NUEVOS DATOS EN TAR Y EMBARAZO MACARENA SILVA CRUZ INFECTOLOGO FUNDACION ARRIARAN - HCSBA

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1 NUEVOS DATOS EN TAR Y EMBARAZO MACARENA SILVA CRUZ INFECTOLOGO FUNDACION ARRIARAN - HCSBA

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3 Los beneficios de los antiretrovirales (ARV) en el embarazo son indiscutibles con una estimación de la UNAIDS que más de nuevas infecciones de RN fueron prevenidas entre el 2010 and 2014 Sin embargo las mujeres constituyen un 19.2% en revisiones sistemáticas de uso de ARV con un limitado incremento del 18% ( ) a 21% ( ) Curno MJ, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016;71:

4 Cada año hay aproximadamente 1.5 millones de partos de mujeres VIH y de 2 millones de personas que adquieren el VIH cada año, 1 millón corresponden a mujeres en edad fértil.

5 GRACE WAVES ARIA

6 WAVES EVG/COBI/TDF/FTC vs ATV + RTV + TDF/FTC Primer RCT Internacional solo mujeres, fase III Estratificadas por RNA- HIV-1 y raza Ss 48 Mujeres con HIV-1 RNA 500 copias//ml, Naïve y VFG 70 ml/min (N = 575) EVG/COBI/TDF/FTC QD + Placebos para ATV, RTV, y TDF/FTC QD (n = 289) ATV + RTV + TDF/FTC QD + Placebo para EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 286) Open-label ATV 300 mg; RTV 100 mg; TDF/FTC 300/200 mg; EVG/COBI/TDF/FTC 150/150/300/200 mg Squires K, et al. Lancet HIV. 2016;[Epub ahead of print]. Squires K, et al. IAS Abstract MOLBPE08.

7 Wk 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) WAVES EVG/COBI/TDF/FTC Superior a ATV + RTV + TDF/FTC a semana 48 Emergent Resistance, n EVG/COBI/TDF/FTC ATV + RTV + TDF/FTC n = total 100,000 > 100,000 EVG/COBI/TDF/FTC (n = 289) HIV-1 RNA (copies/ml) ATV+RTV+TDF/FTC (n = 286) Final resistance analysis population 7 12 EVG superior en eficacia y tolerancia que ATV, a diferencia de GS-103 que mostró no inferioridad Diferencia global: 6.5% (95% CI: 0.4% to 12.6%) Menos descontinuaciones debido a eventos adversos en rama EVG/COBI (5 vs 19) Developed resistance mutations to study drugs 0 3 Lancet HIV. 2016;[Epub ahead of print].

8 ARIA DTG/ABC/3TC vs ATV + RTV + TDF/FTC mujeres naïve a TAR RCT fase IIIb de mujeres Endpoint: Carga viral < 50 copias/ml a semana 48 ss 48 Mujeres con CV 500 copias/ml, naive y CrCl 50 ml/min (N = 495) DTG/ABC/3TC QD (n = 248) ATV + RTV + TDF/FTC QD (n = 247) Las mujeres que se embarazaron se retiraban del estudio y podían ingresar DTG/ABC/3TC pregnancy study NCT ATV 300 mg, RTV 100 mg, TDF/FTC 300/200 mg, DTG/ABC/3TC 50/600/300 mg Orrell C, et al. AIDS Abstract THAB0205LB.

9 Wk 48 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) ARIA DTG/ABC/3TC superior a ATV + RTV + TDF/FTC a semana 48 DTG/ABC/3TC ATV + RTV + TDF/FTC 100 Orrell C, et al. AIDS Abstract THAB0205LB. 82 Treatment Difference (95% CI) Favor ATV + Favor RTV + TDF/FTC DTG/ABC/3TC 60 Importantes hallazgos para la decisión terapéutica en mujeres total Eficacia SUPERIOR dada por menor discontinuaciones por eventos adveros y menor falla virologica Outcome % DTG/ABC/3TC (n = 248) ATV+RTV+TDF/FTC (n = 247) Descontinuaciones por EA 4 7 Falla virológica 6 14

10 EVIDENCIA SEGURIDAD EN EMBARAZO

11 No transmission occurred among 2651 infants born to women who were receiving ART before conception, continued ART throughout the pregnancy, and delivered with a plasma VL <50 copies/ml NO ES NUESTRA REALIDAD CID 2015:61 (1 December) 1715

12 Prevalencia de defectos nacimiento Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) 2.8/100 RN vivos en mujeres expuestas a ARV en primer trimestre 2.8/100 RN vivos en 2 o 3 trimestre 2.7/100 RN población general

13 ESTUDIOS FARMACOCINETICOS GRUPO PANNA (Pharmacokinetics of newly developed ANtiretroviral agents in HIV-infected pregnant women)

14 37 mujeres Estudio farmacocinético en 2-3 TM y postparto Asociado principalmente con atazanavir/r o lopinavir/r Indice cordón /materno Target AUC Tenofovir >1.9 ug h/ml ( p10)

15 Target 1.9 ug h/ml se cumplió en 73% mujeres en 3 TM y 50% en 2 TM AUC en postparto 3.0 ug h/ml ( similar a población no embarazada) 97% indetectables parto 0 RN infectado Las mujeres que no alcanzaron AUC tenían peso de > 90 kilos

16 AIDS 2016, 30: Sin diferencias entre embarazo y postparto AUC0 24h ( area bajo curva) ni Cmax. Relación concentración cordon/materno :1

17 CID 2015:61 (1 September) Alta variabilidad

18 J Acquir Immune Defic Syndr Volume 72,( 2) June 1, 2016

19 8 días con integrasa 35 días sin integrasa

20 No 8 AIDS 2016, Vol 30 REPORTE DE CASOS 2 pacientes con antecedentes de mala adherencia, multitratadas, que iniciaron terapia con dolutegravir + darunavir/ritonavir Ambas reciben dolutegravir doble dosis (por esperada caída en sus concentraciones en tercer trimestre) Mantuvieron AUC dentro de rango Alta concentración fetal RN sanos

21 ESTUDIOS CLINICOS

22 AZT Los valores se mantienen dentro de rango No hay correlación clinica

23 ARP : Tenofovir no ha demostrado teratogenia. En monos se ha reportado bajo peso de nacimiento y diminución DMO.. Clin Infect Dis. (2015) 61 (6):

24 RN D osea 4-5 semanas Mayor uso de IP en grupo con TDF ( 84% vs 62%) EL contenido mineral oseo de RN expuestos a tenofovir fue 12% menor que los no-expuestos (56.0 [11.8] vs 63.8 [16.6] g; P =.002) con un promedio de 5 gr menos.

25 Edad gestacional > 14 semanas TAR naive y sin criterios de inicio según guias locales basadas en LTCD4 CD4+ T > 350 cel/mm 3 Centros de Africa con opción de D.osea N : 452

26 Claves Sin diferencias significativas en contenido mineral óseo ( CMO) en RN de madres africanas que iniciaron TAR con o sin tenofovir (TDF) durante el embarazo. TAR con lopinavir/r asociado con disminución de CMO versus monoterapia con zidovudina ajustado por factores maternos y RN. Actualmente en desarrollo estudio D.ósea a lactantes 6 meses

27 AIDS 2016, 30:

28 Antecedente de reportes de disminución del dominio del lenguaje en lactantes de 9 a 15 meses Safety of perinatal exposure to antiretroviral medica- tions: developmental outcomes in infants. Pediatr Infect Dis J 2013; 32:648 En este estudio se comparó este efecto con otros ARV Además se analizó el riesgo según el trimestre de exposición. Se utilizó escala BAYLEY III ( además resolución de problemas, habilidades motoras y socio-emocionales)

29 La exposición in útero de regímenes compuestos por atazanavir podrían afectar el desarrollo del lenguage y comportamiento socio-emocional durante el primer año pero la diferencia absoluta es menor.

30 TAR Y DIABETES GESTACIONAL: META-ANÁLISIS Prevalencia global de Diabetes Gestacional (DG) 5-9% Uso Inhibidores Proteasa ( IP) se ha asociado a intolerancia a glucosa hasta 23% IP terapia 1 línea en embarazo 18 ARTICULOS 6 estudios DG / serostatus VIH 10 estudios DG/ uso IP AIDS 2016, SEPT 24 ahead of print CRITERIOS DE DG basados en TTGO y glicemia ayunas ( CC, NDDG, IADPSG)

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33 Progesterona y bajo peso nacimiento JID 2015:211 (1 January) Papp et al

34 1. Efectos IP en trofoblasto in vitro 2. Modelo embarazo murino 3. Niveles progesterona mujeres VIH+ / VIH -

35 Los esquemas en base a IP, a diferencia de los Nucleósidos o No Nucleósidos disminuyen la producción de progesterona por el trofoblasto in vitro. Esquemas de TAR en base a IP se asociaron significativamente a menores niveles de progesterona, con correlación directa en menor peso fetal.

36 POST PARTO

37 PROMISE: Continuing vs Stopping ART in Postpartum, Non Breast-feeding Women Estudio de tamaño importante, randomizado : Argentina, Botswana, Brasil, China, Haiti, Peru, Thailandia, y USA de mujeres en TAR (74% LPV/RTV, 19% ATV/RTV) para continuar o detener en postparto Randomizadas dentro 42 dias del parto Evaluadas 4 semanas post enrolamiento y luego cada 12 ss hasta 84 ss VIH +, TAR-naïve, TAR por embarazo, postpartum, sin indicacion especifica de continuar TAR segun guias locales, CD cells/mm 3, lactancia suspendida (N = 1652) Continuar TAR (n = 827) Detener TAR* (n = 825) *Reiniciaba si CD4 < 350 cell/mm 3 Seguimiento de 2.35 años Currier J, et al. AIDS Abstract THAB0103LB.

38 PROMISE: Eficacia y seguridad a 2 años de seguimiento No hubo diferencias significativas entre ambas ramas ( p 0.56) Pero disminución de riesgo al doble, de presentar eventos 2/3 en grupo que mantuvo TAR Outcome, n (Rate/100 PY) Continue ART (n = 827) Stop ART (n = 825) HR (95% CI) Composite of HIV/AIDS-related or WHO stage 2/3 events 57 (3.09) 99 (5.49) 0.56 ( ) WHO stage 2/3 events 39 (2.02) 80 (4.36) 0.47 ( ) Currier J, et al. AIDS Abstract THAB0103LB. Slide credit: clinicaloptions.com

39 Falla virológica 23% 103 pacientes sin mutaciones ( 66%) De 34% con mutaviones 30% en TAR basado NN 11% en TAR basados IP REFLEJA NECESIDAD URGENTE DE INCREMENTAR LA ACEPTACION Y ADHERENCIA

40 CID 2015:61 (15 December)

41 Pocos estudios de 2 años de seguimiento, con importante número participantes Cohorte retrospectiva Alta participación raza afroamericana Baja tasa de retención y supresión virológica postparto. Depto El control de Salud postparto Publica precoz ( < 90 días) es buen predictor de adherencia a 2 años, con 11 Philadelphiaveces mas de probabilidad de mantenerse en control. Mejorar 561 mujeres adherencia postparto determina mejor control futuros embarazos con disminución consecuente de TV.

42 PLOS ONE 2016 Aug 11 Cohorte retroespectiva 980 mujeres VIH+ Dg al menos un año previo a embarazo Parto RNV Seguimiento 12 meses postparto ( > 2 CV y/o LTCD4)

43 Perdida de seguimiento postparto : 24% RR 2.7 Poca adherencia preconcepcional RN bajo peso RR % de las pacientes tenian seguimiento post parto con un test ( CD4 y/o CV ) cada 6 meses

44 QUE VIENE...??????

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47 GRACIAS