Receptores celulares y vías de señalización

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Ángela Sevilla Mora
hace 8 años
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1 Receptores celulares y vías de señalización Dra. María Victoria Aguirre Prof. Titular Química Biológica II FaCENA- UNNE

2 Objetivos Definir y clasificar a los receptores Caracterizar a los receptores intracelulares Clasificar receptores de membrana Definir el concepto de segundo mensajero y describir los diferentes mecanismos de señalización Comprender el fenómeno de cross talk de señalizaciones

el concepto de segundo mensajero y describir los diferentes

5 Características de la unión ligandoreceptor Adaptación inducida Saturabilidad Reversibilidad Afinidad Mecanismos reguladores

6 Clasificación de receptores H Hormona R R H H H R H H

7 Receptores nucleares

8 Tipos de ligandos con receptores nucleares Hormonas ( esteroides, tiroideas) Vitaminas A y D Metabolitos intermedios (PPAR, receptores activados para la proliferación de peroxisomas) (?) Ligandos desconocidos de receptores huérfanos

intermedios (PPAR, receptores activados para la

11 Receptores de membrana Medio extracelular citoplasma Amplificación 1 - Recepción 2 - Transducción 3 - Respuesta EFECTOS O TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL RESPUESTAS CELULARES Ligando (Hormona) Membrana plasmática

13 Receptores de membrana celular Canales iónicos asociados al ligando (ej. Receptor de acetilcolina). Receptores acoplados a Proteínas G. Receptores con capacidad intrínseca tirosin kinasa. Receptores acoplados a tirosin kinasas extrínsecas. Receptores con actividad serin-treonin kinasas.

Receptores con capacidad intrínseca tirosin kinasa.

15 Receptores de tipo 1MT

16 Receptores de Tipo 7MT Asociados a proteínas G Ej: R de LH, FSH, TSH, a y b adrenérgicos, rodopsina, dopamina, etc

17 Dominios característicos Receptores de membrana Extracelular de unión a la hormona Transmembrana de anclaje Intracelular responsable de la señalización

20 Familia de las proteínas G Afinidad por nucleótido de guanina Nexo molecular entre el 1ºM y el 2ºM Estructura trimérica : a, b y g Ubicadas en la cara interna de la membrana plasmática Se clasifican según la naturaleza de la subunidad a ( existen más de 20 isoformas, kda)

Ubicadas en la cara interna de la membrana plasmática Se clasifican

27 CICLO DE LA PROTEÍNA G

29 Segundos mensajeros Nucleótidos cíclicos AMPc (adenilciclasa) GMPc (guanilatociclasa) Derivados del Fosfatidilinositol 4,5 dip (PLC b y PLCg) IP3 DAG Calcio Lípidos Fosfatidilcolina (PLD) Ceramida (esfingomielinasa) Fosfatidil inositol 3,4,5 trip (PI3K)

30 VÍAS DE SEÑALIZACIÒN y AMPLIFICACION POST-RECEPTOR Sistema Proteína-Quinasa A Sistema Proteína-Quinasa G Sistema Proteína-Quinasa C Sistema Ras Quinasa y MAP Quinasa Sistema JAK- STAT

31 AMPc (3,5 AMP) Activador de la PKA (Señalización por Ser-Treo K citoplásmatica) Descripto por Sutherland en 1958 Inactivado por acción de la fosfodiesterasa 3 5 AMP + H 2 O 5 AMP

32 AMPc y la amplificación de la señal extracelular

36 AMPc y PKA en el metabolismo del glucógeno

37 Algunas particularidades del AMPc...

38 GMPc como segundo mensajero: la guanilatociclasa Presente en dos isoformas: Unida al dominio extracelular del receptor (ej: PNA) Enzima citoplasmática unida a HEM (ej: NO- acetilcolinacalcio)

39 GMPc como segundo mensajero

40 GMPc : su rol en la visión GTP GMPc Proteína G = Transducina 5 GMP

42 Derivados del fosfatidilinositol 4,5 dip Acetilcolina, ADH, GH-RH, TRH se asocian a G q y provocan la activación de la PLC

43 El Calcio como segundo mensajero

44 Ej ligandos Ca /CM dependientes: Angiotensina II Antidiurética o vasopresina TRHR, PDGF, CKK, gastrina, Gn RH Agentes alfa 1- adrenérgicos Acetilcolina (R muscarínico)

47 Receptores con actividad tirosin quinasa (TK) La unión H-R conduce a autofosforilación del RTK y activación de la unión de proteínas Proteinas adaptadoras (SH2) Grb (growth factor R binding protein) Anclaje de Sos Activación de proteínas Ras e inicio de cascada de PK Ej : insulina, EGF, NGF

48 SISTEMA RAS-QUINASA Y MAP-QUINASA

50 Receptores sin actividad TK: Cascada JAK-STAT Señalizacion utilizada por GH, citoquinas, Epo, etc. La interacción H-R activa tirosinquinasas citoplasmáticas (ej: JAK1) Las TK fosforilan a proteínas que acoplan otras a través de dominios SH2 (unión a fosfotirosinas) STAT se une al receptor fosforilado, se autofosforila, dimeriza y se trasloca al núcleo Efecto final: regulación transcripcional

51 [A] GH GH GH GH GH GH GH GH P P [B] Unión de GH dimerizacion; [C] activación JAK2/ TYK2 Fosforilación JAK2 [D] P P Fosforilación de TYK2 y del R por JAK2 Leyenda: = R monomérico JAK =Janus-associated kinase = TYK2 = JAK

[A] [B] GH GH GH GH P P P STAT STAT STAT Leyendas: = R monomérico = TYK2 = JAK = STAT STAT STAT P P STAT STAT P P P P P P P P [C] Dimerización P STAT STAT [D] Translocación STAT P P STAT STAT STAT

52 [A] [B] GH GH GH GH P P P STAT STAT STAT Leyendas: = R monomérico = TYK2 = JAK = STAT STAT STAT P P STAT STAT P P P P P P P P [C] Dimerización P STAT STAT [D] Translocación STAT P P STAT STAT STAT P P P P P P P P Dímero STAT P STAT STAT STAT STAT P NUCLEO [E] Bioefectos IGF-1 (hígado) lipólisis (adipocito) Captación de AA (músculo) STAT P STAT = Signal transducer & activator of transcription

53 ESTRUCTURA DEL RECEPTOR SERINA/TREONINA-QUINASA (ej R TGF b)

54 Receptores con actividad tirosin fosfatasa (CD45)

57 Efectos convergentes Una misma respuesta celular puede ser inducida por múltiples señalizaciones Muchos RTKs and GCPRs activan múltiples vías de señalización y a veces diferentes segundos mensajeros median la misma respuesta celular

58 Crosstalk de señalizaciones

59 Bibliografía recomendada Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. (2002) Bioquímica de Harper. Ed. El Manual Moderno 17 Ed Voet, Voet y Pratt (2007) Bioquímica. Ed. Médica Interamericana Blanco A. (2000). Química Biológica. El Ateneo. Rawn J. (1989).Bioquímica. Tomo II.Interamericana Mc Graw- Hill Receptores y Segundos mensajeros. Apuntes de Bioquimica

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