XVI Simposio Internacional de la AMMVIH

Transcripción

1 XVI Simposio Internacional de la AMMVIH Optimizando el inicio del TARV actual Simposio BMS 6-Nov-2015 Dr. Marcelo D. Martins Córdoba, Argentina

2 Inhibidores de Proteasa y Mortalidad asociada al SIDA 80,000 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 Introducción de terapia triple con IPs MUERTES (n) 10, Mortalidad en años CDC.gov. Epidemiology of HIV infection

3 Eficacia de la TARV: meta-análisis de 114 estudios

4 Inhibidores de Proteasa: evolución en el tiempo Múltiples comp. Muchas dosis / día Mucha toxicidad SQV RTV IDV Mejor Tolerancia Boosteados SQV/RTV IDV/RTV 1 Comp x día IPs Boosteados Toxicidad manejable APV NFV Dosis: una x día Co-formulados Toxicidad significativa FPV/RTV LPV/RTV ATV ATV/RTV DRV/RTV Más co-formulaciones Esquemas simples ATV/COBI DRV/COBI DRV/COBI/TAF/FTC PASADO PRESENTE FUTURO

5 Ritonavir-Boosted IPs: Atazanavir RTV inhibe la CYP3A4 en el hígado, la vida 1/2 y exposición a IPs [1] El potenciador permite disminución y menor frecuencia de dosis RTV se asocia a: Diarrea, náuseas Aumento de lípidos Interacción con drogas [2] Concentración plasmática media (SD) at Steady State (ng/ml) [3] Boosting Farmacológico de ATV x RTV 10, Hrs ATV/RTV 300/100 mg QD ATV 400 mg QD Median wild-type EC 90 = 14 ng/ml 1. Merry C, et al. AIDS 1997;11:F29-F Ritonavir [package insert]. 3. Atazanavir [package insert].

6 Estudios Pivotales con ATAZANAVIR BMS 008 ATV vs NFV BID (Naive) BMS 044 roll-over lípidos (Switch) BMS 034 ATV vs EFV (Naive) BMS 089 ATV vs ATV/rtv (Naive) BMS 043 ATV vs LPV/rtv (CASTLE)

7 Estudios BMS-008 y BMS-044 Atazanavir vs NFV en pacientes naïve Continuar ATV versus cambio de NFV a ATV evaluar los lípidos

8 BMS-008 y 044: respuesta virológica a sem. 108 (CV= 400 c/ml) en sujetos tratados Porcentaje de respondedores (SE) ATV 400 mg rama (n = 139) NFV ATV 400 mg rama (n = 63) Tiempo (semanas) NFV ATV Traspaso * VR-OC (as treated) SE = Standard Error Murphy RL et al. AIDS 2003; 17: ; 2. Wood R et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:

9 Mejoría en los lípidos después del Switch de NFV a ATV: Cambio a las 24 Semanas Switch de NFV (1250 mg BID) a ATV (400 mg QD) Cambio Medio (%) TC HDL-C LDL-C TGL 5%** -16%* -20%* -25%* *p< from baseline; ** p=ns Wood R et al. JAIDS 2004;36:

10 BMS-034: respuesta virológica a 48 Sem ATV vs EFV en ptes. naïve de tratamiento 100 ATV (n=404) Respondedores (%) EFV (n=401) LOQ= 400 c/ml LOQ= 50 c/ml 84% 81% 51% 44% 0 basal Semanas Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC, San Diego, Sep Oral presentation H-1076

11 BMS-034: respuesta virológica a 48 Sem, Alta Carga Viral 100 LOQ=400 c/ml ATV 400 mg QD Respondedores (%) EFV 600 mg QD 61 0 <100,000 c/ml n = >100,000 c/ml n = Adapted from: Squires K et al. 42nd ICAAC, San Diego, Sep Oral presentation H-1076

12 ACTG 5202: ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV vs ATV/RTV Estudio randomizado, fase IIIb, doble ciego* y etiqueta abierta Sem 96 Estratificado HIV-1 RNA < o 100,000 copias/ml Antiretroviral-naive patients with HIV-1 RNA 1000 copies/ml and any CD4+ cell count (N = 1857) Tenofovir/Emtricitabine* 300/200 mg QD + Efavirenz 600 mg QD (n = 464) Abacavir/Lamivudine* 600/300 mg QD + Efavirenz 600 mg QD (n = 465) Tenofovir/Emtricitabine* 300/200 QD + Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg QD (n = 465) Abacavir/Lamivudine* 600/300 mg QD + Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg QD (n = 463) Daar E, et al. CROI Abstract 59LB.

13 ACTG 5202: Fallo virológico con ABC/3TC vs TDF/FTC Ptes. con CV basal < c/ml Similar fallo virológico con ABC/3TC vs TDF/FTC indistinto de ATV/RTV o EFV Con ATV/RTV, HR: 1.26 ( ) Con EFV, HR: 1.23; ( ) Ptes. con CV basal c/ml Mayor fallo virológico con ABC/3TC vs. TDF/FTC tanto con EFV o ATV/RTV Con EFV, HR: 2.22 ( ) Con ATV/RTV, HR: 2.46 ( ) Ptes. sin fallo virológico (%) Respuesta virológica a Sem. 96 en ptes. con CV < copias/ml ABC/3TC TDF/FTC ATV/RTV EFV Daar E, et al. CROI Abstract 59LB.

14 ACTG 5202: Seguridad y Tolerancia para ABC/3TC vs TDF/FTC Mayor cantidad de eventos grado 3/4 con ABC/3TC vs TDF/FTC combinados con EFV (P =.03) No hubo diferencia significativa en los eventos de seguridad en la combinación con ATV/RTV (P =.44) Más modificación de terapia con EFV vs ATV/RTV cuando se combinó con ABC/3TC (P =.0008). No hubo diferencias con TDF/FTC (P =.17) Daar E, et al. CROI Abstract 59LB.

15 ACTG 5202: Lípidos, CD4 y Resistencia ATV/RTV vs EFV Mayor de colesterol total, LDL y HDL con EFV vs ATV/RTV (P <.05) Mayor de CD4 a sem. 96 con ATV/RTV vs EFV en combo con TDF/FTC (sin diferencia ABC/3TC) 252 vs 221 cels/mm 3 para ATV/RTV vs EFV (TDF/FTC) (P =.002) Más frecuencia de mutaciones de RESISTENCIA tras fallo virológico con EFV vs ATV/RTV, en ABC/3TC o TDF/FTC (P <.001) Daar E, et al. CROI Abstract 59LB.

16 ACTG 5202: RESISTENCIA ATV/RTV vs EFV Ptes. con Resisencia RESISTENCIA a Semana 96 Ramas EFV Ramas ATV/RTV NRTI NNRTI 68 1 NRTI + NNRTI 36 0 IP 0 1 Daar ES, et al. Ann Intern Med. 2011;154: Sax PE, et al. J Infect Dis. 2011;204:

17 CASTLE: ATV/RTV vs LPV/RTV en ptes. naïve Randomizado, etiqueta abierta, a 48 y 96 semanas 100 ATV/RTV + TDF/FTC LPV/RTV +TDF/FTC Sem 48 [1] Sem 96 [2] ATV/RTV 300/100 mg QD (n = 440) vs LPV/RTV 800/200 mg QD (n = 443) - Más TDF/FTC 300/200 mg QD ATV/RTV no-inferior a LPV/RTV a sem. 48; SUPERIOR a sem. 96 HIV-1 RNA <50 c/ml (%) ATV/ RTV 76 LPV/ RTV 74 ATV/ RTV 68 LPV/ RTV Aumento CD4+: +268 (ATV/RTV) vs +290 (LPV/RTV) a sem 96 Est diff: 1.7% (95% CI: -3.8% to 7.1%; P = NS). Est diff: 6.1% (95% CI: 0.3% to 12.0%; P <.05). 1. Molina JM, et al. Lancet. 2008;372: Molina JM, et al. ICAAC/IDSA Abstract 1250d.

18 CASTLE: respuesta a las 96 semanas en ptes. con Enfermedad Avanzada En análisis de subgrupos: mayor tasa de HIV-1 RNA < 50 copias/ml en la rama de ATV con CD4+ basales < 50 cels/mm 3 Más EA grado 2-4 con LPV/RTV a recuentos bajos de CD4+ comparado con ATV/RTV (43% vs 25%) ATV/RTV LPV/RTV HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) Total By BL CD4+ (cells/mm³) By BL HIV-1 RNA (10³ c/ml) < < Uy J, et al. IAS Abstract MOPEB041.

19 CASTLE: cambio en Lípidos Basales a sem 48 Cambios desde el nivel basal (%) Estimaciones de la diferencia (%) Col. T Col. LDL Col. HDL Col. no HDL * P < ATV/r LPV/r * P < % de ptes. con ATV/r y 7% con LPV/r iniciaron hipolipemiantes en el estudio TGL * P < (8) Reprinted from The Lancet, v 372, Molina JM, et al, pp

20 CASTLE: Conclusiones ATV/r una vez/día: eficacia antiviral comparable a LPV/r dos veces/día, a semana 48 superior a sem. 96, en combinación con TDF/FTC, en ptes. naïve Ptes. con enfermedad avanzada: ATV/r mantuvo eficacia virológica Ambos regímenes: bien tolerados, bajas tasas de discontinuación Más Ictericia e Hiperbilirrubinemia en rama de ATV/r Náuseas y Diarrea: más frecuentes con LPV/r ATV/r: perfíl lipídico (CT, TGL, no-hdl) significativamente mejor que LPV/r ATV/r QD + TDF/FTC opción apropiada para ptes. naïve

21 RESISTENCIA a IPs: rara con fallo virológico en estudios de inicio de tratamiento con IP/booster Estudio n IP Sem Genotipos Mutaciones mayores IP CASTLE [1] ACTG 5202 [2] ATV/RTV LPV/RTV 96 ATV/RTV 96 Study 103 [3] 355 ATV/RTV 144 NR ARTEMIS [4] DRV/RTV LPV/RTV FLAMINGO [5] 242 DRV/RTV 48 NR 0 ACTG 5257 [6] ATV/RTV DRV/RTV En 4303 pts estudiados, solo 2 pts desarrollaron mutaciones mayores para IPs con FV 1. Molina JM, et al. Lancet. 2008;372: Daar ES, et al. Ann Intern Med. 2011;154: Clumeck N, et al. EACS Abstract LBPS7/2. 4. Mills A, et al. AIDS. 2009;23: Clotet B, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. 6. Landovitz R, et al. CROI Abstract 85.

22 ATAZANAVIR: estudios de switch y simplificación ATAZIP ARIES ASSURE SALT

23 ATAZIP: Cambio de un esquema estable con LPV/RTV a esquema basado en ATV/RTV Semana 48 primary endpoint Semana 96 HIV-infected patients on stable LPV/RTV-based regimen 6 mos (HIV-1 RNA < 200 copies/ml) (N = 248) Switch PI a ATV/RTV 300/100 mg QD NRTIs sin cambios (n = 121) Continuar LPV/RTV 400/100 mg BID NRTIs sin cambios (n = 127) Fallo virológico similar a semana 48 en ambas ramas: 20% con LPV/RTV vs 17% con ATV/RTV Mallolas J, et al. IAS Abstract WEPEB117LB.

24 ATAZIP: Eficacia y Cambios en lípidos a semana 96 Fallo terapeútico a sem. 96 similar en ambas ramas: 32% con LPV/RTV vs 27% con ATV/RTV Cambio de Basal a Semana 96 (mg/dl) TC P = LDL -3-5 HDL -3-8 TGL -60 Mallolas J, et al. Glasgow Abstract P053. Switch a ATV/RTV (n = 121) Continuar LPV/RTV (n = 127) -63 P <.0001

25 ARIES: Cambio de ATV/rtv a ATV 515 ptes. virologicamente suprimidos después de 36 sem de inducción con ATV/RTV + ABC/3TC randomizados a cambiar a ATV no boosteado o continuar igual por 144 sem HIV-1 RNA < 50 c/ml a sem 144 (%) P = ATV ATV/RTV Tx-Related Grade 2-4 AEs, % ATV (n = 189) ATV/RTV ( n = 180) BL to Wk Hyperbilirubinemia Diarrhea 4 3 Nausea 3 2 Wk 36 to Wk Hyperbilirubinemia* 6 14 *P =.0232 Cambios en perfil lipídico a sem. 144 Squires K, et al. IAS Abstract MOPE215. favorables a ATV vs ATV/RTV

26 ASSURE: Simplificación a ABC/3TC + ATV de TDF/FTC + ATV/RTV, resultados a 48 sem. Switch a ABC/3TC + ATV (n = 199) VS Continuar TDF/FTC + ATV/RTV (n = 97) Proportion of Subjects With HIV-1 RNA < 50 c/ml TDF/FTC + ATV/RTV ABC/3TC + ATV BL Semanas del estudio ABC/3TC + ATV no-inferior a TDF/FTC + ATV/RTV Wohl DA, et al. PLoS One. 2014;9:e96187.

27 SALT trial: Terapia dual vs terapia triple Supresión viral <50 copias a semana 48

28 ACTG 5257: Estudio abierto de ATV/r vs RAL vs DRV/r TARV de primera línea Stratified by HIV-1 RNA < or 100,000 c/ml, participation in metabolic substudy, CV risk Wk 96 after last patient enrolled ART-naive patients with HIV-1 RNA 1000 c/ml (N = 1809) ATV/RTV 300/100 mg QD + TDF/FTC (n = 605) RAL 400 mg BID + TDF/FTC (n = 603) Objetivos primarios: DRV/RTV 800/100 mg QD + TDF/FTC (n = 601) Fallo virológico: tiempo a HIV-1 RNA >1000 c/ml (en Sem 16 o antes Sem 24) o > 200 c/ml (en o después de Sem 24) Fallo por tolerabilidad: tiempo para D/C el esquema por toxicidad Cambio de tratamiento permitido por tolerabilidad LandovitzR, et al. CROI Abstract 85.

29 ACTG 5257: Eficacia Virológica a sem. 96 Similar aumento de CD4+ ATV/RTV (+284) RAL (+288) DRV/RTV (+256) ITT, Regardless of ART Change ATV/r 83% 90% 88% 90% RAL 90% 92% 94% 94% DRV/r 83% 88% 89% 90% ATV/r 70% 73% 63% 62% RAL 84% 83% 80% 76% DRV/r 77% 77% 73% 71% Proportion With HIV-1 RNA 50 c/ml % 89% 88% ITT, NC = Failure (Snapshot) 80% 73% 63% RAL DRV/RTV ATV/RTV RAL DRV/RTV ATV/RTV Landovitz R, et al. CROI Abstract 85. Study Wk

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31 ACTG 5257: Conclusiones Éxito virológico comparable en las 3 ramas RAL y DRV/RTV: equivalentes en tolerancia. ATV/RTV: más discontinuación por intolerancia Hiperbilirrubinemia: 12,7% versus RAL 9,2 versus DRV/RTV Combinación de eficacia virológica y tolerancia mejor para DRV/R vs ATV/R y mejor RAL vs los 2 IPs Aumento de CD4 igual en las 3 ramas Escasa resistencia asociada a fallo (mayor en RAL)

32 A5260: sub-estudio metabólico del ACTG 5257 Composición corporal Engrosamiento de la IMC Análisis de bio-marcadores McComsey G, et al. 22 nd CROI. Seattle, Abstract 140

33 ACTG 5260s: cambios en la composición corporal, según esquema IP/r vs RAL - Fase 3 (5257) - Etiqueta abierta - Pacientes naïve - Basal y Semana 96 - DEXA scan y - TAC abdominal Atazanavir/r + TDF/FTC (n=109) Darunavir/r + TDF/FTC (n=113) Raltegravir + TDF/FTC (n=106) 0 Semana 96 Objetivo primario: cambios en Grasa periférica, Grasa central y Masa corporal magra McComsey G, et al. 22 nd CROI. Seattle, Abstract 140

34 ACTG 5260s: cambios en la composición corporal, según esquema IP/r vs RAL de % medio a Sem 96 comparado con visita basal en: grasa perif, SAT, VAT, grasa troncular, y masa magra estadísticamente significativo en todas las ramas Diferencias NO significativas en las ramas de RAL vs IP/r en cambios de grasa corporal Cambio (%) SAT y VAT: tejido adiposo subcutáneo y visceral Cambio en la composición corporal Atazanavir/r Darunavir/r Raltegravir 33% Mayor ganancia en VAT 31% y SAT en 29% 29% estrato de CV basal HIV-1 RNA 25% 23% 20% 20% 21% c/ml vs < c/ml, 16% 14% indistinto del esquema ARV 11% Peripheral Fat SAT Trunk Fat VAT 2% 1% 2% Lean Body Mass McComsey G, et al. 22 nd CROI. Seattle, Abstract 140

35 A5260s: efecto sobre el engrosamiento de la íntima-media carotídea en HIV+ con tres esquemas ARVs (IPs vs Raltegravir) mg/dl Non-HDL: Mean Change (95% CI) ATV RAL DRV Study Wk µm Carotic IMT: Mean Change (95% CI) ATV RAL DRV Study Wk Esquema con ATV/RTV mostró progresión más lenta en el engrosamiento de la IMC vs DRV/RTV o RAL Stein JH, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63:

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38 Infección HIV y riesgo cardiovascular Paciente HIV+ datos que sugieren riesgo aumentado de comorbilidades, incluyendo Enf. CV Enf. CV más frecuente en pacientes HIV+ Por qué? posibles causas: Mayores Factores de Riesgo (tabaquismo, sedentarismo, stress, depresión) HIV (mecanismos inmunes, inflamación persistente, traslocación microbiana, CMV, biomarcadores) TARV

39 Activación PERSISTENTE de cel-t: mayor en ptes. HIV (+) vs controles HIV (-) Sin TARV Con TARV Hunt PW et al. J Infect Dis 2003;187: Brenchley JM, et al. Nat Med. 2006;12: Funderburg NT, et al. Blood. 2010;115:

40 Vínculo entre HIV y Enf. CV Mayor tasa de IAM en ptes. HIV-positivo [1] Infec. HIV factor de riesgo para ACV isquémico [2] Hombres HIV+ mayor prevalencia de placa arterial coronaria [1,3] Infarto de miocardio por 1000 PYs Edad (años) HIV-positive pts HIV-negative pts 1. Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92: Chow FC, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;60: Post WS, et al. Ann Intern Med. 2014;160:

41 D:A:D no hubo asociación entre ATV y riesgo aumentado de IM o ACV

42 Real-World Cardiovascular Outcomes of Atazanavir Lisa Rosenblatt, MD, MPH; 1 Amanda M. Farr, MPH; 2 Ella Nkhoma, PhD, MPH; 3 James K. Nelson, PhD; 2 Corey Ritchings, PharmD; 1 Stephen Johnston, MA. 2 1 Bristol-Myers Squibb, Plainsboro, New Jersey; 2 Truven Health Analytics, Bethesda, Maryland; 3 Bristol-Myers Squibb, Wallingford, Connecticut 17th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV; October 20-22, 2015; Barcelona, Spain Poster 32

43 Antecedentes Ptes. HIV+ mayor riesgo de enf. CV Por su infección HIV crónica Exposición a ciertos ARVs (incluyendo IPs) 1,2 En estudios previos ATV: No se asoció a riesgo aumentado de IM y ACV 3 Se asoció progresión mas lenta del engrosamiento de la IMC vs DRVy RAL 4 1. Freiberg MS, Chang CC, Kuller LH, et al. HIV infection and the risk of acute myocardial infarction. JAMA Intern Med. 2018;173(8): Currier JS, Lundgren JD, Carr A, et al. Epidemiological evidence for cardiovascular disease in HIV-infected patients and relationship to highly active antiretroviral therapy. Circulation. 2008;118(2):e MonforteAd, Reiss P, Ryom L, et al. Atazanavir is not associated with an increased risk in cardio- or cerebrovascular disease events. AIDS. 2013;27(3) : Stein JH, Ribaudo HJ, Hodis HN, et al. A prospective, randomized clinical trial of antiretroviral therapies on carotid wall thickness. AIDS ;29(14) :

44 Objetivos Comparar la tasa de incidencia y riesgo de eventos CV en pacientes naïve tratados con esquemas con y sin ATV Estudio retrospectivo Más de ptes. Del 2006 al 2013

45 Resultados: no hubo diferencias Incidence Rate per 100,000 Person-Years (95% CI) Atazanavir- Containing Regimen N=2, Atazanavir-Free Regimen N=19, PI-Free Regimen N=16, Other PI- Containing Regimen N=3, Darunavir- Containing Regimen N=1, IM Composite CV Event CI=confidence interval; CV=cardiovascular; MI=myocardial infarction; PI=protease inhibitor

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47 CONCLUSIONES (A5257 y A5260) DRV/rtv, ATV/rtv y RAL (con TDF/FTC) son igualmente efectivos en paciente naïve La eficacia virológica por tolerancia, favorece a RAL sobre IPs y DRV sobre ATV Los cambios en la masa y grasa corporal a sem 96 fueron similares en las tres ramas

48 CONCLUSIONES (A5257 y A5260) Pacientes con ATV/RTV experimentaron progresión más lenta del engrosameinto de la IMC que las ramas con RAL y DRV/RTV, a pesar que los lípidos favorecieron a RAL vs los IPs No hubo asociación entre el uso de ATV y el riesgo aumentado de IM y stroke TDF, LPV y ATV fueron vnculados a mayores tasas de daño renal a 6 años

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52 ATAZANAVIR en situaciones especiales Uso en Mujeres Embarazo

53 Revisión sistemática del uso de Atazanavir: MUJERES HIV+ 294 publicaciones y abstracts hasta 2013 Datos analizados eficacia y seguridad por género en ptes. naive Castle, ACTG 5202, ARIES Trastornos metabólicos, alt. renales y óseas, ictericia Experiencia en ptes. naive y experimentados, en embarazadas y no embarazadas ATV/r en mujeres NO hubo diferencias bien tolerado, efectivo y durable Johnson M, Wamsley S, Haberl A. Antiviral Therapy, Jan 31, 2014

54 ARVs y Embarazo Categoría de la guía NRTI NNRTI PI Entry Inhibitor INSTI Fusion Inhibitor Preferido ABC/3TC* TDF/FTC or 3TC AZT/3TC EFV ATV/RTV DRV/RTV RAL Alternativo RPV NVP LPV/RTV SQV/RTV* Insuficiente data FPV/RTV MVC DTG EVG/CO BI No recomendado ABC/3TC/ AZT d4t ddl ETR IDV/RTV NFV RTV TPV T20 DHHS Perinatal Guidelines

55 Antiretroviral Pregnancy Registry: Defectos al nacer con exposición ARV en 1 er trimestre ~ 1300 mujeres expuestas a ARVs Drug Defects/Live Births, n ( > 200 First Trimester Exposures) Prevalence, % (95% CI) nacidos vivos en seguimiento 7790 con exposición en 1 er trim Prevalencia gral. de defectos al nacer comparable con población general: 2.9 por 100 nacidos vivos vs 2.7 IPs: ATV/rtv y LPV/rtv no se asociaron a aumento en la tasa de defectos al nacer NRTIs ABC ddi FTC 3TC d4t TDF ZDV PIs ATV DRV IDV LPV NFV RTV NNRTIs EFV NVP RPV 27/905 20/416 34/ / /805 46/ / /878 5/212 7/289 26/ / / /766 31/1061 Insufficient data 3.0 ( ) 4.8 ( ) 2.4 ( ) 3.1 ( ) 2.6 ( ) 2.3 ( ) 3.2 ( ) 2.2 ( ) 2.4 ( ) 2.4 ( ) 2.3 ( ) 3.9 ( ) 2.3 ( ) 2.3 ( ) 2.9 ( ) Antiretroviral Pregnancy Registry. Interim Report. December INSTIs Insufficient data

56 CONCLUSIONES Atazanavir/RTV continúa siendo el IP de elección en nuestro medio (recomendado en embrazadas) Eficacia virológica es equivalente a otros regímenes Instruir a los ptes. sobre la hiperbilirrubinemia Vigilar función renal, sobre todo cuando se usa TDF ATV se asoció a riesgo más lento de progresión de placa coronaria

57 Agradecimientos Dra. Isabel Cassetti Dr. Gustavo Lopardo Dr. Roberto Arduino Dra. Daniela Cambilargiu Editora: Elisa Grasso

58 GRACIAS por su atención! PREGUNTAS? Dr. Marcelo D. Martins Instituto Modelo de Cardiología Córdoba, Argentina