AMINOGLUCOSIDOS. Antibióticos aminoglucósidos
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- Rodrigo Silva Roldán
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1 AMINOGLUCOSIDOS Dr. María F. Cano Abad Instituto Teófilo Hernando Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Antibióticos aminoglucósidos Son un grupo amplio de antibióticos de origen natural o semisintético, con características farmacológicas, farmacocinéticas, espectro de acción y toxicidad muy similar. Aminoglucósidos actualmente disponibles: - Estreptomicina (1944) - Kanamicina (1957) - Amikacina (1972) - Neomicina (1949) - Gentamicina (1963) - Sisomicina 1976) - Paromicina (1956) - Tobramicina (1967) - Netilmicina (1978)
2 HISTORIA A partir de distintas cepas de actinomicetos 1944: estreptomicina: Streptomyces griseus 1949: neomicina 1957: kanamicina 1963: gentamicina Efecto bactericida de la Estreptomicina sobre Gm(-) QUÍMICA ( Gentamicina) Son compuestos policatiónicos que contienen dos o más aminoazucares unidos por enlaces glucosidicos a un anillo de hexosa. Policationes muy polares No se absorben vía oral No atraviesan la barrera hematoencefálica. Distribución extracelular
3 Mecanismo de acción Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas y ejercen su acción penetrando en la célula e interfiriendo con el proceso de síntesis proteica Penetran en la célula por transporte dependiente de oxigeno (membrana citoplasmática) Se une a una porción (30S) del ribosoma estreptomicina impide el comienzo de la lectura Otros aminoglucósidos inducen errores de lectura. Además actúan directamente sobre membrana para ser rápidamente bactericidas. Aminoglicosidos Inhiben la síntesis de proteínas con distintos efectos From: Goodman and Gilman, 9th ed., 1996
4 MECANISMOS DE RESISTENCIA Disminución de la afinidad por el sitio de acción Poca relevancia clínica Disminución de la penetración del antibiótico Membrana externa: Clínicamente poco importante Membrana interna: anaerobias Inactivación con enzimas microbianas No atraviesan la pared bacteriana No se unen al ribosoma Transferencia de las resistencias Transmitida por plásmidos: bacterias de igual y distinta especie Frecuente en enterococos Enzimas son: fosfotransferasas, adeniltransferasas y acetiltransferasas Inactivación de los AMG por enzimas bacterianas Acetilacion Fosforilacion Adenilacion
5 ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA SENSIBLES bacilos aerobios gram-negativos (Pseudomonas, Proteus, Serratia...) Enterococos Estreptococos Staph. aureus Staph. epidermidis RESISTENTES Anaerobios + penicilina
6 Efecto sinérgico de AMG y β-lactámicos ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA
7 Farmacocinética: Absorción Vía oral únicamente el 1% Son básicas pka=7,5-8, en el ph del estomago están ionizadas no se inactivan en intestino Aumenta en presencia de patología (úlceras...) puede llegar a acumularse si hay deterioro renal Intramuscular Cmáx en: 30 iv 90 IM min reducida en estado crítico (shock-hipoperfusión) Farmacocinética: Distribución Excluidos de la mayoría de las células, SNC y globo ocular. Unión despreciable a proteínas 25% del peso corporal espacio extracelular Bajas concentraciones en tejidos y secreciones excepto en corteza renal y oído interno
8 Farmacocinética: Eliminación Mayoría por Filtración Glomerular. t 1/2 2-3 horas Correlación lineal entre Creatinina plasmática y t 1/2 Características Farmacocinéticas de los aminoglucósidos *
9 NIVELES PLASMÁTICOS Gentamicina y Tobramicina Pico 8-10 µg/ml Valle <2 µg/ml 30 min Amikacina Pico µg/ml Valle <10 µg/ml Pico Valle Reacciones adversas Nefrotoxicidad Ototoxicidad Vestibular Coclear Bloqueo neuromuscular Gentamicina
10 NEFROTOXICIDAD Casi siempre reversible 8-26% de los tratados Manifestaciones Excreción de enzimas capacidad de concentración Proteinuria, cilindruria Filtración glomerular creatinina plasmática, K, Ca, P
11 NEFROTOXICIDAD Se correlaciona con: Cantidad total administrada Tiempo por encima del nivel crítico Neomicina el más tóxico Estreptomicina el menos tóxico Potenciada por vancomicina, anfo B, cisplatino, ciclosporina, furosemida eliminación AG OTOTOXICIDAD Nomograma para ajustar la dosis de gentamicina en la insuficiencia renal
12 Factores de riesgo para tener nefrotoxicidad por aminoglucosidos Factores Individuales Edad Disfunción hepática Fármacos concomitantes Vancomicina, amfotericina B Foscarnet, radiocontrastes Factores dependientes de los aminoglucosidos Fármaco particular Dosis y duración del tratamiento Frecuencia de dosis OTOTOXICIDAD IRREVERSIBLE La acumulación progresiva en perilinfa y endolinfa destrucción progresiva de células sensoriales cocleares y vestibulares. F. auditiva Vértigo-inestabilidad amikacina kanamincina neomicina tobramicina estreptomicina gentamicina Más susceptibles los ancianos
13 Unión neuromuscular A altas concentraciones Aplicaciones IV rápidas AMG-Ca 2+ Pre-sinaptico: Evita la liberación de Ach post-sináptico: Compite por el sitio de unión de la Ach Interacciones Sinergismo antibacteriano con betalactámicos. Potencian el bloqueo neuromuscular de anestésicos o bloqueadores neuromusculares. Potencian nefrotoxicidad: diuréticos de asa, vancomicina, anfotericina B, cisplatino o ciclosporina.
14 Métodos de administración 1. Vía parenteral: Debido a su mala absorción por vía oral la administración De los aminoglucósidos es vía IM-IV Debe monitorizarse los niveles debido a su bajo índice terapéutico Modalidades: 1. Dosis múltiples: intervalos 8-12 horas 2. Dosis única: cada 24 horas 2. Vía oral: Se utiliza en la esterilización intestinal previa a la cirugía colorrectal DOSIS ÚNICA DIARIA Justificaciones: Muerte bacteriana concentración dependiente Toxicidad relacionada con persistencia de concentraciones mínimas elevadas Comodidad/Coste Eficacia no demostrada en situaciones especiales (embarazo, transplantados, dialisis, quemados, ascitis, aclaramiento de creatinina < 20 ml/min DM DU
15 Usos clínicos de los aminoglucosidos ESTREPTOMICINA Tuberculosis Tularemia (Francisella turalensis) infección cutánea o neumonía Más tóxico que los más modernos. GENTAMICINA, NETILMICINA, TOBRAMICINA Infecciones graves por Gram(-) incluyendo Pseudomonas, Enterobacter, Klebsiella, Serratia Endocarditis enterocócica, neumonía, meningitis. AMIKACINA El de espectro más amplio Resiste a las enzimas inactivadoras Dosis: 15 mg/kg/día en tres dosis Útil para el tratamiento inicial de infecciones nosocomiales graves por gram (-) en lugares de resistencia a gentamicina y tobramicina
16 USO TERAPEUTICO ACTUAL Neumonías nosocomiales Meningitis por gram (-) Peritonitis tras diálisis peritoneal Endocarditis enterocócica (+ penicilina) Sepsis por Ps Aeruginosa y neutropenia MONITORIZACIÓN Guía esencial para administración adecuada Eficacia relacionada con C máx Toxicidad relacionada con valle Cuando: Variaciones en la función renal Cambio de dosis Situaciones críticas
17 Espectinomicina Es antibiótico aminociclitol. No tiene azucares. Actúa uniéndose a la fracción 30S del ribosoma bacteriano inhibiendo la síntesis de proteínas. Pero no es un bactericida. Aunque es activo frente a Gram (-) su única indicación clínica es en el tratamiento de gonococias No produce nefrotoxicidad ni ototoxicidad
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