Transcripción

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3 Adaptado de Davies et al, Liver Transplant 2003

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7 FACTORES DE PROGRESIÓN A CIRROSIS

8 POBLACIÓN RENAL Polifarmacia Transaminasas normales Comorbilidad Inmunosupresión Riesgo de transmisión nosocomial Carga viral baja Evolución de la hepatopatía Efecto antiviral sobre la función renal Candidatos a trasplante renal

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10 CORRELACIÓN CLÍNICA, ANALÍTICA Y RADIOLÓGICA García Agudo R et al, Nefrología 2011;31(4):

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12 ESTUDIO EPIRCE 6,8% TOTAL 9% Otero et al, Nefrología 2010;30(1):78-86

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17 SITUACIÓN HEPATOLÓGICA EN VHC+ RENALES Estudio SHECTS

18 ETIOLOGÍA IRC EN VHC+ RENALES Estudio SHECTS García Agudo R et al, Nefrología 2013;33(2):188-95

19 EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO Y LA RVS IP IFN peg / RBV / IP IFN peg / RBV (6-12 meses) IFN peg (6-12 meses) IFN / RBV (6-12 meses) IFN (12-18 meses) IFN (6 meses)

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25 COMBINACIONES DE ANTIVIRALES PROTEASA POLIMERASA Paritaprevir Sofosbuvir Asunaprevir (Japón) Dasabuvir Grazoprevir BMS Simeprevir ins5a Daclatasvir Ombitavir Ledipasvir Elbasvir

26 ENSAYOS CLÍNICOS ENSAYO CLÍNICO RESULTADOS C-SURFER Grazoprevir + elbasvir (12 sem) Multicéntrico internacional N = 220 G1 naïve y recaedores (no a IP1) con/sin cirrosis (no en Europa), ERC 3-5HD mg 99% RVS EA anodinos e inespecíficos RUBY 3D (paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir (12 sem) (+ RBV en 1a) Multicéntrico nacional (EEUU) N = 20 (pendiente 6/20) G1 naïve sin cirrosis, ERC 3-5HD 25/150/ (mg/día) 100% RVS EA relevantes con RBV (anemia) COMMIT Simeprevir + daclatasvir Multicéntrico internacional N = 40 G1b y 4 sin cirrosis, naïve o recaedores/no respondedores a IFN±RBV TARGET Sofosbuvir 200 mg + RBV Multicéntrico nacional 40% RVS

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28 CASO CLÍNICO Hombre de 63 años con ERC-4 posiblemente secundaria a etiología multifactorial Obesidad grado 1 HTA DM-2 con retinopatía diabética Nefrectomía por carcinoma de células claras Hepatopatía VHC genotipo 5, biopsia hepática A3F3, sin datos de hipertensión portal Tratado con IFN + RBV en 2000, con reacción alérgica y suspensión inmediata del tratamiento

29 CASO CLÍNICO: TRATAMIENTO Creatinina 3,1 mg/dl FGe-MDRD 22 ml/min/1,73 m2 Se decide inicio de tratamiento antiviral libre de IFN SOFOSBUVIR 400 mg/día + RBV 200 mg/día Se reduce la RBV en la semana 4 por descenso de Hb (el paciente no precisa AEE) Ningún efecto secundario añadido

30 CASO CLÍNICO: RESPUESTA VIRAL carga viral sem 0 25 sem 4 sem 8 sem 12

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32 RUBY (ABBVIE) 3D ± RBV Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir (3D) with or without ribavirin (RBV) in treatment-naïve patients with: HCV genotype 1 infection Chronic kidney disease Stage 4 or 5, including those on hemodialysis The 3D regimen is metabolized in the liver and does not require dose-adjustment in patients with CKD

33 ELIGIBILITY Inclusion Criteria HCV GT 1, with HCV RNA > 1,000 IU/mL at screening Treatment-naïve adults Chronic kidney disease with estimated glomerular filtration rate (egfr) <30 ml/min/1.73 m2 Negative for Hepatitis B and HIV Exclusion Criteria Clinically significant comorbidity Hemoglobin < 10 g/dl Disease Stage Non-cirrhotic* *Histologic diagnosis (Metavir Score 3, Ishak score 4), or Screening FibroScan score <14.6 kpa or FibroTest 0.72 and APRI 2

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37 ADVERSE EVENTS GT1b 3D N=7 Eventa (experienced by 2 or more patients) Anemia Fatigue Diarrhea Nausea Dizziness Headache Decreased appetite Irritability Edema peripheral Weight decreased a Adverse event as reported by investigator. GT1a 3D+RBV N=13 n

38 EFFICACY All patients completing treatment to date had virologic response Virologic response has been sustained in all patients who have reached post-treatment weeks 4 and 12 in this ongoing study Timepoint N Virologic Response (n) End of Treatment Post-treatment Week Post-treatment Week 12 Percent

39 RUBY-I: CONCLUSIONS 3D has been well tolerated in GT1-infected patients with advanced renal disease, including those on hemodialysis, with or without RBV No discontinuations or treatment-related serious AEs Hemoglobin reductions were managed with monitoring and RBV dose interruption for 8/13 patients; 4 of the 8 initiated erythropoietin There have been no virologic failures to date

40 C-SURFER (MSD) GRAZOPREVIR + ELBASVIR Grazoprevir 100 mg + elbasvir 50 mg Multicéntrico internacional N = 210 Genotipos 1 con cirrosis (no en Europa), naïve o recaedores a IFN ± RBV ERC estadio 4-5 y 5D en hemodiálisis (incluidos trasplantados renales previos)

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43 C-SURFER: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Diálisis peritoneal Hepatopatía descompensada Coinfección VHB/VIH Neoplasias < 5 años Abuso de tóxicos Gestantes o en lactancia Antecedentes cirugía gástrica o enfermedades malabsortivas Corticoterapia (prednisona 10 mg/24 h) Evento cardiovascular < 3 meses Analíticos

44 C-SURFER Open label period Blinded period Immediate tr. arm n=105 MK mg + MK mg FU Follow-up Deferred tr. arm n=105 MK-5172 placebo + MK-8742 placebo FU MK mg + MK mg D1 W12 W16 Follow-up W28 W36 W52

45 PARTICIPANTES C-SURFER España Hospital La Mancha-Centro (coordinador europeo) Hospital 12 de Octubre Hospital Clìnic Suecia Francia Países Bajos Reino Unido Estados Unidos Estonia Lituania Israel Australia Argentina Corea Canadá

46 RESULTS Table 1. Demographics GZR + EBR (ITG + PK) 12 weeks (n = 122) Placebo (DTG) 12 weeks (n = 113) Sex, n (%) Male Female 92 (75) 30 (25) 80 (71) 33(29 Race, n (%) White African American Asian Other 61 (50) 55(45) 5 (4) 1 (<1) 48(43) 53(47) 9 (8) 3 (3) HCV genotype, n (%) G1a G1b G1 other 63 (52) 58 (48) 1 (<1) 59 (52) 53 (47) 1 (<1) 101 (83) 21 (17) 88 (78) 25 (22) Cirrhosis, n (%) 7 (6) 7 (6) Diabetes, n (%) 44 (36) 36 (32) Dialysis, n (%) 92 (75) 87 (77) 22 (18) 100 (82) 22 (19) 91(81) Treatment history, n (%) Naive Experienced CKD stage, n (%) 4 5 Roth et al. Abstract LP th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

47 RESULTS 99% 94% Modified Full Analysis Set Full Analysis Set Relapse 1a 1 Discontinued unrelated to Tx 0 6b MFAS = primary efficacy analysis; Tx = treatment. FAS was a secondary analysis a Noncirrhotic, interferon-intolerant patient with HCV GT1 b infection relapsed at FW12. blost to follow-up (n = 2), n = 1 each for death, noncompliance, withdrawal by subject, and withdrawal by physician (owing to violent behavior). Roth et al. Abstract LP th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

48 RESULTS Roth et al. Abstract LP th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

49 RESULTS Table 2. AE Summary ( 10%) GZR/EBR (ITG) (n = 111) AEs,a n (%) Placebo (DTG) (n = 113) Difference in % Estimate (95% CI) 84 (75.7) 95 (84.1) 8.3 ( 18.9, 2.2) Headache 19 (17.1) 19 (16.8) 0.3 (-9.6, 10.4) Nausea 17 (15.3) 18 (15.9) 0.6 ( 10.3, 9.1) Fatigue 11 (9.9) 17 (15.0) 5.1 ( 14.1, 3.7) Insomnia 7 (6.3) 12 (10.6) 4.3 ( 12.2, 3.2) Dizziness 6 (5.4) 18 (15.9) 10.5 ( 19.1, -2.6) Diarrhea 6 (5.4) 15 (13.3) 7.8 ( 16.1, -0.2) Serious AEs, n (%) 16b (14.4) 19 (16.8) 1.5 (11.2, 8.1) Discon due to an AE, n SAE (%)= serious adverse event. 0 (0) 5 (4.4) 4.4 (10.0, -1.0) a Reported in 10% of patients in either treatment group (ASaT). b Deaths, n ITG (%)was considered1drug-related (0.9) 3 (2.7) 1 SAE in cthe (elevated lipase level). 1.8 ( 6.7, 2.5) 1 ITG patient died of cardiac arrest and 3 DTG patients died of aortic aneurysm, pneumonia, and unknown cause. c Roth et al. Abstract LP th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

50 CONCLUSIONS Once-daily GZR/EBR for 12 weeks was highly effective for treatment of HCV GT1 infection among patients with CKD stage 4/5 Efficacy is consistent across different subpopulations: GT1a and 1b Diabetes Hemodialysis Failure to achieve SVR12 is rare 1 patient relapsed Once-daily GZR/EBR for 12 weeks was generally well-tolerated in this study population of patients with advanced kidney disease Roth et al. Abstract LP th International Liver Congress 2015, April 22-26, Vienna, Austria

51 POSICIONAMIENTO AEHR 1. No está justificada la prescripción de una terapia basada en IFN y RBV en ningún estadio de ERC, debido a su menor eficacia y alta tasa de eventos adversos, salvo por razones económicas 2. La decisión de tratamiento debe estar basada en el genotipo, como en los pacientes no renales 3. No todos los nuevos antivirales han sido probados en ensayos clínicos para pacientes con ERC 4. La farmacocinética del antiviral determinará su uso según el grado de insuficiencia renal 5. Los pacientes con ERC 1-3 serán tratados como los pacientes no renales 6. Sofosbuvir es, por el momento, el único antiviral pangenotípico comercializado (grazoprevir y elbasvir disponibles en 2016)

52 POSICIONAMIENTO AEHR GENOTIPO ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS ERC 4-5D 1a -Grazoprevir + elbasvir (disponible en 2016) -3D + RBV 200 mg/24-48 h -Sofosbuvir + RBV -Simeprevir + daclatasvir (no ensayos clínicos) 1b -Grazoprevir + elbasvir (disponible en 2016) -3D -Sofosbuvir + RBV -Simeprevir + daclatasvir (no ensayos clínicos) 2 Sofosbuvir 400 mg/día + RBV 200 mg/24-48 h 3 Sofosbuvir + daclatasvir 4 -Grazoprevir + elbasvir (disponible en 2016) -3D -Sofosbuvir + simeprevir -Sofosbuvir + daclatasvir -Sofosbuvir + ledipasvir 5 Sofosbuvir 400 mg/día + RBV 200 mg/24-48 h 6 Sofosbuvir 400 mg/día + RBV 200 mg/24-48 h

53 CONCLUSIONES 1. Se presenta un abanico de posibilidades para el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes con ERC, con RVS muy altas y escasos eventos adversos 2. El tratamiento de 1ª elección, tanto en no renales como en renales, es actualmente la terapia libre de IFN 3. Las indicaciones de tratamiento son las mismas que para pacientes no renales (fibrosis) 4. En 2016 habrá más evidencia y alternativas terapéuticas para el VHC en estos pacientes

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