Indicaciones y resultados del tratamiento de la hepatitis C en el paciente con comorbilidades

Transcripción

1 Indicaciones y resultados del tratamiento de la hepatitis C en el paciente con comorbilidades XV Jornadas de Avances en Hepatología Málaga, de mayo de 2016 Javier García-Samaniego Hospital Universitario La Paz. CIBERehd. IdiPAZ Madrid.

2 Evolución del tratamiento de la hepatitis C Dore GJ, Feld JJ. Hepatitis C virus therapeutic development: in pursuit of "perfectovir". Clin Infect Dis Jun 15;60(12):

3 Abordaje de la hepatitis C en 2016 Los nuevos tratamientos con AADs son capaces de erradicar la infección por VHC en más del 95% de los casos en pautas de 8-24 semanas, con un excelente perfil de seguridad y sin límite de edad. Una parte importante de los pacientes con hepatitis C tienen edad y/o enfermedad hepática avanzadas, presentan comorbilidades y reciben tratamientos concomitantes que deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir el tratamiento con AADs. La hepatitis C es frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica grave y estos pacientes constituyen un subgrupo de difícil manejo terapéutico.

4 Hepatitis C en pacientes con comorbilidades. Índice. 1. Enfermedad hepática avanzada. 2. Insuficiencia renal grave. 3. Coinfección por VIH 4. Otras

5 Hepatitis C en pacientes con comorbilidades. Índice. 1. Enfermedad hepática avanzada. 2. Insuficiencia renal grave. 3. Coinfección por VIH. 4. Otras.

6 Hepatitis C: Punto de no retorno Child Edad MELD Tratamiento?

7 Expert Guidance for HCV Treatment in Pts With Decompensated Cirrhosis AASLD/IDSA [1] Refer to experienced HCV provider (ideally LT center) Avoid IFN, TVR, BOC, SMV, OBV/PTV/RTV + DSV, EBR/GZV HCV GT Recommended Regimens EASL [2] Patients with decompensated (CP B or C) cirrhosis not listed for LT and w/o comorbidities that could decrease survival can be treated HCV GT Recommended Regimens RBV eligible - 12 wks of: LDV/SOF + RBV* or RBV eligible 1, 4, 5, or 6 LDV/SOF + RBV for 12 wks 1 or 4 DCV + SOF + RBV* RBV ineligible - 24 wks of: LDV/SOF or DCV + SOF Previous SOF failure LDV/SOF + RBV* for 24 wks 2 or 3 DCV + SOF + RBV* for 12 wks *Initial dose: 600 mg/day, increased as tolerated. 1. AASLD/IDSA. HCV Guidance EASL. HCV Guidelines SOF + RBV for wks All DCV + SOF + RBV for 12 wks RBV ineligible 1, 4, 5, or 6 LDV/SOF for 24 wks All DCV + SOF for 24 wks

8 Hepa-C Registry: Treating HCV in Advanced Liver Disease Retrospective, observational analysis of pts with cirrhosis who were not LT candidates or who were listed for LT but did not receive LT during or for 12 wks after HCV treatment CP A (n = 564; 7% with HCC) CP B/C (n = 175; 10% with HCC) Pts treated for 12 or 24 wks with IFN-free regimens, with or without RBV: SMV + SOF (45%) DCV + SOF (22%) LDV/SOF (16%) OBV/PTV/RTV + DSV (10%) SOF (3%) DCV + SMV (2%) OBV/PTV/RTV (2%) Fernández-Carrillo C, et al. EASL Abstract GS01.

9 Hepa-C Registry: SVR, Safety, and Deaths With HCV Tx in Advanced Liver Disease SVR12 rate lower for CP B/C vs CP A (78% vs 94%; P <.001) SAE incidence higher for CP B/C vs CP A (50% vs 11.7%; P <.001) Death rate higher for CP B/C vs CP A (6.4 % vs 0.9%; P <.001) Predictor CP A vs B/C MELD MELD 18 Platelets Platelets < 100,000 OR (95% CI) SAE 2.16 ( ) 1.31 ( ) Multiv. P Value.004 <.001 Death (On Study) OR (95% CI) 1.73 ( ) 1.34 ( ) Multiv. P Value.034 <.001 NR.171 NR < ( ) 2.94 ( ) ( ).151 <.001 NR.711 Fernández-Carrillo C, et al. EASL Abstract GS Kaplan-Meier Survival Estimates 99% 99% 97% 92% 78% Time (days) 68% MELD < 18 MELD 18 P <

10 Mensajes en pacientes con enf. hepática avanzada El tratamiento con AADs es globalmente eficaz, seguro y bien tolerado en pacientes cirróticos. Los pacientes descompensados tienen peor respuesta virológica, más EAs y más muertes que los pacientes compensados. Se debe evaluar cuidadosamente el tratamiento de los pacientes con MELD 18, debido a la alta tasa de mortalidad durante o en las 12 primeras semanas después del tratamiento*. *Fernández-Carrillo C, et al. EASL Abstract GS01.

11 Hepatitis C en pacientes con comorbilidades. Índice. 1. Enfermedad hepática avanzada. 2. Insuficiencia renal grave. 3. Coinfección por VIH. 4. Otras

12 AASLD/IDSA Dosing Considerations for Pts With Renal Impairment egfr/crcl OMV/PTV/RTV + LDV/SOF [2] SMV + SOF, [3] DSV [1] DCV + SOF [4] ml/min No adjustment needed ml/min No adjustment needed < 15 ml/min or hemodialysis Safety and efficacy not established No adjustment needed Safety and efficacy not established Safety and efficacy not established No adjustment needed No adjustment needed for SMV or DCV; safety and efficacy of SOF not established Safety and efficacy not established RBV [5] Alternating 200 mg and 400 mg every other day 200 mg/day 200 mg/day In noncirrhotic pts for whom treatment is urgent and renal transplant not an immediate option: Recommended Recommended if RBV intolerant/ineligible, in consultation with expert [3] 1. OMV/PTV/RTV + DSV [package insert]. 2. LDV/SOF [package insert]. 3. AASLD/IDSA. HCV guidelines. December DCV [package insert]. 5. RBV [package insert].

13 RUBY-1: eficacia, seguridad y farmacocinética del régimen 3D ± RBV en pacientes con IRC estadio 4 o 5 Estudio abierto en pacientes con genotipo 1, naive y sin cirrosis. Filtrado glomerular < 30 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis (13/20) G1b N= 7 Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir RVS12 G1a N= 13 Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV RVS Semanas La administración de RBV se realizó según ficha técnica, y se interrumpió si los niveles de Hb disminuyeron >2 g/dl en 3 semanas o por debajo de 10 g/dl Pokros P. et al. Póster #1039 presented at the 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), San Francisco, California November * Datos no incluidos en ficha técnica.

14 RUBY-1: características basales de los pacientes Variable OBV/PTV/r + DSV ± RBV N = 20 Estadio de fibrosis, n (%) F0-F1 10 (50) F2 6 (30) F3 4 (20) ARN del VHC, mediana log 10 UI/ml (rango) 6,57 (5,47-7,64) Estadio de IRC, n (%) 4 (TFGe ml/min/1,73m 2 ) 6 (30) 5 (TFGe <15 ml/min/1,73m 2, o que requieran diálisis) 14 (70) TFGe, mediana ml/min/1,73m 2 (rango) 10,9 (5,4-29,9) Creatinina, mediana mg/dl (rango) 6,2 (2,2-10,8) Aclaramiento de creatinina, mediana ml/min (rango) 18,1 (8,9-63,1) Hemoglobina, mediana g/dl (rango) 12,0 (9,5-16,6) Pokros P. et al. Póster #1039 presented at the 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), San Francisco, California November * Datos no incluidos en ficha técnica.

15 RUBY-1: respuesta virológica sostenida por intención de tratamiento 2 pacientes no alcanzaron RVS: 1 exitus no relacionado con el tto. a los 14 días postfinalización, con RNA-VHC negativo. 1 recaída en semana 4: Varón de raza negra GT1a F3 Adherencia <92% RAVs a NS3 (D168V) y NS5A (Q30R) La población ITTm se define como aquella con disponibilidad de datos postratamiento. Pokros P. et al. Póster #1039 presented at the 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), San Francisco, California November * Datos no incluidos en ficha técnica.

16 C-SURFER: 12 Wks of Grazoprevir/Elbasvir in GT1 Pts With Stage 4 or 5 CKD SVR12 (%) n/n = / 116 Modified Full Analysis Set* / 122 Full Analysis Set *Modified analysis set: pts in pharmacokinetic substudy and pts randomized to immediate treatment who received 1 drug dose; excludes pts who died or discontinued where cause not related to study treatment. Full analysis set: all pts receiving 1 drug dose. Roth D, et al. Lancet. 2015;386: /6 Cirrhotic /61 GT1a HCV 98 54/55 GT1b HCV 12 wks of grazoprevir/elbasvir 99 86/87 On Hemodialysis 98 40/41 Diabetic

17 Hepatitis C en pacientes con comorbilidades Índice. 1. Enfermedad hepática avanzada. 2. Insuficiencia renal grave. 3. Coinfección por VIH. 4. Otras.

18 HCV/HIV DDIs With Components of Selected ART Regimens SOF + SIM SOF/LDV SOF + DCV PTV/RTV/OBV + DSV GZR/EBV Atazanavir + RTV Χ Χ Darunavir + RTV Χ Χ Χ Raltegravir Dolutegravir Elvitegravir + COBI Χ Χ Elvitegravir/COBI/ TAF/emtricitabine Χ * Χ* Χ Efavirenz Χ Χ Χ Rilpivirine Χ Abacavir/lamivudine Tenofovir DF/ emtricitabine No clinically significant interaction expected nephrotoxicity Potential interaction may require adjustment to dosage, timing of administration, or monitoring *EVG/COBI/TAF/FTC [package insert]. Liverpool Drug Interactions Group. Adapted from AASLD/IDSA Guidelines. February Do not coadminister

19 ION-4: LDV/SOF for 12 Wks in GT1/4 HCV/ HIV Coinfected Pts SVR12 (%) n/n = 0 321/ / / 185 Cooper C, et al. EASL Abstract P / 268 Overall Naive Exp d No Cirrhosis Exp d + Black Cirrhosis Cirrhosis Permitted ARTs: TDF/FTC plus efavirenz, raltegravir, or rilpivirine Effective across subgroups, but with lowered SVR in black pts 63/ 67 46/ / / 217 Nonblack

20 ALLY-2: DCV + SOF for 12 Wks in GT1-4 HCV/HIV Coinfected Pts SVR12 (%) n/n = / 83 GT1 43/ 44 Permitted ARTs: atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, efavirenz, nevirapine, rilpivirine, dolutegravir, raltegravir, enfuvirtide, maraviroc, zidovudine, lamivudine, abacavir, tenofovir DF, emtricitabine Cirrhosis: 8.9% of naive pts, 28.8% of experienced pts No significant difference in SVR12 rates among black vs nonblack pts (92% vs 97%, respectively) Wyles DL, et al. EASL Abstract LP01. 98/ 101 All Treated 51/ 52 Naive, 12 wks of DCV + SOF Exp d 12 wks of DCV + SOF

21 ASTRAL-5: SOF/VEL for 12 Wks in Pts With HIV/HCV Coinfection Open-label, single-arm, phase III trial Tx-naive or tx-exp d pts with GT1-6 HCV and HIV coinfection receiving stable ART for 8 wks with CD4+ count 100 cells/mm 3 and HIV-1 RNA 50 c/ml (N = 106) Permitted ART: NNRTI, INSTI, or PI regimens with TDF/FTC or ABC/3TC Compensated cirrhosis: 18% HCV genotype GT1a: 62% GT1b: 11% GT2: 10% GT3: 11% GT4: 5% Wyles D, et al. EASL Abstract PS104. SOF/VEL 400/100 mg QD Wk 12

22 SOF/VEL for 12 Wks in Pts With HCV/HIV Coinfection: Efficacy and Safety Presence of NS5A RAVs (15% deep sequencing cutoff) did not affect SVR12 rates: 98% without vs 100% with NS5A RAVs Most frequent AEs: fatigue, headache, arthralgia, URTI, diarrhea, insomnia, nausea SAEs: 2%; d/c for AE: 2%; grade 3/4 lab abnormality: 18% No significant effect on CrCl, regardless of TDF use with or without boosted ARV SVR12 (%) n/n 20 99/ 62/ 11/ 11/ 11/ 4/ 80/ 19/ 71/ 28/ n/n = Total 1a 1b No Yes No Yes Genotype Cirrhosis Tx Experienced Wyles D, et al. EASL Abstract PS104.

23 Mensajes en pacientes coinfectados por VIH Población prioritaria para el tratamiento Tasas de RVS similares a las de los pacientes VIHnegativos [1,2] El tratamiento no difiere del de los pacientes sin coinfección, pero deben tenerse en cuenta las interacciones con los fármacos antirretrovirales [3] Las interacciones pueden requerir la elección de determinadas opciones terapéuticas o modificar la pauta de tratamiento anti-vih. 1. Naggie S, et al. N Engl J Med. 2015;373: Wyles DL, et al. N Engl J Med. 2015;373: AASLD/IDSA Guidelines. February 2016.

24 Hepatitis C en pacientes con comorbilidades Índice. 1. Enfermedad hepática avanzada. 2. Insuficiencia renal grave. 3. Coinfección por VIH. 4. Otras.

25 HCV Infection: Extrahepatic Manifestations

26 SVR Prevents Development of Insulin Resistance

27 Most prevalent comorbidities 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Chronic pain syndromes Anxiety/Panic Disorder Diabetes Type 2 Hypertension Dyslipidemia Depression Chronic Gastritis Polytoxicomania Asthma bronchiale HIV Alcohol abuse Arrhythmias Gastro Esophagel Reflux Disease 7% 7% 6% 6% 6% 14% 13% 11% 11% 10% 22% 20% 55% Andrade RJ, Yu and Lucena SEFH 2015

28 Comorbidities in patients with hepatitis C in Spain (n=301) by age group Andrade RJ, Yu and Lucena SEFH 2015

29 % Patients prescribed drugs with potential DDIs Andrade RJ, Yu and Lucena SEFH 2015

30 Prevalence of Top 5 RED and Top 10 AMBER most frequent substances prescribed Andrade RJ, Yu and Lucena SEFH 2015

31 HCV-TARGET Real-World Cohort Treatment Outcomes with LDV/SOF for 8, 12, and 24 Wks Analysis of 1,270 patients who received LDV/SOF±RBV in HCV-TARGET, a multicenter, prospective, observational, real-world cohort study Terrault, AASLD, 2015, 94 LDV/SOF N=1139 LDV/SOF+RBV N=131 Male, n (%) 647 (57) 90 (69) Age, yr, median, range 60 (19-87) 61 (31-78) Caucasian, n (%) 814 (72) 108 (82) Black, n (%) 245 (22) 12 (9) Treatment Status, n (%) Naïve Experienced DAA Experienced 634 (56) 505 (44) 143 (13) 40 (31) 91 (69) 24 (18) Genotype, n (%) 1a 1b 751 (66) 302 (27) 79 (60) 40 (31) Cirrhosis, n (%) 396 (35) 83 (63) Decompensated, n (%) 142 (13) 28 (21) Liver transplant, n (%) 71 (6) 58 (44) HIV, n (%) 35 (3) 4 (3) Baseline PPI Use, n (%) 305 (27) 47 (36)

32 HCV-TARGET Real-World Cohort SVR12 Results with LDV/SOF±RBV for 8, 12, and 24 Weeks Virologic Response LDV/SOF LDV/SOF+RBV SVR12, % 150/ / / / 89 12/ 13 *Other regimen durations did not satisfy a window of +/- 1 week to be included in the standard duration groups Terrault, AASLD, 2015, 94 LDV/SOF LDV/SOF+RBV

33 Terrault, AASLD, 2015, 94 HCV-TARGET Real-World Cohort Treatment Outcomes with LDV/SOF for 8, 12, and 24 Weeks SVR12 with LDV/SOF by Subgroups *P<0.05 * * * * *

34 Resumen - La eliminación del VHC se asocia a una desaparición/mejoría de las manifestaciones extrahepáticas. Los pacientes con manifestaciones extrahepáticas graves deben ser tratados con independencia del estadio de fibrosis. - Las comorbilidades y tratamientos concomitantes con interacción potencial con los ADDs son muy frecuentes en pacientes con hepatitis C y deben ser tenidas en cuenta en las decisiones terapéuticas - La existencia de varias alternativas terapéuticas para la hepatitis C con diferentes vías de metabolización/eliminación permiten el tratamiento de la mayoría de los pacientes, incluyendo aquellos con insuficiencia hepática o renal grave

35 Gracias