VORTIOXETINA: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA DISPONIBLE

Transcripción

1 DESARROLLO DR. HERNAN SILVA IBARRA VORTIOXETINA: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA DISPONIBLE Efecto de la vortioxetina sobre el funcionamiento general en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor. DR. HERNAN SILVA IBARRA Curriculum vitae Titulado en la Universidad Católica de Chile. Realizó una Beca de Psiquiatría de la Universidad Católica de Chile y luego efectuó estudios de perfeccionamiento en la Universidad Complutense de Madrid. Actualmente es Profesor Titular de Psiquiatría de la Universidad de Chile. En 2011 fue distinguido como Maestro de la Psiquiatría Chilena por la Sociedad de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía de Chile. Autor de numerosos artículos, libros y capítulos de libro de la Especialidad y es Conferencista Nacional e Internacional permanente en Diversos temas de la Psiquiatría, la Psicopatología y las Neurociencias.

2 CASO CLINICO Paciente de 52 años, casado, tres hijos. Se desempeña como ejecutivo de una empresa internacional. Presenta cuadro depresivo de cuatro meses de evolución, caracterizado por falta de energía, pérdida de la capacidad de disfrutar, angustia de predominio matinal, insomnio de conciliación, sueño interrumpido y poco reparador, inapetencia y baja de peso de alrededor de 4 kilos. Presenta mucha dificultad para realizar sus labores habituales, con baja del rendimiento en su trabajo, lo que lo ha llevado a estar varias semanas con licencia médica. Tiene antecedentes de haber presentado otro episodio depresivo a los 25 años, de alrededor de un año de duración, no tratado. Antecedentes familiares de madre y tía materna tratadas por depresión. Se efectúa una evaluación médica completa y se solicitan exámenes de laboratorio. Se descarta la existencia de enfermedades médicas y se inicia tratamiento con sertralina en dosis de 50 y luego de 100 mgs., asociada a clonazepam en dosis de 0,5 a 2 mgs. diarios. El paciente experimenta una mejoría gradual de los síntomas depresivos, pudiendo reintegrarse a su trabajo y retomando sus labores habituales al cabo de tres semanas. No obstante, refiere no haber vuelto a su nivel previo al cuadro depresivo. Persiste dificultad de concentración, se siente inseguro e indeciso en su trabajo y siente que no puede disfrutar como antes de las cosas que le agradan. Su esposa y sus amigos confirman que, si bien ha experimentado una importante mejoría, no ha vuelto a su nivel previo de funcionamiento. Se aumentan las dosis de sertralina hasta alcanzar los 200 mgs. diarios sin mayor modificación de la sintomatología y se queja de marcada interferencia en la función sexual. En vista de la evolución del cuadro y de la insuficiente respuesta al tratamiento, se inicia tratamiento con vortioxetina 10 mgs, asociado a una reducción gradual y posterior suspensión de la sertralina. A la semana del cambio de tratamiento el paciente refiere una notable mejoría en su estado, con aumento gradual de la energía, mayor eficiencia en su trabajo y mejoría en la función sexual. No obstante, refiere que aún no alcanza totalmente el nivel de funcionamiento previo a enfermar. Teniendo en cuenta la buena respuesta clínica y tolerabilidad se decide aumentar la vortioxetina a 20 mgs. diarios. Al cabo de una semana el paciente refiere haber vuelto completamente a su funcionamiento normal, habiendo recuperado totalmente su capacidad de trabajo y de disfrutar de las cosas. A los tres meses de seguimiento continúa bien. REFERENCIAS 1 Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Möller HJ. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry Jul;14(5): Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, Niederehe G, Thase ME, Lavori PW, Lebowitz BD, McGrath PJ, Rosenbaum JF, Sackeim HA, Kupfer DJ, Luther J, Fava M. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry Nov;163(11): Thase ME, Danchenko N, Brignone M, Florea I, Diamand F, Jacobsen PL, Vieta E. Comparative evaluation of vortioxetine as a switch therapy in patients with major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol Aug;27(8): Bschor, T., Kern, H., Henssler, J., Baethge, C. Switching the antidepressant after non response in adults with major depression: a systematic literature search and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2018;79(1):16r Lenox-Smith, A.J., Jiang, Q., Venlafaxine extended release versus Citalopram inpatients with depression unresponsive to a selective serotonin reuptake inhibitor. Int. Clin. Psychopharmacol. 23,

3 COMENTARIO EFICACIA Y ACEPTABILIDAD DE VORTIOXETINA RESPECTO A OTROS ANTIDEPRESIVOS El caso clínico descrito ilustra una situación habitual en la práctica. El tratamiento con un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina produce una mejoría de la sintomatología depresiva. No obstante, muchos pacientes presentan síntomas residuales que afectan su calidad de vida e impiden que alcancen su nivel previo de funcionamiento. Esta situación es particularmente limitante en personas cuyo trabajo requiere un buen funcionamiento cognitivo y capacidad ejecutiva, como en el caso descrito. Actualmente el objetivo de los tratamientos antidepresivos es no sólo lograr la mejoría de los síntomas, sino lograr la total remisión y recuperación funcional de los pacientes. Es muy frecuente que esto no se logre con el empleo de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, aunque se empleen en las dosis adecuadas y por un tiempo prolongado. En estos casos la vortioxetina ha demostrado ser una alternativa eficaz, por su demostrada eficacia en la mejoría de los síntomas residuales y, particularmente, en el funcionamiento cognitivo. A esto debe agregarse la escasa interferencia en la función sexual, lo que es un factor importante en la adherencia al tratamiento, una vez que se ha alcanzado la mejoría clínica. A continuación se analiza la evidencia actual acerca del empleo de vortioxetina como alternativa a los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, las dosis apropiadas y la recuperación funcional del paciente depresivo. La falta de respuesta o la respuesta insuficiente a los tratamientos antidepresivos disponibles es uno de los grandes desafíos que sigue enfrentando la psiquiatría. En la práctica clínica se observa que entre un 40% y un 60% de los pacientes portadores de un trastorno depresivo mayor no responden adecuadamente a un tratamiento farmacológico de primera línea (Bauer et al., 2013; Rush et al., 2006). Al respecto, se entiende como respuesta una reducción50% igual o superior al en las escalas de evaluación clínica de depresión. Considerando la elevada prevalencia del trastorno depresivo mayor en la población general y su negativo impacto en la salud, la productividad y la calidad de vida, la falta de respuesta o mala tolerancia a los antidepresivos habitualmente prescritos es un importante problema de salud pública. La decisión acerca de cómo continuar el tratamiento requiere considerar una serie de 6 Montgomery, S.A., Nielsen, R.Z., Poulsen, L.H, Häggström, L., A randomised, double-blind study in adults with major depressive disorder with an inadequate response to a single course of selective serotonin reuptake inhibitor or serotonin noradrenaline reuptake inhibitor treatments witched to vortioxetine or agomelatine. Hum. Psychopharmacol. Clin.Exp.29, WaRush, A.J., Trivedi, M.H., Wisniewski, S.R., Stewart, J.W., Nierenberg, A.A., Thase, M.E., Ritz, L., Biggs, M.M., Warden, D., Luther, J.F., Shores-Wilson, K., Niederehe, G., Fava, M., 2006b. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-xr after failure of SSRIs for depression. N. Engl. J. Med. 354, Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Feb 20. pii: S (17) Salagre E, Grande I, Solé B, Sanchez-Moreno J, Vieta E. Vortioxetine: A new alternative for the treatment of major depressive disorder. Rev Psiquiatr Salud Ment Jan - Mar;11(1):48-59.

4 factores, tales como el perfil clínico del sujeto, la historia de tratamientos previos y las preferencias del paciente. En la práctica clínica, cuando la terapia inicial es inefectiva o mal tolerada, una de las estrategias más comúnmente empleadas es el cambio de medicamentos. Es importante poder ofrecer al médico y al paciente opciones terapéuticas con diferentes mecanismos de acción y que tengan una eficacia y tolerabilidad demostrada en pacientes que necesitan cambiar de antidepresivo (Thase ME et al, 2017). Una vez que se ha tomado la decisión de cambiar de antidepresivo, debido a la falta de eficacia o a problemas de tolerabilidad, la evidencia disponible para guiar la elección de un nuevo agente para prescribir es muy limitada. Un meta-análisis reciente concluye que hay pocos estudios publicados que evalúen la eficacia del cambio de antidepresivo después de la falta de respuesta del fármaco utilizado inicialmente (Bschor et al., 2018). La vortioxetina es un antidepresivo con un mecanismo multimodal de acción, diferente del de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) y de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina (ISRSN). La vortioxetina ha sido evaluada como terapia de reemplazo, empleando análisis directos e indirectos, en pacientes con respuesta insuficiente a ISRS o a ISRSN o que discontinuaron el tratamiento por efectos adversos. En un trabajo reciente se analizan tres estudios publicados de pacientes con trastorno depresivo mayor que fueron cambiados de un tratamiento con ISRS o ISRSN a vortioxetina debido a la falta de eficacia o tolerabilidad (Lenox-Smith AJ et al, 2008; Montgomery SA et al, 2014; Rush AJ, 2006). Además se efectúa una comparación indirecta con sertralina, venlafaxina, bupropion y escitalopram en base a una revisión de la literatura. Asimismo se evalúa directamente su impacto en la disfunción sexual inducida por ISRS, en comparación con el escitalopram, en pacientes estables con trastorno depresivo mayor. Los pacientes tratados con vortioxetina tuvieron mayores cifras de remisión en comparación a los demás fármacos estudiados. Las cifras de abandono de tratamiento debido a efectos adversos fueron significativamente más bajas en los pacientes tratados con vortioxetina respecto a los tratados con sertralina, venlafaxina y bupropion y numéricamente menores que en los tratados con escitalopram. Los autores concluyen que la vortioxetina puede ser una terapia de cambio efectiva para los pacientes con trastorno depresivo mayor cuya respuesta a ISRS o ISRSN es insuficiente. En consecuencia, la vortioxetina puede ser una opción válida para pacientes con trastorno depresivo mayor que no han sido tratados efectivamente con farmacoterapias de primera línea (Thase ME et al, 2017). Un meta-análisis recientemente publicado comparó la eficacia y aceptabilidad de 21 antidepresivos en el tratamiento agudo de pacientes adultos con trastorno depresivo mayor (Cipriani A et al, 2018). La eficacia fue evaluada como la reducción del 50% o más en el puntaje de las escalas de evaluación de la sintomatología depresiva. La aceptabilidad, por su parte, fue evaluada como la proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por cualquier motivo. Se incluyeron 522 estudios con un total de pacientes. En dicho meta-análisis la vortioxetina se ubicó entre los antidepresivos más eficaces y con mayor aceptabilidad. 10 Stahl SM. Modes and nodes explain the mechanism of actionof vortioxetine, a multimodal agent (MMA): modifying sero-tonin s downstream effects on glutamate and GABA (gammaamino butyric acid) release. CNS Spectr. 2015;20: Frampton JE. Vortioxetine: A review in cognitive dysfunction in depression. Drugs. 2016;76: Clark M, DiBenedetti D, Perez V. Cognitive dysfunction and work productivity in major depressive disorder. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2016;16: Martinez-Aran A, Vieta E. Cognition as a target in schizophrenia, bipolar disorder and depression. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25: Alvarez E, Perez V, Artigas F. Pharmacology and clinical potential of vortioxetine in the treatment of major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat.2014;10: Kelliny M, Croarkin PE, Moore KM, Bobo WV. Profile of vortioxetine in the treatment of major depressive disorder: An overview of the primary and secondary literature. Ther Clin Risk Manag.2015;11: Frampton JE. Vortioxetine: A review in cognitive dysfunction in depression. Drugs. 2016;76:

5 EFECTIVIDAD DE VORTIOXETINA Y DOSIS RECOMENDADAS Una revisión reciente sobre la evidencia disponible acerca de vortioxetina apoya su efectividad antidepresiva y su tolerabilidad al corto y largo plazo (Salagre E et al, 2018). Estudios a largo plazo demuestran que disminuye significativamente la tasa de recaídas respecto al placebo. Sus efectos secundarios más frecuentes son náuseas y vómitos, los que son de carácter transitorio y dosis-dependiente. La vortioxetina no parece producir alteraciones cardiovasculares ni inducir un aumento de peso significativo. Otra característica importante es que se asocia a menores efectos secundarios en la esfera sexual, especialmente en dosis bajas, por lo que constituye una buena alternativa en los pacientes que abandonan el tratamiento por disfunción en el área sexual. Asimismo su vida media prolongada permite su administración en una dosis única, con lo que se disminuye el riesgo de presentar síndrome de discontinuación. La vortioxetina presenta un perfil farmacológico más amplio que otros antidepresivos, por cuanto combina un efecto inhibidor de la recaptura de serotonina con la modulación de una gran variedad de receptores serotoninérgicos. Por esta vía actúa indirectamente, a través de los sistemas glutamatérgico y gabaérgico, aumentando la neurotransmisión de noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en diversas redes neuronales cerebrales. Su capacidad de aumentar la liberación de serotonina a través de la modulación de varios receptores y no únicamente actuando a nivel del transportados de serotonina (SERT), permite que a dosis terapéuticas el bloqueo de SERT pueda ser mucho menor que con los ISRS, lo que favorecería su mejor tolerancia. Este perfil farmacológico convierte a la vortioxetina en una alternativa atractiva en caso de falta de respuesta a los antidepresivos convencionales. Estudios pre-clínicos y clínicos sugieren que vortioxetina posee una acción procognitiva, la que parece ser independiente de su efecto antidepresivo. Esta característica se debería a su acción sobre glutamato, exclusivo de vortioxetina, que mejora el funcionamiento cognitivo a través del aumento de la plasticidad neuronal (Stahl SM, 2015). En estudios preclínicos y clínicos se ha observado que vortioxetina es una buena alternativa para el tratamiento de los déficits cognitivos, sobre todo gracias a su acción antagonista de receptores 5HT3 y 5HT7 y agonista del receptor 5HT1A mediante la cual modula la neurotransmisión glutamatérgica. Por lo tanto sería una alternativa útil en los pacientes con alteraciones cognitivas secundarias al trastorno depresivo, las que suelen constituir una seria interferencia en el funcionamiento social y laboral (Frampton JE, 2016; Clark M et al, 2016; Martínez-Aran A, Vieta E, 2015). Por su perfil farmacológico y el resultado de los estudios clínicos efectuados hasta la fecha, la vortioxetina es una valiosa alternativa para el tratamiento de la depresión. Estaría especialmente indicada en pacientes con escasa respuesta a los antidepresivos convencionales, en presencia de disfunciones cognitivas y en casos de mala tolerancia a efectos secundarios, especialmente en la esfera sexual (Alvarez E et al, 2014; Kelliny M et al, 2015, Frampton J, 2016, Connolly KR, Thase ME, 2016). Asimismo, por su eficacia procognitiva, la ausencia de somnolencia y de efectos cardiovasculares, puede ser una buena 17 Connolly KR, Thase ME. Vortioxetine: A new treatment for major depressive disorder. Expert Opin Pharmacother. 2016;17: Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27: THe H, Wang W, Lyu J, Zheng J, Guo L, An X, Fan Y, Ma X. Efficacy and tolerability of different doses of three new antidepressants for treating major depressive disorder: A PRISMA-compliant meta-analysis. J Psychiatr Res Jan;96: Tegin C, Tegin G, El-Mallakh RS. Effective Vortioxetine Dose Varies with Extent of Antidepressant Use Across Countries. Psychopharmacol Bull Jan 15;48(1): Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Koretz D, Merikangas KR, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA Jun 18;289(23):

6 alternativa en población anciana. Hasta ahora sólo se ha efectuado un estudio en esta población, con buenos resultados en cuanto a eficacia y tolerabilidad (Katona et al, 2012). Las dosis de vortioxetina empleadas en los diferentes estudios varían entre 5 y 20 mgs. diarios. Se ha encontrado que las cifras de remisión del cuadro depresivo son más elevadas con dosis de 10 a 20 mgs. diarios. Las cifras de remisión tienden a aumentar con el aumento de la dosis, aunque también tiende a disminuir la tolerabilidad (He H et al, 2018). Se ha propuesto que las dosis más elevadas de vortioxetina pueden ser más efectivas por su efecto sobre múltiples receptores serotoninérgicos post sinápticos (Tegin C et al, 2018). Por tal motivo sería recomendable aumentar las dosis a 15 o a 20 mgs. diarios en los casos con respuesta parcial. RECUPERACIÓN FUNCIONAL COMO OBJETIVO DEL TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO Los pacientes con trastorno depresivo mayor experimentan una alteración funcional que puede afectar negativamente diferentes aspectos de su vida diaria como el desempeño escolar, laboral, el funcionamiento social y las relaciones interpersonales (Kessler RC et al., 2003; Moussavi S et al., 2007; Greer TL, Kurian BT, & Trivedi MH, 2010). El trastorno depresivo mayor se asocia con una alteración significativa del funcionamiento psicosocial, en especial en el plano laboral (Lam RW et al, 2015, Adler DA et al 2006). En una serie de estudios se ha encontrado que las personas con depresión mayor tienen mayores cifras de ausentismo y reducción de la productividad laboral respecto a la población general (Olesen J et al 2012; Woo JM et al 2011; Harvey SB et al 2011). Tanto desde el punto de vista clínico como del de la investigación, tradicionalmente el foco ha estado puesto en la resolución de los síntomas depresivos, mientras que se le ha prestado escasa atención a la recuperación funcional del paciente. Mientras las definiciones de remisión se basan en alcanzar determinados puntajes en las escalas de evaluación de los síntomas depresivos, se ha puesto escaso acento en el funcionamiento psicosocial o en la calidad de vida de la persona afectada por la depresión. Sin embargo, teniendo en consideración el profundo efecto en el funcionamiento que conlleva la depresión, actualmente se ha convertido en una prioridad la necesidad de comprender el impacto de los tratamientos en la recuperación funcional. Incluso los síntomas depresivos leves y la depresión subsindromática producen alteraciones funcionales y deterioran la calidad de vida de los pacientes. Asimismo, los síntomas depresivos residuales no tratados aumentan las probabilidades de recaída. Las recomendaciones para evaluar la recuperación funcional incluyen: Evaluar adecuadamente la alteración funcional; Identificar y/o desarrollar planes de tratamiento dirigidos a tratar los síntomas asociados a la alteración funcional; Monitorizar las alteraciones funcionales y los síntomas asociados a través del curso del tratamiento. El desarrollo de tratamientos que específicamente estén dirigidos a mejorar las alteraciones funcionales constituye una necesidad y requiere de nuevas estrategias de tratamiento (Greer TL, Kurian BT, & Trivedi MH, 2010). 22 Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, Tandon A, Patel V, Ustun B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet Sep 8;370(9590): Greer TL, Kurian BT, Trivedi MH. Defining and measuring functional recovery from depression. CNS Drugs Apr;24(4): Lam RW, Parikh SV, Michalak EE, Dewa CS, Kennedy SH. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) consensus recommendations for functional outcomes in major depressive disorder. Ann Clin Psychiatry May;27(2): Adler DA, McLaughlin TJ, Rogers WH, Chang H, Lapitsky L, Lerner D. Job performance deficits due to depression. Am J Psychiatry Sep;163(9): Olesen J, Gustavsson A, Svensson M, Wittchen HU, Jönsson B; CDBE2010 study group; European Brain Council. The economic cost of brain disorders in Europe. Eur J Neurol Jan;19(1): Woo JM, Kim W, Hwang TY, Frick KD, Choi BH, Seo YJ, Kang EH, Kim SJ, Ham BJ, Lee JS, Park YL. Impact of depression on work productivity and its improvement after outpatient treatment with antidepressants. Value Health Jun;14(4): Harvey SB, Glozier N, Henderson M, Allaway S, Litchfield P, Holland-Elliott K, Hotopf M. Depression and work

7 Las alteraciones cognitivas son muy frecuentes en el trastorno depresivo mayor y tienen un papel relevante en la incapacidad de lograr la recuperación funcional en muchos pacientes. Se encuentran presentes no solamente durante el 94% del tiempo en el episodio depresivo sino también en el 44% del tiempo durante la remisión (Conradi HJ et al 2011). Se ha observado que las alteraciones cognitivas afectan más el rendimiento laboral que la severidad de la sintomatología depresiva, por lo que serían un mediador crítico de las alteraciones funcionales (McIntyre RS et al 2015). Se ha demostrado que la vortioxetina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con trastorno depresivo mayor, en las áreas de funcionamiento ejecutivo, velocidad de procesamiento, aprendizaje verbal y memoria. Esta mejoría cognitiva es más pronunciada en adultos laboralmente activos y es independiente del impacto sobre la sintomatología depresiva. Los pacientes en cargos profesionales o gerenciales reportan mayores mejorías del funcionamiento cognitivo. Los individuos que se desempeñan en esas funciones, las que requieren mayores demandas de un buen funcionamiento ejecutivo, pueden tener un mayor potencial para la mejoría cognitiva con vortioxetina (McIntyre RS et al 2017). CONCLUSIONES Un importante número de pacientes depresivos no alcanza la mejoría clínica con los tratamientos antidepresivos empleados como primera línea. Asimismo, muchos de los pacientes que alcanzan la mejoría clínica no logran una completa recuperación funcional. Esto significa un elevado costo social y personal, por lo que el logro de una completa recuperación funcional es hoy uno de los objetivos prioritarios en el tratamiento de la depresión. Las alteraciones cognitivas juegan un papel relevante en la incapacidad de lograr una completa recuperación funcional y suelen persistir a pesar de la mejoría de la sintomatología depresiva. La vortioxetina, por su mecanismo de acción multimodal y su demostrada eficacia, constituye una alternativa eficaz en los casos de respuesta insuficiente a los antidepresivos convencionales. performance: an ecological study using web-based screening. Occup Med (Lond) May;61(3): Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol Med Jun;41(6): McIntyre RS, Soczynska JZ, Woldeyohannes HO, Alsuwaidan MT, Cha DS, Carvalho AF, Jerrell JM, Dale RM, Gallaugher LA, Muzina DJ, Kennedy SH. The impact of cognitive impairment on perceived workforce performance: results from the International Mood Disorders Collaborative Project. Compr Psychiatry Jan;56: McIntyre RS, Florea I, Tonnoir B, Loft H, Lam RW, Christensen MC. Efficacy of Vortioxetine on Cognitive Functioning in Working Patients With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry Jan;78(1):

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