Dra. Ana Navas Médico Área de Críticos Hospital de Sabadell 21 febrero 2018

Transcripción

1 DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTE CON AKI/TRR Dra. Ana Navas Médico Área de Críticos Hospital de Sabadell 21 febrero 2018

2 La TRR no es inocua, elimina sustancias nocivas pero también sustancias importantes y necesarias para el paciente!!!

3 DIALYTRAUMA Checklist

4 Decálogo dosificación antibióticos

5 OPTIMAL ANTIBIOTIC THERAPY OPTIMIZACIÓN DE LA DOSIS!!

6 Paciente crítico: Inestabilidad HDCA. Aumento gasto cardíaco. Monitorizar Aumento volumen distribución. niveles!!! Unión a proteínas. Alteración perfusión renal y hepática. Dosis insuficientes!!!!.

7 DOSIFICACIÓN DE ANTIBIÓTICOS EN PACIENTE CON AKI/TRR Dra. Ana Navas Médico Área de Críticos Hospital de Sabadell 21 febrero 2018

8 INTERACCIÓN INSUFICIENCIA RENAL Y MEDICAMENTOS SOBREDOSIFICACIÓN TOXICIDAD!! INFRADOSIFICACIÓN PACIENTE GRAVE!

9 INTERACCIÓN TCRR Y FÁRMACOS SOBREDOSIFICACIÓN TOXICIDAD!! INFRADOSIFICACIÓN PACIENTE GRAVE! Necesidad de corregir dosis durante las TCRR Descenso de niveles plasmáticos de antibióticos, anticomiciales, antiarrítmicos, nutrición y moléculas endógenas no tóxicas.

10

11 DOSIFICACIÓN DINÁMICA!!!!!

12 CONCEPTOS BÁSICOS FARMACOCINÉTICA (absorción, metabolización, distribución y excreción de un fármaco). Aclaramiento extracorpóreo, Tamaño molecular, Unión a proteínas, Carga eléctrica del fármaco, Sieving coefficient, Volumen de distribución, Interacciones membrana-fármaco. FARMACODINÁMICA (relación entre la concentración del ATB y su efecto antibacteriano) CMI: Concentración mínima inhibitoria Cmax: Concentración máxima del antibiótico después de la dosis (pico). Cmin: Concentración mínima del antibiótico antes de la nueva dosis (valle). ABC: Area bajo la curva de la concentración plasmática vs tiempo (0-24h).

13

14 Clasificación de los antibióticos por farmacodinámica Concentración dependientes (tiempo independientes) A mayor concentración alcanzada (pico o Cmax) mayor rapidez y actividad antibacteriana (muerte del microorganismo) Aminoglucósidos, quinolonas, metronidazol, glucopéptidos Cmax/CMI ABC/CMI Tiempo dependientes (concentración independientes) La actividad antimicrobiana depende del tiempo que la concentración libre del antibiótico está por encima de la CMI Betalactámicos, clindamicina, oxazolidinonas (linezolid), macrólidos, glucopéptidos % t >CMI. Vancomicina y linezolid comparten ambas características.

15

16 DETERMINANTES DE LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS MEDIANTE TRR 1. Dependientes del paciente Medio interno Tratamiento con otros fármacos Aclaramiento efectivo 2. Dependientes de la molécula Volumen de distribución Fracción unida y no unida a proteínas Peso molecular Carga iónica Sieving coefficient 3. Dependientes de la TCRR Permeabilidad de la membrana y área del filtro. Capacidad de adsorción Depósito de proteínas Convección y/o difusión.

17 1-.DEPENDIENTES DEL PACIENTE ACLARAMIENTO EXTRACORPÓREO Aclaramiento de una molécula (ClCr): volumen corporal liberado de esa molécula por unidad de tiempo. Cl = Cl renal + Cl no renal (saliva, piel, circuito enterohepático) Si TCRR = Diversos factores afectan el aclaramiento pero el mejor indicador= Fórmula de la F EC. Si FEC > 25% significativa a la hora de calcular dosis de fármacos.

18 2-.DEPENDIENTES DE LA MOLÉCULA TAMAÑO MOLECULAR Determinante menor. La mayoría fármacos PM < 1500 daltons (poro membrana standar TCRR daltons).

19

20 Alfa (α) = UNIÓN A PROTEINAS fracción no unida a proteínas. fracción farmacológicamente activa, metabolizable y excretable. Se elimina mediante TCRR. Se correlaciona bien con S (Sieving Coefficient). Determinante mayor!! (las proteinas no pasan las membranas). Paciente UCI hipoproteinémico en el 40-50% de los casos! Cl EC = S x QUF Cl EC = α x QUF

21

22 CARGA ELÉCTRICA DEL FÁRMACO Determinante menor. Proteínas cargadas negativas (albúmina) que captan cationes= transporte TM. No correspondencia α y S. Ej= Gentamicina (policatiónica) α= 0.95, S= 0.8

23 SIEVING COEFFICIENT (S) Determinante mayor. Proporción de una determinada molécula que atraviesa una determinada membrana. S = 0-1. Si 1 paso libre. Determinante principal es α (fracción no unida a proteínas). De esta forma= S = α DETERMINANTE MAYOR!!

24

25 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Relación entre la cantidad de fármaco en el organismo y la concentración plasmática del mismo. Condicionado por la unión del fármaco a proteínas y la salida del fármaco del interior vascular. A mayor Vd, menor es la proporción de fármaco en el compartimento central: Menos eliminación mediante TCRR. Se ve afectado por el estado hídrico del paciente. Determinante mayor!!!

26 Vd

27 Mayor determinante de la dosis de carga de un fármaco. D carga = [F] deseada x Vd x kg

28 Estudios prospectivos y multicéntricos. Pacientes con shock séptico o sepsis grave. 80 pacientes. Objetivos terapeúticos: *75% Meropenem *28% Ceftazidima *16% Cefepime *44% Tazocel Si IRA mejores niveles Tazocel 74 pacientes 1ª dosis amikacina (25 mg/kg) 1/3 pacientes presentaban concentraciones insuficientes.

29 Fármacos con un elevado volumen de distribución (> 1l/kg) Fármacos con una elevada unión a proteínas (>80%) Sieving < 1 Pobre eliminación por TCRR

30 3-.DEPENDIENTES DE LA TCRR INTERACCIÓN MEMBRANA FÁRMACO Transporte adsortivo. Ej: Adsorción de aminoglucósidos por AN69. (tobramicina) Determinante menor.

31 TORAYMYXIN PMX-20R

32 DEPÓSITO DE PROTEÍNAS EN LA MEMBRANA Depósito de proteínas PTM. Aumento de la presión osmótica de las membranas que aumenta la difusión. Aumento de presión oncótica con descenso de la producción de ultrafiltrado. Determinante menor.

33 ÁREA DE FILTRO Y TCRR APLICADA A mayor superfície membrana: Mayor convección, difusión y adsorción. CONVECCIÓN= Cl = S x Quf (ml/min) Eliminación moléculas de PM elevado (50000 Da). Limitación: tamaño poros de la membrana. DIFUSIÓN= Cl = Sd x Qd(ml/min) Eliminación moléculas de PM inferior a 500 Da. Limitación: Flujo de sangre (Qs) y de dializador (Qd). A mayor PM disminuye la importancia del flujo de sangre y dializador y aumenta la del flujo de ultrafiltrado. Modificaciones de la TCRR en cuanto a Qs, UF y Qd modificarán el ClEC de 10 a 50 ml/min ajuste de dosis de fármacos!!

34 Factores que aumentan el aclaramiento del antibiótico por TDER Clearance del antibiótico sea principalmente renal Un volumen de distribución bajo. Una pobre unión a proteínas. (S =1) PM bajo. Dosis ultrafiltrado elevadas. Excepciones: - Ceftriaxone y oxacilina son hidrosolubles, pero la eliminación es principalmente biliar - Quinolonas son liposolubles pero se eliminan principalmente por el riñón, por lo que se verán afectadas por las TDER.

35 ESCENARIOS 1. Paciente grave con insuficiencia renal aguda o crónica que no precisa terapia sustitutiva. 2. Paciente grave con insuficiencia renal aguda o crónica agudizada que precisa TCRR.

36 EN AMBOS ESCENARIOS.. Retirar fármacos potencialmente nefrotóxicos, si es posible. (vancomicina, aminoglicósidos, quimioterápicos, antifúngicos,..) Evitar exploraciones complementarias con contraste yodado, si es posible. En caso de ser necesaria la exploración asegurar la hidratación del paciente. (1500 ml/24 h).

37 ESCENARIO 1. PACIENTE CON IRA SIN TCRR

38 Cálculo del aclaramiento de creatinina Ecuaciones de estimación del filtrado glomerular: *Fórmula de Cockroft-Gault Varones: ClCr = (140-edad) x peso real /72 + Cr sérica Mujeres: ClCr = (140-edad) x peso real / 72 + Cr sérica x 0,85 *CKD-EPI. Cl cr (ml/min) = [Cr en orina (mg/dl) x volumen (ml)] / [Cr en suero (mg/dl) x tiempo (1440 min).

39 Cambios farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal aguda Aumento del volumen de distribución (Vd), principalmente de los antibióticos hidrosolubles. Pacientes con sepsis tienen gastos hiperdinámicos. Reducción en la fracción del antibiótico unido a proteínas. Disminución del aclaramiento sistémico por la insuficiencia renal. Hiperfiltradores (Pacientes con clearance creatinina > 130 ml/min = joven, neurológicos, sepsis)

40

41

42

43 Paciente crónico con HDI paciente crítico con IRA. Factores a considerar en el pac. crítico sometido a TCRR: Paciente= Volumen distribución, unión a proteinas, peso, función renal residual, función hepática. TCRR= modo y dosis de terapia, flujo arterial, tipo de membrana y superfície, sieving molécula, coagulación filtro frecuente, adsorción membrana, Farmacodinamia microbios multiresistentes.

44 ESCENARIO 2. PACIENTE CON IRA CON TCRR.

45 Ajuste de la dosificación de ATB durante la aplicación de TCRR Posibilidades de ajuste: Aumento de la dosis. Reducción del intervalo. Para fármacos sin riesgo tóxico: contemplar la opción de dosis más alta y aumentarla en un 30% para evitar el riesgo de infradosificación. (Nefrorràpid 2012) Antibióticos tiempo-dependientes (t>cim) Preferentemente mantener el intervalo y modificar las dosis. Antibióticos concentración-dependientes (Cmax/CIM) Sería mejor mantener la dosis y modificar el intervalo

46 DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS EN TCRR 1-. Dosis de carga: no modificarla!!. 2-. Dosis de mantenimiento: precisa ajuste. Cómo???

47 1-. Bibliografía/libros referencia Elevada variedad según bibliografía. Dosis TCRR variables. Pacientes diferentes.

48 Revisión bibliografía hasta abril 2011 sobre las dosis de ATB antipseudomónicos utilizados en pacientes con TRR. (betalactámicos, quinolonas, aminoglucósidos y colistina). HFVVC HDFVVC Tazocel 2 gr/8 h o 4 gr/12 h 4 gr/6-8 h Ceftazidima 1 gr/24 h 2 gr/8h Cefepime 1 gr/12 2 gr/12 h Imipenem 500 mg/12 h 500 mg/8-12 h Meropenem 500 mg/8 h 1 gr/12, 500 mg/6h, 1gr/8 h Ciprofloxacino 400 mg/24h 400 mg/24 h Gran variabilidad en los estudios Levofloxacino 250 mg/24 h 250 mg/24h Aminogluc/ Colistina Faltan datos Faltan datos

49 DOCUMENTO DE CONSENSO DEL GTDE

50

51 2-. Dosificación basada en el aclaramiento de creatinina Aclaramiento renal= filtración glomerular excreción tubular reabsorción tubular. Aclaramiento por TCRR= filtración glomerular. Extrapolable sólo en fármacos con aclaramiento igual al de la inulina (sobre o infradosificación)

52 3-. Dosificación por niveles plasmáticos Método ideal para fármacos con ventana terapeútica estrecha (aminoglucósidos y vancomicina). D= (Cdeseada-C actual ) x Vd x kg No de forma rutinaria en todos los hospitales.

53 4-. Dosificación según la fracción de aclaramiento Tablas en Libros Farmacología

54 Ejemplos: FARMACODINÁMICA!!

55

56 MENSAJES A RECORDAR! 1. Valorar diariamente el aclaramiento del paciente y revisar la medicación que está recibiendo. 2. Retirar nefrotóxicos si es posible. 3. Lo más básico (según Dr. Maynar) Si bajé la dosis por IRA... La subiré por IRA + TDE!!!! 4. Compensar las pérdidas!!!

57 5. Dosis inicial ATB no modificarla!!! (24 h) 6. Dosis mantenimiento en TCRR = dosis habituales en paciente sin AKI!!! (incluso si fármaco es seguro aumentar dosis 30%) 7. Dosificar mediante niveles plasmáticos (si se puede) 8. Pacientes graves!!! No permitir infradosificación!!!.

58 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!! Dra. Ana Navas Pérez