*Contribución por igual de todos los investigadores en el estudio.

Transcripción

1 Evaluación de la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la gonadot ropina menopáusica humana altamente purificada: Estudio de uso con Menopur en Inseminación Artificial Intrauterina (IAC/IAD) Assesment of the clinical efficacy, safety and cost-efectiveness of the highly purified human menopausal gonadotrophin: study of use with Menopur on intrauterine insemination (AIH/AID) De la Fuente A 1, *Pérez Milán F 2, Aragonés J 3, Arnau B 4, Bataller E 5, Bodega A 6, Bruna Catalan I 7, Caballero JL 8, Campos F 9, Checa MA 1 0, Codesido J 11, Fernández-Shaw S 1 2, García Conesa J 1 3, García-Largo MA 1 4, García-Otero CM 1 5, González R 1 6, Gutiérrez P 1 7, Guillen V 1 8, Hernández Rodríguez C 7, Muñoz M 1 6, Pérez de la Blanca E 9, Pérez-Vázquez J M 1 9, Posadilla P 2 0, Prat Om M 1 0, Reche A 9, Robles A 1 0, Rodríguez-Álvarez JM 2 1, Rodríguez Ingelmo JM 2 2, Rodríguez-Tabernero L 2, Rubio López A 7, Sánchez V 1 8, Segura C 2 3, Suárez A 1 2, Torres A 1 8, Veiga M 11, Villalaín G 8, Zorzano EG 2 4, Fernández-Nistal A 2 4, Arias E 2 4, C a l v o - Tomero S 2 4, Seco C 2 4, Martínez V 2 4. *Contribución por igual de todos los investigadores en el estudio. 1 Fundación Jiménez Díaz de Madrid. 2 Hospital Clínico de Valladolid.. 3 Biogest Reus. 4 Hospital de Terrasa. 5 Hospital Parc Taulí de Sabadell. 6 Hospital General Yagüe de Burg o s. 7 Hospital Montepríncipe de Madrid. 8 FIV Center Madrid. 9 Hospital Carlos Haya de Málaga. 1 0 Hospital del Mar de Barcelona. 11 Clínica Iraga Santiago de Compostela. 1 2 URH García del Real de Madrid. 1 3 Hospital General de Albacete. 1 4 Hospital Vi rgen de la Salud de To l e d o 1 5 CIVTE Sevilla. 1 6 IVI Almez. 1 7 C H I S PA Sevilla. 1 8 Hospital Universitario Materno Insular de Canaria. 1 9 Hospital General de Alicante. 2 0 Hospital Vi rgen Blanca de León. 2 1 I n s t i t u t o Génesis de Sevilla. 2 2 Hospital General de Elche. 2 3 Hospital Gregorio Marañón de Madrid. 2 4 Departamento Médico Ferring. *En representación de la Sociedad Española de Fertilidad Correspondencia: Dr. D. Vicente Martínez Fernández Director Médico Laboratorios Ferring C/ Gobelas, Aravaca (MADRID) Nota: Se hace constar que la presente publicación corresponde a los resultados del estudio FER-MEN , cuyo promotor ha sido FERRING SAU, entidad titular de la licencia de comercialización de Menopur. Los investigadores percibieron una compensación económica acorde con la inclusión y recogida de datos. Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

2 R e s u m e n El estudio perseguía tres objetivos. En primer lugar evaluar la efectividad clínica de la gonadotro p i- na menopáusica humana altamente purificada (hmg-hp; Menopur ) en el tratamiento de la esterilidad mediante inseminación artificial intrauterina en condiciones de práctica clínica habitual, y en términos de tasa de gestación clínica. En segundo lugar se pretendía evaluar su seguridad y por último su relación coste/efectividad. Se trataba de un estudio de fase IV, prospectivo, abierto, multicéntrico en las condiciones de uso autorizadas y según la práctica clínica habitual. El estudio se realizó en 23 centros nacionales especializados en re p roducción asistida entre los años 2004 y 2006, y fue autorizado por los respectivos comités éticos regionales y locales. Se estudió la población de parejas estériles subsidiarias de tratamiento mediante inseminación intrauterina con semen del cónyuge (IAC) o de donante (IAD). Las variables principales analizadas son: la tasa de gestación clínica por ciclo iniciado, tasa de gestación múltiple, hiperestimulación ovárica y aborto, tasa de cancelación y coste del fármaco por gestación obtenida. Se incluyeron observaciones referidas a 207 parejas, que fueron tratadas con un total de 440 ciclos de inseminación iniciados. La tasa de gestación clínica por ciclo fue 11,0% en IAC y 28,9% en IAD. La tasa de embarazo múltiple fue del 7,9% en IAC y del 15,4% en IAD. Se re g i s t r a ron dos casos de hiperestimulación ovárica leve (0,5% de los ciclos) y la tasa de a b o rtos en todo el estudio fue del 7,8% (IC 95%: 0,44%-15,16%). La tasa de cancelación fue del 5,9% y el coste medio del fármaco por gestación obtenida fue 1917 en IAC y 829 en IAD. Conclusión: Los resultados obtenidos con tratamiento con Menopur asociado a inseminación intrauterina en términos de efectividad y seguridad son comparables a los publicados por los re g i s t ro s internacionales más recientes, referidos a tratamientos con varios preparados de gonadotro p i n a s. Palabras clave: Inseminación artificial. Inseminación homóloga. Inseminación heteróloga. Menotropinas. Menopur. S u m m a r y The study pursued three objectives. Firstly to assess the clinical efficacy of the highly purified human menopausal gonadotrophin (hmg-hp; Menopur ) in the treatment of sterility by means of intrauterine insemination (IUI) under daily clinical practice conditions in terms of clinical pregnancy rate. Secondly the study expected to evaluate its safety and finally its cost/effectiveness. It was a phase IV s t u d y, postauthorization, prospective, opened, multicentric in the conditions of authorized use and acc o rding to the daily clinical practice. The study was carried out in 23 national centres specialist in assisted re p roduction of the national terr i t o ry, under daily medical practice conditions and accord i n g to the clinical practice. The study was authorized by the corresponding local and national ethical committees and lasted between 2004 and Sterile couples with indication of AIH or AID were studied. Primary outcomes analyzed are following rates and ratios: pregnancy per initiated cycle, multiple pre g n a n c y, ovarian hyperstimulation, miscarriage, treatment cancellation rate and drug treatment cost per obtained pre g n a n c y. Observations corresponding to 207 couples were included, they w e re treated with 470 cycles of insemination. The clinical pregnancy rate per cycle started was 11, 0 % in AIH and 28,9% in AID. The rate of multiple pregnancy was of 7,9% in AIH and 15,4% in AID. Tw o cases of slight SHO were re p o rted (0,5%) and the global miscarriage rate was 7,4% (CI 95%: ). Cancellation rate was 5,9% and the mean medicine cost per cycle was 1917 in IAC and 829 in IAD. The results obtained in the treatment with Menopur associated with intrauterine insemination in terms of efficacy and safety can be compared with the last scientific societies re g i s t e r s in what refers to the treatments with different gonadotrophin pre p a r a t i o n s. Key words: Artificial Insemination. Homologous Insemination. Heterologous Insemination. Menotropins. Menopur Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

3 I N T R O D U C C I Ó N La Organización Mundial de la Salud estima que entre 60 y 80 millones de parejas son infértiles en todo el mundo (1). Alrededor del 2-10% de las parejas no puede concebir un hijo por medios naturales, y un 10-25% adicional son incapaces de obtener una nueva gestación tras haberlo logrado previamente (1). Globalmente, se calcula que el 14% de las parejas padece una limitación involuntaria de la fertilidad. Esta cifra aumenta hasta el 25% de las parejas con edades de la mujer comprendidas entre 35 y 39 años (1). En España, aunque se carece de estudios epidemiológicos amplios y recientes, las estimaciones sitúan la prevalencia de la esterilidad en torno al 19% de las parejas en edad reproductiva (2) por lo que se calcula que existen cerca de 1 millón de parejas afectas de este problema (3), de las cuales, el 40% demandarán servicios de reproducción asistida ( ) y, de éstas, el 22,4% (90.000) serán tratadas en medicina de la reproducción (4, 5). Podemos estimar en base a los últimos registros de la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) que el número de parejas que van a recibir tratamiento de IAIU en España cada año se sitúa en torno a Dentro de las mencionadas parejas, el 80% seguirían IAC (12.900) y el 20% IAD (3.300). La IAC sigue siendo el tratamiento utilizado en primer lugar en casos de factor masculino leve, factor cervical o esterilidad de origen desconocido. La IAD sigue teniendo sus indicaciones a pesar del avance de la ICSI, sobre todo en casos de azoospermia secretora o fracaso de ICSI (4, 5). Una de las consecuencias más importantes en el trastorno de la infertilidad es la psicológica, ya que la esterilidad puede causar frustración, depresión, ansiedad y disfunciones de la relación de pareja (6). Afortunadamente, el manejo del problema ha mejorado de forma espectacular gracias a los avances diagnósticos y terapéuticos en las últimas décadas. La inseminación artificial es el procedimiento de reproducción asistida más empleado dentro de las técnicas de reproducción asistida, siendo éste el primer procedimiento de recurso dentro de estas técnicas, gracias a su simplicidad y fácil manejo, bajo costo y la ausencia de serias complicaciones. La inseminación artificial está indicada en los siguientes casos: alteración de la ovulación, disminución del número o de la movilidad de los espermatozoides y/o anomalías de los mismos, dificultad de penetración de los espermatozoides en la cavidad uterina y cuando la causa de infertilidad o esterilidad es desconocida. Con la inseminación intrauterina se obtiene una tasa de gestación por ciclo con semen conyugal (IAC) del 12,8% mientras que dicha tasa se sitúa en un 19,4% cuando se utiliza semen de donante (IAD) (5). Una vez lograda la fecundación, el desarrollo del embarazo es normal; el riesgo de presentar un aborto, parto prematuro o un recién nacido con una malformación congénita no parece incrementado respecto al de la población general. Está bien establecido que la asociación entre inseminación intrauterina y la estimulación farmacológica del desarrollo folicular múltiple aumentan los porce ntajes de éxito (7-9). Ca be destacar que la probabilidad acumulada de embarazo en mujeres sometidas a inseminación con semen de donante fresco se aproxima al 100% en 12 meses seguidos de tratamiento (10). Seharl et al (11) encontraron que la combinación desarrollo folicular múltiple junto a la inseminación intrauterina potencian sus efectos y su tasa de gestación es mayor que las obtenidas en ambos procedimientos de forma independiente (12-14). Las ventajas de esta combinación serían las siguientes (15): - Aumentar el número disponible de ovocitos a f e c u n d a r - Optimizar la interacción de gametos, al disponer de más ovocitos viables y espermatozoides útiles virtualmente garantizados. - Proporcionar un gran número de espermatozoides capacitados en el sitio de fecundación. Con respecto a qué sustancia inductora se debe u t i l i z a r, parece evidente en base a diferentes estudios que se produce un aumento significativo de embarazos en ciclos inducidos con gonadotropinas como demuestran los siguientes trabajos. En un estudio realizado en 1991, Chaffkin et al (7) analizaron 751 ciclos de inseminación artificial realizados en 322 parejas. La tasa de embarazo clínico por ciclo fue mayor en el grupo de mujeres que fueron tratadas con hmg y sometidas a IA si se comparaba con las que recibieron solamente hmg o que no fueron estimuladas (hmg+ia=19,6%, hmg=6,3%, IA=3,4%). Posteriormente Guzick et al (16) publicaron datos relativos a 932 parejas que fueron aleatorizadas para recibir uno de los siguientes protocolos de inseminación artificial: inseminación intracervical, inseminación intrauterina, estimulación con FSH (150 UI) e inseminación intracervical y estimulación con FSH (150 UI) e inseminación intrauterina. Las tasas de embarazo clínico por parejas fueron 10%, 18%, 19% y 33% respectivamente. En otro orden de cosas, autores con Zreik et al (17), han intentado determinar cuál sería el momento más adecuado para realizar Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

4 una inseminación artificial intrauterina precedida de estimulación ovárica con citrato de clomifeno. En base a esto, dichos autores compararon la eficacia de la administración de hcg frente a la detección del pico endógeno de LH a la hora de programar una inseminación artificial intrauterina. Las mujeres fueron aleatorizadas en dos grupos de tratamiento, las pacientes pertenecientes al primer grupo recibieron inseminación artificial intrauterina en el momento del ciclo en que se detectaron niveles de LH en orina. En el segundo grupo dicha inseminación se realizó en el momento en que se detectaba un folículo mayor de 18 mm y al mismo tiempo en que se administraban UI de hcg urinaria. No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Resultados similares ya habían sido descritos en un estudio previo (18) en el que 138 parejas estimuladas con citrato de clomifeno fueron sometidas a inseminación artificial intrauterina bien tras el aumento de la LH urinaria o bien después de horas tras la administración de hcg urinaria. De la misma manera que en el estudio anterior, no se encontraron diferencias entre ambos grupos. Por último destacar que en un ensayo clínico realizado por Ecochard et al (19) no se encontraron diferencias significativas en lo que respecta a la tasa de gestación clínica por ciclo entre un grupo de pacientes que fueron estimuladas con citrato de clomifeno y otro cuya estimulación se llevó a cabo con hmg (14,44% vs 7,14%). Las gonadotropinas exógenas comenzaron a estar disponibles terapéuticamente a partir de los años 60 del siglo pasado, con la comercialización de los primeros preparados de hmg. Posteriormente, y a lo largo de los últimos 20 años, las gonadotropinas se han convertido en el principal eje de tratamiento farmacológico de la esterilidad. Las gonadotropinas están indicadas como tratamiento para estimular-inducir la ovulación, normalmente en los casos en los que ha fallado el clomifeno o como tratamiento de primera línea en casos concretos de anovulación. También están indicadas en el hipogonadismo hipogonadotropo en varones y mujeres. El uso más generalizado de las gonadotropinas se produce en pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada en los programas de reproducción asistida (20): Inseminación Artificial y Fecundación in v i t r o. A lo largo de las dos últimas décadas se han desarrollado diversas preparaciones de gonadotropinas, lideradas principalmente por dos modificaciones de la hmg urinaria: en primer lugar, por el desarrollo de productos constituidos únicamente por FSH urinaria y, posteriormente, por el uso de ingeniería genética y la introducción de productos a base de FSH recombinante (21). La eficacia y seguridad de la hmg están bien documentadas y han sido firmemente establecidas a lo largo de varias décadas de uso clínico. Algunos estudios concluyen que la inducción de la ovulación con menotropinas con actividad LH se asocia con una menor duración del tratamiento, menor consumo de gonadotropinas y con un menor desarrollo de folículos inmaduros (22). Estas características pueden ser importantes en la estimulación ovárica para FIV, especialmente en determinados subgrupos de población como pacientes de edad reproductiva avanzada, pacientes con baja respuesta ovárica, etc (23). En consecuencia, los productos de hmg podrían ofrecer ventajas cuando se comparan con los productos que sólo tienen FSH, sobre todo en lo que respecta a optimizar ciertas variables de tratamiento, reducir costes, mejorar los resultados en ciertas poblaciones de pacientes y disminuir la incidencia de complicaciones como gestaciones múltiples e hiperestimulación ovárica (22,23). Menopur es un preparado de gonadotropina menopáusica humana de alta pureza para el tratamiento de la esterilidad, que contiene hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) en una relación 1:1 (75 UI de actividad FSH y de actividad LH por ampolla). La elevada pureza de Menopur derivada de su baja concentración de compuestos no gonadotrópicos en comparación con la hmg convencional, le confiere dos importantes ventajas en cuanto a facilidad de uso y seguridad: la posibilidad de inyección subcutánea (que permite la autoadministración) y una menor incidencia de reacciones en el lugar de la inyección. El presente trabajo expone las conclusiones del primer estudio de estas características realizado en España. Con él se ha pretendido conocer mejor, y en condiciones de la práctica clínica habitual, los aspectos relativos a efectividad, eficiencia y seguridad de Menopur. Los estudios observacionales prospectivos de este tipo, si están bien diseñados, aportan información de indudable valor sobre variables no condicionadas por las rígidas condiciones experimentales que caracterizan a los ensayos clínicos. Por ello, y aunque los estudios de uso no están destinados a conocer la eficacia de los fármacos, que habrá sido contrastada en ensayos previos, su correcto diseño los puede dotar de suficiente validez externa como para que sus conclusiones relativas generalmente a efectividad, seguridad y coste-efectividad, puedan tener utilidad clínica y sociosanitaria. Además como se puede observar en los registros de las sociedades Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

5 científicas como, por ejemplo, el registro de la Sociedad Española de Fertilidad, en España se llevan a cabo un elevadísimo número de ciclos de inseminación artificial tanto homóloga como heteróloga. Este hecho pone de manifiesto la importancia de realizar estudios de este tipo que pueden arrojar luz sobre aspectos tan importantes de la reproducción asistida, como la posible asociación entre determinados patrones de uso terapéutico y efectos adversos así como su relación coste efectividad y/o coste beneficio. Con todo lo anteriormente mencionado, se presentan a continuación los resultados del estudio FER-MEN cuyos objetivos fundamentales han sido: Conocer el patrón de uso de Menopur en el tratamiento de inducción de la ovulación/estimulación ovárica en pacientes estériles tratadas con inseminación artificial con semen de pareja o de donante. Conocer el rendimiento terapéutico de Menopur en términos de efectividad y seguridad, en condiciones de práctica clínica habitual, en una muestra de parejas tratadas en centros españoles de reproducción asistida. Determinar el coste por gestación derivado del consumo de Menopur. M ATERIAL Y MÉTO D O S El presente estudio responde a los objetivos y diseño de una investigación farmacológica fase IV: observacional, prospectivo, abierto, en condiciones de práctica clínica habitual y de autorización de uso. Tras la correspondiente autorización como estudio postautorización (fase IV) por las autoridades sanitarias y los comités éticos competentes, se incorporaron al estudio 23 centros de reproducción humana asistida de ocho comunidades autónomas españolas. El reclutamiento de las pacientes se realizó tras la obtención del correspondiente consentimiento informado, y se extendió de 2004 a Por la naturaleza del estudio, se propuso la participación en el mismo de todas las parejas afectadas de trastornos de fertilidad que constituyesen indicación para tratamiento con inseminación artificial con semen de pareja o de donante asociado a estimulación ovárica con gonadotropinas, hasta completar los objetivos de reclutamiento por centros y globales. Dado el carácter observacional del estudio, los objetivos en cuanto a desarrollo f o l i c u l a r, las dosis iniciales del fármaco, los criterios de modificaciones de éstas y la duración máxima del tratamiento fueron las consideradas oportunas por cada centro. Se han considerado las siguientes variables de est u d i o : - Variables de respuesta: o De eficacia: 1. Principal: número de sacos gestacionales intrauterinos y de embriones con latido cardiaco y tasa de gestación clínica por ciclo y por paciente. 2. Secundarias: número de inseminaciones por ciclo, duración de la estimulación (días) y consumo de dosis de Menopur (UI), cancelación por ausencia de respuesta y cancelación por ovulación espontánea. o De seguridad, tolerabilidad y adhesión: cancelación por hiperrespuesta al tratamiento, diagnóstico de síndrome de hiperestimulación ovárica, cancelación por abandono, cancelación por inclumplimiento, reacción local de intolerancia, gestación múltiple (gemelar y de alto grado), aborto precoz, duración de la esterilidad, carácter primario o secundario de ésta, diagnóstico de factores causales primarios o secundarios de la esterilidad y tratamientos previos gonadot r ó p i c o s. o De coste: coste del tratamiento con Menopur por gestación obtenida ( ) - Variables poblacionales: edad de los pacientes, índice de masa corporal, duración del ciclo, consumo de tabaco, niveles basales de FSH, LH y estradiol plasmáticos, niveles plasmáticos de prolactina, modalidad de inseminación (IAC/IAD) y uso concomitante de agonistas de GnRH. Del total de pacientes a las que se propuso la participación en el estudio 207 fueron finalmente incluidas. Una paciente se retiró del estudio antes de comenzar la estimulación. Cuarenta y siete pacientes se retiraron del estudio tras cumplir el primer ciclo, Cuarenta y tres tras el segundo ciclo y cuarenta tras el tercer ciclo. Finalmente, 23 pacientes completaron los 4 ciclos. Los datos analizados corresponden a un total de 440 ciclos. Para la determinación de los estadísticos descriptivos adecuados de las variables cuantitativas se analizó su normalidad mediante la prueba e Kolmogorov- S m i r n o v. Las va riables que presentaron una distribución normal se describen mediante su media y desviación típica. Aquellas no distribuidas normalmente se resumen por medio de la mediana y del intervalo intercuartílico. Las variables cualitativas se representan mediante su distribución de frecuencias. Los contrastes bivariantes de diferencia de proporciones se han realizado mediante la prueba X 2. Las diferencias observadas se han considerado estadísticamente relevantes a partir de un valor de p<0,05. Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

6 Tabla 1 C e n t ros e investigadores part i c i p a n t e s I n v e s t i g a d o res part i c i p a n t e s D r. Alfonso de la Fuente D r. Federico P. Milán D r. Luís R. Ta b e r n e r o D r. Miguel Ángel Checa Dra. Anna Robles Dra. María Prat D r. Vicente Guillén Dra. Victoria Sánchez Dra. Alejandra To r r e s D r. José G. Conesa D r. Rafaela González D r. Manuel Muñoz D r. Enrique Pérez de la Blanca D r. Francisco Campos D r. Alberto Reche D r. Julio Herrero D r. José María R. Ingelmo D r. José Manuel P. Vázquez D r. Carlos M. García Otero D r. Pedro G. Campos D r. José María R. Álvarez Dra María Antonia G. Larg o D r. José Luís Caballero Dra. Gloria Vi l l a l a í n Dra. Silvia Fernández Shaw Dra. Ana Suárez Dra. Carmen Segura D r. Isidoro Bruna Dra. Corazón Hernández D r. Ángel Rubio D r. Arturo Bodega D r. Eduardo Bataller D r. Pedro Posadilla D r. Baldomero Arnau D r. Jordi Aragonés D r. José Codesido Dra. Marta Ve i g a C e n t ros part i c i p a n t e s Fundación Jiménez Díaz de Madrid(SEF) H. Clínico de Va l l a d o l i d H. del Mar de Barcelona H. Universitario Materno Insular de Canarias H. General de Albacete IVI Almería H. Carlos Haya de Málaga H. Vall d Hebrón de Barcelona H. General de Elche H. General de Alicante Clínica CIVTE Sevilla Clínica Cehispra de Sevilla Instituto Génesis de Sevilla H. Vi rgen de la Salud de To l e d o FIV Center Madrid URH García del Real de Madrid H. Gregorio Marañón de Madrid H. Montepríncipe de Madrid H. General Yagüe de Burg o s H. Parc Taulí de Sabadell H. Vi rgen Blanca de León Hospital de Te r r a s a Biogest Reus Clínica IRAGA de Santiago Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

7 Código de casos evaluados en cada centro Figura 1 N ú m e ro de casos evaluados en cada centro Pacientes incluidas = 207 Ciclos totales = 440 Pérdidas pre-tratamiento = 1 Pacientes inician ciclo 1 = 206 Respuesta anómala = 12 Incumplimiento tto. = 6 Otras = 12 Pérdidas/cambio tto. = 17 Emb. Clínico: 24 (11,7%) Pacientes inician ciclo 2 = 135 Respuesta anómala = 6 Otras = 5 Pérdidas/cambio tto. = 32 Emb. Clínico: 2 (8,7%) Respuesta anómala = 3 Incumplimiento tto. = 1 Otras = 4 Pérdidas/cambio tto. = 32 Pacientes inician ciclo 3 = 76 Emb. Clínico: 2 (8,7%) Pacientes inician ciclo 4 = 23 Emb. Clínico: 2 (8,7%) Cancelaciones = 0 Figura 2 Árbol de tratamiento Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

8 R E S U LTA D O S 1. Características poblacionales Las mujeres incluidas en el estudio presentaban unas características poblacionales básales muy similares independientemente de la técnica de inseminación a la que fueron sometidas, siendo la edad media y el IMC ligeramente superiores en el grupo que recibió inseminación con semen de donante. En el presente estudio, la mayoría de las mujeres padecían esterilidad primaria, siendo este porcentaje algo mayor en aquellas mujeres pertenecientes al grupo IAD (81,5% vs 77,3%). La esterilidad desconocida fue el diagnóstico de esterilidad más frecuente en las mujeres que posteriormente fueron inseminadas con semen del cónyuge (39,5%), mientras que, naturalmente, la esterilidad masculina lo fue en las mujeres inseminadas con semen de donante (85,2%). La mayoría de las mujeres incluidas en el estudio (68,1% en IAC, 80,8 en IAD) no eran fumadoras y no habían recibido tratamientos previos con gonadotropinas. ( Tabla 2). La distribución de las concentraciones de FSH, LH, estradiol y prolactina presentó, respectivamente, medianas de 6,7 UI/L (rango 5,5-8,4); 5,1 UI/L (rango 3,1-6,5); 46 pg/ml (rango 38-68) y 17 ng/ml (rango 12-24) (Tabla 3). Tabla 2 Características poblacionales Técnica de Inseminación I A C I A D M e d i a Desviación típica M e d i a Desviación típica Edad (años) 32, 91 3, 97 33, 14 4, 07 IMC (kg/m 2 ) 23, 1 3, 6 24, 4 3, 8 Duración ciclo (días) Años esterilidad P o r c e n t a j e P o r c e n t a j e D i a g n ó s t i c o P r i m a r i a 77, 3 % 81, 5 % e s t e r i l i d a d S e c u n d a r i a 22, 7 % 18, 5 % F e m e n i n a 17, 7 %, 0 % C a u s a M a s c u l i n a 31, 3 % 85, 2 % e s t e r i l i d a d A m b o s 11, 6 % 7, 4 % D e s c o n o c i d a 39, 5 % 7, 4 % A n o v u l a c i ó n 33, 3 %, 0 % Causa esterilidad D i s o v u l a c i ó n 36, 1 % 100, 0 % f e m e n i n a E n d o m e t r i o s i s 16, 7 %, 0 % F cervical 13, 9 %, 0 % Tratamiento pre v i o S í 23, 5 % 22, 2 % con gonadotro p i n a s N o 76, 5 % 77, 8 % 0 68, 1 % 80, 8 % H á b i t o 1-4 6, 9 % 11, 5 % Ta b á q u i c o , 8 % 3, 8 % ( C I G A R R I L L O S / D Í A ) , 9 %, 0 % > 20 6, 3 % 3, 8 % Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

9 Tabla 3 Perfil endocrino basal M e d i a n a P e rcentil 25 P e rcentil 75 FSH (UI/L) 6, 7 5, 5 8, 4 LH (UI/L) 5, 1 3, 1 6, 5 E2 (pg/ml) P rolactina (ng/ml) Consumo de fármaco Del total de los ciclos analizados en este estudio, en el 88,5% se utilizó IAC como técnica de inseminación mientras que en el 11,5% se optó por IAD. La dosis media de Menopur utilizada por ciclo fue de 707,7 UI (desviación típica: 365), IC95% (668,4-747,0), estimulándose una media de 8 días (desviación típica: 2), IC95% (7,73-8,27) en cada ciclo. El consumo de fármaco presentó una distribución representada mediante su histograma (figura 3) La dosis de inicio más frecuentemente utilizada fue 75 UI (84,2% de los ciclos), seguida de 150 UI (13,2%). Sólo se efectuó ajuste de la dosis inicial en el 13,3% de los ciclos. En estos casos, la modificación más frecuentemente introducida fue el incremento de dosis a 150 UI (22,1% de los ciclos con ajuste de dosis). En la figura 4 se observa la evolución de la dosis del fármaco en estudio en cada ciclo, observándose que se procede de manera similar en cada uno de ellos. La decisión de ajustar la dosis se adoptó en el 25,4% de los ciclos en los que no se observó ningún folículo en crecimiento, y en el 74,6% de los ciclos con respuesta folicular (Tabla 4). La comparación de proporciones no ha mostrado diferencias significativas. En lo que respecta al consumo del fármaco en estudio atendiendo al diagnóstico de esterilidad, el inicio de la estimulación con 75 UI de Menopur fue la pauta más usada en todos los casos, aunque se puede resaltar que en un 28,6% de las pacientes que padecían endometriosis leve se optó por una dosis de 150 UI. (Ta b l a 5). En el 15% de los primeros ciclos los investigadores optaron por el uso de antagonistas, descendiendo paulatinamente dicho uso en cada ciclo hasta alcanzar el 0% en el ciclo 4. Figura 3 Dosis total consumida de Menopur expresada mediante h i s t o g r a m a 3. Análisis de la efectividad La ta sa de gestación clínica por ciclo de Menopur fue de un 11,0% en IAC y de un 28,9% en IAD (Tabla 6), obteniéndose así mismo una tasa de Figura 4 Dosis media de Menopur utilizada en cada ciclo (inicial y tras ajustarla) Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

10 Tabla 4 Ajuste de dosis en función de la respuesta ovárica Foliculos Observados N o S i S u b i d a N o 74, 6 % 75, 3 % de dosis S i 25, 4 % 24, 7 % Tabla 5 Pauta de uso de Menopur en función del diagnóstico de esterilidad embarazo clínico por paciente de un 21,9% en IAC y de un 39,4% en IAD. Dentro de la inseminación con semen del cónyuge, aquellas mujeres con diagnóstico de esterilidad debida a endometriosis leve fueron las que mayor tasa de gestación clínica por ciclo consiguieron (40%), siendo, por el contrario las mujeres con factor cervical aquellas con los peores resultados (7,7%) (Tabla 7). Siguiendo dentro del análisis de la técnica de IAC resalta el hecho de que en aquellos ciclos en los que se decidió estimular a la paciente con una dosis de Menopur alta, es decir, 150 UI, se consiguió una tasa de gestación clínica por ciclo del 23,3%, siendo la tasa de gestación clínica en los ciclos cuya dosis de estimulación fue de 75 UI del 8,5% (Tabla 8). Además, en aquellos ciclos que comenzaron la estimulación con una ampolla de Menopur, aumentándose posteriormente la dosis a dos ampollas o más, la tasa de embarazo clínico por ciclo fue del 12,5% frente al 8,6% que se obtuvo en aquellos ciclos en los que se mantuvo la dosis de 75 UI durante toda la estimulación. Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron la significación estadística (p=0,476). Respecto al número de inseminaciones por ciclo y Dosis inicial de Menopur (UI) Causa esterilidad femenina A n o v u l a c i ó n D i s o v u l a c i ó n E n d o m e t r i o s i s Factor cervical 75, 00 85, 7 % 100, 0 % 57, 1 % 100, 0 % 150, 00 7, 1 % 0 % 28, 6 % 0 % 225, 00 7, 1 % 0 % 14, 3 % 0 % To t a l 100, 0 % 100, 0 % 100, 0 % 100, 0 % Tabla 6 Tasa de gestación clínica por ciclo Tipo de técnica N total / Tasa gestación c i c l o s c l í n i c a I A C 38 / , 0 % I A D 13 / 45 28, 9 % G l o b a l 51 / , 6 % su correspondiente tasa de embarazo clínico, la tasa de gestación clínica obtenida en los ciclos con doble inseminación fue del 14,5% (IC95%: [5,3%-23,7%], mientras que la derivada de los ciclos con inseminación única re sultó ligeramente inf erior, 12, 7% (IC95%: 9,2%-16,2%), aunque la diferencia no resultó estadísticamente significativa (p=0,523). También se estudió la tasa de gestación clínica en cada ciclo de estimulación. La figura 6 muestra que la tasa de gestación por ciclo es muy similar en los tres primeros ciclos, y desciende en el cuarto. De los 440 ciclos analizados en el estudio, 5 fueron cancelados por ausencia de respuesta folicular y 6 por incumplimiento del tratamiento o seguimiento inadecuado del mismo. El resto de las cancelaciones se especifican en el siguiente apartado. 4. Análisis de la seguridad y cancelaciones Además de los 12 ciclos cancelados mencionados en el apartado del análisis de efectividad, otros 37 fueron cancelados por otras causas. En la tabla 9 se adjunta la frecuencia de cada motivo de cancelación global y por cada técnica de inseminación. No se re- Tabla 7 Tasa de gestación clínica relativa al diagnóstico de esterilidad femenina Diagnóstico de esterilidad femenina Embarazo clínico A n o v u l a c i ó n D i s o v u l a c i ó n E n d o m e t r i o s i s F cerv i c a l N o 86, 8 % 90, 3 % 60, 0 % 92, 3 % S í 1 3, 2 % 9, 7 % 4 0, 0 % 7, 7 % Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

11 Tabla 8 Tasa de gestación clínica en IAC según la dosis inicial de estimulación con Menopur Dosis inicial de Menopur 37, 50 75, , , , 00 F r e c u e n c i a E m b a r a z o N o 100, 0 % 91, 5 % 0 % 76, 7 % 80, 0 % c l í n i c o F r e c u e n c i a S í 0 % 8, 5 % 100, 0 % 23, 3 % 20, 0 % Figura 5 N ú m e ro de inseminaciones y embarazo clínico Figura 6 Tasa de gestación clínica en cada ciclo Tabla 9 Motivos y frecuencia de cancelación de ciclos MOTIVO DE CANCELACIÓN Técnica de inseminación* I A C I A D Antes de la i n s e m i n a c i ó n To t a l Ausencia Respuesta folicular F r e c u e n c i a P o r c e n t a j e, 0 %, 0 % 11, 4 % 1, 1 % Respuesta excesiva F r e c u e n c i a P o r c e n t a j e, 3 %, 0 % 25 % 2, 9 % Ovulación espontánea F r e c u e n c i a P o r c e n t a j e, 0 %, 0 % 9, 1 % 0, 9 % I n c u m p l i m i e n t o F r e c u e n c i a P o r c e n t a j e, 3 %, 0 % 13, 6 % 1, 6 % O t r a s F r e c u e n c i a P o r c e n t a j e 1, 5 %, 0 % 36, 4 % 5 % gistró ninguna reacción adversa descrita por la medicación con menotropina. En IAC se produjeron un total de 3 embarazos clínicos gemelares, es decir, un 7,9 % frente a los 2 embarazos gemelares, un 15,4% en IAD. (Figura 7). Por otro lado, 4 de las 51 gestaciones obtenidas finalizaron en aborto, lo que supone una tasa de aborto global del 7,8% (IC:95%: 0,44%-15,16%) considerando conjuntamente los ciclos de IAC e IAD. Además se reportaron únicamente 2 casos de SHO pero de grado l e v e. 5. Análisis de costes Asumiendo que el coste de una UI de Menopur es de 0,2966 euros (PVP+IVA) y que la tasa de emba- Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

12 Figura 7 F recuencia de embarazos únicos y múltiples razo global conseguida en este estudio fue del 11, 6 %, el coste de un embarazo con este fármaco sería de 1875,75 Euros IC95%: [1374, ,03]. Si dividimos los resultados por técnica utilizada encontramos que para conseguir un embarazo con la técnica de IAC se necesita una dosis media de Menopur de 6465,14 UI, lo que implica un coste por embar azo de 1917 Euros IC95% [1307, ,53]. En cuanto a la técnica de IAD, la dosis media por embarazo sería de 2798,08 UI, lo que supondría un coste de 829 euros/ embarazo IC95% [ 4 1 5, , 2 0 ]. Resulta importante aclarar que el cálculo del coste medio por embarazo se ha realizado considerando la totalidad de los ciclos iniciados, y no solamente aquellos que llegaron a inseminación artificial. D I S C U S I Ó N El presente estudio se engloba dentro de la categoría de estudios observacionales post-autorización. El objetivo de este tipo de estudios es el de evaluar la utilidad de un fármaco en condiciones reales, es dec i r, dentro de la práctica clínica habitual de cada centro participante. Estos estudios permiten el concurso de un número importante de centros, lo que facilita que el fármaco sea testado por muchos médicos en su propio centro con la garantía de que sus datos se van a evaluar dentro de una muestra importante y con una metodología estadística adecuada. Además tienen la ventaja de ser estudios sometidos a Normas de Buena Práctica Clínica (BPCs): protocolo, aprobaciones CEICS, monitorización, evaluación estadística, etc. No son estudios para medir eficacia, ni superioridad de tratamientos o protocolos, sin embargo, la relevancia clínica (variables secundarias, seguridad, costebeneficio, consistencia con estudios previos) puede ser relevante. Por último cabe destacar que los estudios observacionales tienen el inconveniente de la alta variabilidad inter-centros por lo que deberemos manejar adecuadamente el tratamiento estadístico. Por consiguiente, podemos considerar que los estudios observacionales se basan y se llevan a cabo dentro de las condiciones de la práctica clínica y quizá sean los que nos aporten información más cercana a la realidad clínica sobre el manejo de un determinado tratamiento y su rendimiento ante cualquier perfil de paciente. El estudio FER-MEN-01 ha sido un estudio destinado a medir la efectividad clínica de Menopur, por lo que su objetivo no fue el de compararse con otros fármacos y no se diseñó para tal fin (no existe un brazo comparativo, ni control). Sin embargo si es posible comparar los resultados con los publicados por las sociedades científicas SEF y ESHRE, siempre teniendo en cuenta que los ciclos englobados en dichos registros no siempre están asociados a estimulación ovárica, especialmente en el caso de la IAD, donde el porcentaje de ciclos no estimulados puede llegar a ser particularmente alto, como cabe deducir de las publicaciones retrospectivas no relativas a registros nacionales o internacionales procedentes de ese período de tiempo. En lo que se refiere a la tasa global de embarazo clínico en IAC, el registro SEF 2001 (24) constata un 12,7% mientras que en el estudio FER-MEN se ha obtenido un 11,0%. Sin embargo el número de ciclos sobre los que se hizo el análisis fue 9359 en el primer caso y de 347 en el segundo. La ESHRE 2002, con un 11,9% de tasa de embarazo clínico en mujeres menores de 40 años y un 9,9% en mujeres mayores de 40 años se sitúa en correlación a los resultados de FER-MEN aunque con más ciclos (8870 en mujeres menores de 40 y 657, en mujeres mayores de cuarenta). Respecto a la técnica de IAD, el FER-MEN ha demostrado superioridad con un 28,90 % de embarazo clínico, frente al registro SEF 2001 con un 21,2% y el de la ESHRE 2002 con una tasa del 19,6% en menores de 40 años y un 4,7% en mujeres de 40 años o más (25) Pero si tenemos en cuenta la tasa de embarazo clínico por paciente llegamos a la conclusión de que se ha obtenido un 23,2% de embarazos clínicos en el estudio FER-MEN. Por lo tanto el estudio FER-MEN ha demostrado consistencia con los registros vigentes durante la redacción de su informe final, publicados por las sociedades científicas (SEF 2001, ESHRE 2002) sobre ciclos de IAC e IAD. En lo que respecta al aspecto económico del estudio, el proyecto FER-MEN-01 ha tenido un coste medio por ciclo de 217,9 (177,9) euros. Si la tasa de embarazo clínico se situó en un 11,0%, obtenemos que Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007

13 el coste por embarazo fue de 1917,56 euros. En el estudio publicado por Gerli et al (26), bastante homogéneo con FER-MEN-01, la tasa de embarazo evolutivo fue de un 11,9% con FSH-u, y, por lo tanto, el coste por embarazo ascendió a 1848,61 euros. En este estudio la tasa de embarazo clínico con rfsh fue de un 12,7%, lo que supone un coste de 2512,60 euros. En el estudio FER-MEN el coste de un embarazo en IAD fue aún más ventajoso, ya que ascendió solamente a 829 euros. Es importante darse cuenta de que el presente estudio no comparaba Menopur con ningún otro fármaco por lo que no puede aportar datos relativos al coste-efectividad incremental, es dec i r, el coste que supondría el incremento de efectividad al pasar de un fármaco u otro. Los aspectos fármacoeconómicos son muy importantes hoy en día y cobran aún mayor interés en técnicas de reproducción asistida. Poder reducir el coste de este tipo de tratamientos y más aún, si incrementamos el número de embarazos, resultan cuestiones de suma importancia dentro de la relevancia clínica que pueden marcar este tipo de estudios, ya que son aspectos que pueden contribuir a mejorar la factura farmacéutica de los sistemas públicos de salud y el esfuerzo económico de las familias, cuando son éstos los que se tienen que hacer cargo directamente del coste de sus tratamientos. C O N C L U S I O N E S No se han observado diferencias con respecto a la efectividad mostrada por Menopur en este estudio con respecto a los últimos registros publicados por las Sociedades Científicas (SEF2001 y ESRHE 2002) sobre el tratamiento con gonadotropinas en esta indicación, además, los resultados son consistentes con otros estudios previos. La baja incidencia de reacciones adversas confirma también la seguridad de Menopur en IA. Menopur ha presentado un perfil coste-efectividad favorable en línea con otros trabajos publicados sobre gonadotropinas urinarias (FSH-u) vs recombinantes (rfsh). Sin embargo, son necesarios estudios más amplios y diseñados específicamente para análisis farmacoeconómico que nos permitan alcanzar conclusiones más sólidas. A G R A D E C I M I E N TO S A los coordinadores del proyecto FER-MEN-01, D r. Alfonso de la Fuente y Dr. Federico Pérez-Milán por su asesoría científica y su estrecha colaboración en este estudio. A la Dra. Cristina Fernández, responsable de la Unidad de Epidemiología Clínica del Hospital Clínico Universitario San Carlos de Madrid, que se ha encargado de la evaluación estadística independiente de este estudio. A la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) que ha apoyado en todo momento la realización, presentación de resultados y publicación de este proyecto. B I B L I O G R A F Í A 1. Organización mundial de la salud [base de datos en internet]. Ginebra Acceso Enero Disponible en: w h o. i n t / e s / 2. Remohi J, Romero J, Pellicer A, Simon C, Navarro J.: Manual práctico de esterilidad y reproducción humana. 1ª Ed. Madrid: McGraw-Hill. Interamericana; M a ro t o - N a v a r ro G, García-Calvente M, Mateo- Rodríguez I.: El reto de la maternidad en España: dificultades sociales y sanitarias. Gac Sanit 2004; 18: M a rqueta J, Cabello Y, Hernández J, Coroleu B, Simón C, Pérez-Milán F et al.: Registro FIV-ICSI de la Sociedad Española de Fertilidad. Rev Iberoam Fertil 2006; 23 (2): Hernández J, Marqueta J, Matorras R, Coroleu B, Simón C, Pérez-Milán F et al.: Registro de inseminaciones (IAC-IAD) de la Sociedad Española de Fertilidad. Rev Iberoam Fértil 2006; 23 (1): Jones HW, Toner IP.: The infertile couple. N Engl J Med 1993; 329: C h a ffkin LM, Nulsen JC, Luciano AA, Metzger DA.: A comparative analysis of the cycle fecundity rates associated with combined human menopausal gonadotrophin (hmg) and intrauterine insemination (IUI)versus either hmg or IUI alone. Fertil Steril 1991; 55: Dodson WC, Whitesides DB, Hughes CL, Easley HA, Haney AF. : Superovulation with intrauterine insemination in the treatment of infertility: A possible alternative to gamete intrafallopian transfer and in vitro fertilization. Fertil Steril 1987; 48: K a r l s t rom P-O, Bergh T, Lundkuist O.: A prospective randomized trial of artificial insemination versus intercourse in cycles stimulated with human menopausal gonadotrophin or clomiphene citrate. Fert Steril 1993; 59: Strickler RC, Keller DW, Wa r ren JC.: Artificial insemination with fresh donor semen. N Engl J Med 1975; 293: Seharl PF, Katz M, Little V, Wo ronowski H.: Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007 Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica

14 Unexplained infertility -the value of Pergonal superovulation combined with intrauterine insemination. Fertil Steril 1984; 9: Cohlen BJ.: Intrauterine insemination and controlled ovarian hyperstimulation in: Templeton A, Cooke I, O'Brien PMS, editors. Evidence-based fertility treatment. London: RCOG Press; p Hughes EG.: The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemination in the treatment of persistent infertility: a meta-analysis. Hum Reprod 1997; 12: The ESHRE Capri Wo r k s h o p. European Society for Human Reproduction and Embryology Infertility revisited: the state of the art today and tomorrow. Hum Reprod 1996; 11: Haney AF. : Controlled ovarian hiperstimulation and intrauterine insemination. In: Keye, Chang, Rebar, Soules (Eds) Infertility. Evaluation and Tr e a t m e n t. W B Saunders.Philadelphia. 1995; 50: Guzik DS.: E fficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. N Engl J Med 1999; 340: Z reik TG, Garc í a - Velasco JA, Habboosh MS, Olive DL, Arici A.: Prospective, randomized, crossover study to evaluate the benefit of human chorionic gonadotropin-timed versus urinary luteinising hormone-timed intrauterine inseminations in clomiphene citrate-stimulated treatment cycles. Fertil Steril 1999; 71(6): Deaton JL, Clarck RR, Pittaway DE, Herbst P, Bauguess P. : Clomiphene citrate ovulation induction in combination with a timed intrauterine insemination: the value of urinary luteinising hormone versus human chorionic gonadotropin timing. Fertil Steril 1997; 68(1): Ecochard R.: A randomized prospective study comparing pregnancy rates after clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin before intrauterine insemination. Fertil Steril 2000; 73(1): Lunenfeld B.: Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update 2004; 10: Platteau P, Nyboe Andersen A, Balen A, Devroey P, S o rensen P, Helmgaard L, et al.: Menopur Ovulation Induction (MOI) Study Group. Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared with recombinant FSH in WHO group II anovulatory infertility: a randomized controlled study. Hum Reprod 2006; 21(7): Filicori G, Cognigni S, Ta r a b o r reli D, Spettoli W, Ciampaglia C, et al.: Luteinzing hormone activity in menotropins optimizes folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Alviggi C, Clarizia R, Mollo A, Ranieri A, De Placido G.: Who needs LH in ovarian stimulation?. Reprod BioMed Online 2006; 5: Hernández J, Marqueta J, Matorras R, Coroleu B, Simón C, et al.: Registro de inseminaciones (IAC- IAD) de la Sociedad Española de Fertilidad. Año Rev Iberoam Fértil 2005; 22: Nyboe Andersen A, Gianaroli L, Felberbaum R, Mouzon J, Nygren K.: Assisted reproductive technology in Euro pe, Results gen erated from European registers by ESHRE. Human Reprod 2006; 21 (7): Gerli S, Casini ML, Unfer V, Costabile L, Bini V, et a l. : Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in intrauterine insemination cycles : a prospective, randomized analysis of cost eff e c t i v e n e s s. Fertil Steril 2004; 82 (3): Evaluación de Menopur en IAC/IAD según práctica clínica Vol. 24- nº 6 - Noviembre - D i c i e m b re 2007