfermedades que no disponen de prevención 2ª Beneficios generales -Disminución drástica de la circulación del virus -Control del cáncer y las enfermedades asociadas al VPH GARDASIL 9,FT. Hartwig, Papillomavirus research, 2015

49 Los cánceres relacionados con el VPH son los principales cánceres prevenibles sobre los que la humanidad puede progresar en su reducción Bosch FX, Vaccine

50 2007 OBJETIVO: REDUCCIÓN DEL CCU VACUNAS Indicación : Cáncer cervical, lesiones precancerosas y verrugas genitales Las vacunas contienen 2 tipos oncogénicos responsables de: 75% del cáncer cervical 50% de lesiones precancerosas en mujeres Los programas de vacunación estaban sólo dirigidas a niñas Las mujeres necesitaban un cribado rutinario con citología cada 1-5 años (para la detección de lesiones precancerosas) 2016 & adelante OBJETIVO: CONTROL DEL VPH VACUNAS Indicación: cáncer cervical, vulvar, vaginal, anal, lesiones precancerosas y verrugas genitales Evidencia en vida real disponible La vacuna contiene 7 tipos oncogénicos responsables de: 90% de los cánceres VPH (+): cervical, vulvar, vaginal y anal. 80% de las lesiones precancerosas en hombres y mujeres La vacunación de ambos sexos es necesaria para la interrupción de la infección Los países con altas coberturas de vacunación están evaluando el cribado de las mujeres vacunadas. Franco EL, Archives of medical research, 2009; Tota JE, Curr Oncol 2012; Bosch FX, Vaccine 2013; Bosch FX, Clinical Oncology 2015 (HPV Faster) ; WHO, Pink Book, 2014; Brotherton Cancer Causes Control 2015; Simms et al. IVP 2015

51 OBJETIVO: CONTROL DEL VIRUS 1 Incremento de las coberturas de vacunación 2 Aumento de las poblaciones a vacunar 3 Aumento de la protección que ofrecen las vacunas ERRADICACIÓN DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO DRÁSTICA DISMINUCIÓN DEL RESTO DE CÁNCERES ASOCIADOS A VPH Bruni et al. EIMC 2015