Uso de Inhibidores de la Integrasa en Situaciones Especiales

Transcripción

1 Uso de Inhibidores de la Integrasa en Situaciones Especiales Omar Sued Director de Investigaciones Clínicas Fundación Huésped Buenos Aires, 5 de setiembre del 2018

2 Disclosure Subsidios de Investigación: ViiV, Richmond Advisory Board: ViiV Subsidio viajes: Richmond

3 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento

4 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento 4% Tuberculosis

5 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento 4% Tuberculosis 13% Adulto mayor

6 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento 4% Tuberculosis 13% Adulto mayor 31% Enfermedad avanzada

7 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento 4% Tuberculosis 13% Adulto mayor 31% Enfermedad avanzada 24% En riesgo de mala adherencia

8 El problema Cada año se diagnostican 6500 individuos Todos deberían empezar tratamiento 4% Tuberculosis 13% Adulto mayor 31% Enfermedad avanzada 24% En riesgo de mala adherencia 23% Mujeres años

9 Disponibilidad de combinación a dosis fija Inhibidores de la integrasa Tamaño en combinación fija Elvitegravir/ cobicistat TAF-FTC TDF-FTC Raltegravir 1200 QD Dolutegravir 50 QD Bictegravir 50QD No ABC-3TC* TAF-FTC Uso en insuficiencia renal >30 mg/m >50 mg/m >50 mg/m >30 mg/m Barrera Genética Interacciones Uso en Tuberculosis No Si Si No NA Evidencia de terapia doble No RAL-LPV RAL-DRV DOL-3TC DOL-RPV Resistencia cruzada Requerimiento de comida Si No No No No

10 Tuberculosis REFLATE INSPIRING Intervención EFV frente RAL 400 mg BID RAL 800 mg BID Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto. Población % confirmada 49% CD4 151 naïve HIV+, TBC probable o confirmada, <8 sem RIF. 140 céls Intervención EFV frente DTG 50 mg BID Radio 3 a 2 Diseño Randomizado, fase 2, no comparativo, abierto. Población % confirmada 100% CD4 113 naïve HIV+, TBC confirmada (xpert, <8 sem RIF. 202 céls Elvitegravir y Bictegravir contraindicados con rifampicina 1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206

11 Participants % Participants % REFLATE (48W) INSPIRING (48W) EFV (n51) RAL 400 (n51) RAL 800 (n51) EFV(n44) DTG bid (n69) Virologic success Virologic non response No virologic data Virologic success 7 9 Virologic non response No virologic data Eficacia aceptable con INSTI No hubo mayor incidencia de IRIS Iniciar 2 semanas posterior al inicio del tratamiento anti-tbc Preguntas pendientes: Implementación de un régimen cada 12 hs de DTG? Rifapentina e Integrasas? Interacciones con drogas de segunda y tercera línea? Terapia doble en TBC será suficiente? 1) Grinsztejn et al, Lancet 2014, 2) Dooley et al. IAC 2018; Abstr TUAB0206

12 INSTI en adultos mayores JA, HSH de 59 años HTA tratada con enalapril 10 mg/día. Dislipidemia, sedentarismo, sobrepeso. Fumador y EPOC que requiere corticoides orales e inhalatorios. 92 kg, 179 cm HBV IgG core+ HCV negativo HLA-B*5701 (-) Laboratorio de rutina CV c/ml CD4 322 c/mm3 Creat 1.53 mg/dl ClCr 67mL/min Col T 217 mg/dl HDL 32 mg/dl LDL 137 mg/dl TG 176 mg/dl

13 MI per 1000 PY Freiberg, 2013, Lang, 2010 AIDS MIs/100,000 PYs Klein, CROI Klein CID Infarto y TARV HIV+ HIV Tasa de infarto según status de VIH HIV+ HIV ,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, N= 27,350 HIV + Cases of MI: 871 HIV+ HIV N= 74,958 HIV + Cases of MI: Riesgo no aumentado con CD4 500 c/mm 3 La disminución de riesgo se puede atribuir a la reducción del riesgo CV por mejor atención, mejores antirretrovirales, menor inmunodeficiencia y menor inmunoactivación

14 Riesgo Cardiovascular El RCV puede orientar el tratamiento en este paciente.

15 Riesgo Cardiovascular El RCV puede orientar el tratamiento en este paciente.

16 El backbone es importante? INSTI Backbone en una combinación a dosis fija Elvitegravir/ cobicistat TAF-FTC TDF-FTC Raltegravir 1200 QD Dolutegravir 50 QD Bictegravir 50 QD NA ABC-3TC TAF-FTC Requerimientos previos Ninguno Ninguno HLA-B5701 Ninguno Consideraciones Riesgo óseo y renal con TDF, Interacciones. Riesgo potencial de ABC Terapia doble? Meta análisis de participantes sugieren mayor RCV con ABC Meta análisis de participantes NO sugieren mayor RCV con ABC Las guías internacionales sugieren no utilizar ABC en personas con RCV - 1. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010;170: Ribaudo HJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;52: Bedimo RJ, et al. Clin Infect Dis. 2011;53: Ding X, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:

17 mg/dl mg/dl mg/dl B/F/TAF Registrational Studies B/F/TAF vs. DTG Regimens: Week 48 Median Changes in Fasting Lipids from Baseline Study Total LDL HDL Triglycerides Total Cholesterol : HDL Cholesterol Cholesterol Cholesterol p=0.14 p=0.21 p=0.68 p=0.23 0,5 p=0.70 B/F/TAF DTG+FTC/TAF , Study p=0.11 p=0.07 p=0.12 p=0.10 p= B/F/TAF DTG/ABC/3TC Study , p=0.77 p=0.42 p=0.13 p= ,5 0-0,5 p= B/F/TAF DTG/ABC/3TC B/F/TAF vs DTG regimens: Minimal and similar changes in fasting lipids 1. Sax P, et al. Lancet 2017;390: Gallant J, et al. Lancet 2017;390: Molina JM, et al. CROI Boston, MA. Oral Molina JM, et al. Lancet HIV HDL: high-density lipoprotein, LDL: low-density lipoprotein. 17

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19 Mean percentage change from BL to Week 48 (%) NEAT 022: Switch From PI/r- to DTG-based Regimen in Subjects With Elevated CV Risk Switching from PI/r-based regimen to DTG-based regimen improved lipid profile versus continuing a PI/r-based regimen in virologically suppressed patients with elevated CV risk 5 0 TC 0,7 0,5 Non- HDL-C TG LDL-C HDL-C 4,2 TC/HDL ratio 2,0 1,1 2,5 0, ,7 p< ,3 p< ,4 p<0.001 TC and other lipid fractions (except HDL-C) improved significantly (p<0.001) from BL with DTG Virologic suppression was maintained after switch to DTG. At Week 48, ITT treatment success rate was 93% in the DTG group and 95% in the PI/r group (difference -2.1%, 95% CI ) -7,7 p<0.001 p= ,0 p<0.001 DTG * (n=205) PI/r * (n=210) ~30% of subjects were on lipid lowering agents at Weeks 0 and 48 * Plus 2 NRTIs BL, baseline; HDL-C, high-density lipoprotein-cholesterol LDL-C, low-density lipoprotein-cholesterol; TG, triglycerides Gatell J, et al. AIDS 2017;31:

20 Pero es más importante identificar y tratar el riesgo Rotger M, et al. Clin Infect Dis. 2013;57: van Zoest R, et al. CROI Abstract 129.

21 James et al. IAC2018 Interacciones con INSTI RAL EVG/c DTG BIC Rifampin Rifampin Rifampin (Use BID) (Do not use) (Use BID) Statins Metformin Dofetilide Dofetilide Steroids Polyvalent cation containing supplements/medication (including antacids) Rifampin (Do not use) Metformin Dofetilide The effect of multivitamins and polyvalent cations on virologic suppression with integrase strand transfer inhibitors Dolutegravir 67 (32.2%) Elvitegravir 132 (63.4%) Raltegravir 9 (4.3%)

22 DTG EVG/c RAL Tratados % Mujeres Naïve Backbone ABC-3TC TDF-FTC Otros Discontinuados % 20% 51% Efectos adversos 7% 9% 10% Neurosiquiatricos 2,7 1,3 1,7 Fallo 0,9 3,2 7,8 Simplificacion 0,5 0,4 18,7 Otras 4 7,2 14,5

23 Mean Change in BMD (%) Evaluar densidad ósea Densitometria y FRAX ( (hombres >50 años, mujeres post-menospausicas y alto riesgo). Si Densitometria es -2,5 o -2,5 a 1 pero con FRAX >20% o >3% en cadera cambiar el tratamiento, suplementar calcio y Vit D. Considerar bifosfonatos y Vit D. (Brown CID 2015, guia IDSA) Cambio de TDF a TAF: Resultados a 96 semanas 3 2 columna cadera P < P < BL Wk -0.2 FTC/TAF FTC/TAF FTC/TDF FTC/TDF Raffi F, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;75: BL Wk

24 Kityo et al.aids 2016 Enfermedad avanzada Estudio para evaluar si intensificar un esquema triple (EFV-TDF- FTC) con RAL en pacientes muy avanzado se asocia a mejor recuperación pacientes en África. CD4 media 38 células. Carga Viral 72% > c/ml A las 48 sem. similar mortalidad en ambas ramas: 12,4% RAL vs 13% SOC

25 Eficacia de INSTI en <200 CD4 Estudio Intervención Eficacia estudio STARTMRK RAL+2NRTI vs EFV + 2 NRTI 89% 85% ONCEMRK RAL 400 BID vs RAL1200 QD 88% 85% SPRING2 DTG+2NRTI vs RAL + 2 NRTI 78% 68% SINGLE Triumeq vs Atripla 79% 77% FLAMINGO DTG+2NRTI vs DRV/r+ 2 NRTI 91% 79% GEMINI 1&2 DTG+1NRTI vs DTG+2NRTI 79% 93% Study 1489 B/F/TAF vs DTG/ABC/3TC 83% 81% Study 1490 B/F/TAF vs DTG/FTC/TAF 95% 100% NEAT RAL/DRV/r vs DRV/TDF-FTC 57% 76% ARIA DTG-ABC-3TC vs ATV/r TDF-FTC 82% 72% Eficacia comparador

26 IRIS: no mayor riesgo con INSTI en 3 ECR The REALITY trial (patients with CD4+ < 100 cells/mm 3 ) assessed the effects on 24-week mortality of adding an InSTIs to a standard 3- drug regimen for 12 weeks. REALITY showed 24-week and 48-week similar mortality rates and no effect on fatal or non-fatal IRIS events. Gibb DM, et al. CROI Abstract O23. The INSPIRING study compared the use of dolutegravir vs efavirenz when combined with rifampicin. The authors found no difference in incidence of TB-associated IRIS or other IRIS between treatment arms. Dooley KE, et al. IAC 2018, Abstract TUAB0206 The OPTIMAL trial evaluated the impact of first-line InSTIs on IRIS events (Patients with CD4+ < 200 cells/mm3). No significant difference in IRIS rates between InSTIs-based vs no InSTIs-based HAART. Lelievre JD, CROI 2018, Abs. 495

27 Event rate/100 PY (hazard) Kityo: 25th CROI, abstr Week since randomisation (ART initiation) Standard Raltegravir-intensified En personas con menos de 50 CD4 una profilaxis ampliada con Cotrimoxazol 12 semanas de INH 12 semanas de fluconazol 5 días de azitromicina 1 dosis de albendazol Se asocia con una reducción del 12 al 7% de IRIS compardo con Cotrimoxazol solo

28 INSTI en pacientes con potencial mala adherencia MB, mujer 19 años. Infección por pareja de usuario de droga EV. Testeada en campaña domiciliaria Consume cocaína y alcohol. Trabajo sexual ocasional. No tiene trabajo ni domicilio fijo. Uso inconsistente del preservativo Laboratorio de rutina CV c/ml CD4 486 c/mm3 Creat 0.9 mg/dl VDRL 1/128 HCV positivo Hbcore positive Test embarazo negativo

29 Problemas Uso problemático de drogas y alcohol Vivienda inestable Trabajo sexual Violencia Infección por VIH HCV Sífilis Toxicologia Trabajo social TARV Navegador par Tratamiento Alta barrera genética Pocas interacciones Inicio inmediato Incentivos Entrevista motivacional Grupos terapeuticos

30 Tratamiento inmediato favorece la supresión viral Estudio Autor/lugar Inicio de TARV Supresión viral Muerte RapIT (n377) Rosen/Sudáfrica 97 vs 72 (+25%) 64 vs 51 (+13%) 0 vs 2% Same day (n564) Koening/Haiti 100 vs vs 50 3 vs 6% Cascade (278) Labhardt/Lesotho NA 50 vs vs 0% Importante reducción en el tiempo a estar indetectable (Pilcher, San Fco) de 170 a 60 días.

31 103,240 individuos que comenzaron tratamiento en Brasil ( ). Se utilizaron datos programáticos. Edad: 34 (26-43) CD4: 394 cel/mm 3, VL: 4.58 Log 10 Adherence: 96.2% 76,9% VL 50 c/ml a los 6 meses Baseline characteristics Multivariable analysis % VS (%) aor 95% CI Regimen 3TC+TDF+DTG ( ) 3TC+TDF+EFZ TC+AZT+LPV/r ( ) 3TC+TDF+ATV/r ( ) 3TC+AZT+EFV ( ) 3TC+TDF+LPV/r ( ) Others ( ) Veloso M, AIDS2018 Experiencias programáticas

32 INSTI en mujeres en edad fértil Pocos estudios en mujeres ARIA WAVES Bictegravir: Estudio 1961 (pendiente) Inhibidores de Integrasa y embarazo: Raltegravir: Preferido Dolutegravir: Alternativo Elvitegravir: No recomendado Bictegravir: No hay datos

33 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) ARIA: DTG/ABC/3TC Superior to ATV/RTV + TDF/FTC In ART-Naive Women at Wk 48 ARIA: Phase III Trial of DTG/ABC/3TC vs ATV/RTV + TDF/FTC in ART-Naive Women (N = 495) 100 Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI) Favors ATV/RTV + TDF/FTC Favors DTG/ABC/3TC Virologic Success DTG/ABC/3TC (ITT-E, n = 248) ATV/RTV + TDF/FTC (ITT-E, n = 247) 6 14 Virologic Nonresponse No Virologic Data 3.1% 10.5% 2.6% 17.8% ITT-E (primary) 9.7% 16.8% PP Orrell C, et al. AIDS Abstract THAB0205LB. Slide credit: clinicaloptions.com

34 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) WAVES: EVG/COBI/TDF/FTC Superior to ATV/ RTV + TDF/FTC in ART-Naive Women at Wk P =.03 WAVES: Phase III Trial of EVG/COBI/TDF/FTC vs ATV/RTV + TDF/FTC In ART-Naive Women (N = 575) Virologic Outcomes Treatment Difference (95% CI) Favors ATV/RTV + TDF/FTC Favors EVG/COBI/TDF/FTC EVG/COBI/FTC/TDF (n = 289) ATV/RTV + FTC/TDF (n = 286) % 0.4% 12.6% 0 Virologic Success Virologic Failure No Virologic Data -12% 0 +12% Squires K, et al. Lancet HIV. 2016;3:e410-e420. Slide credit: clinicaloptions.com

35 Dolutegravir y defecto del tubo neural El tubo se cierra el día 28 Causas de DTN multifactorial (déficit ácido fólico) No se detectaron casos entre 1700 mujeres expuestas durante el embarazo (280 en el primer trimestre) En el programa de vigilancia de Bostwana se identificaron 4 casos en 426 mujeres expuestas antes de la concepción Incidencia 0,94 (comparado a la incidencia basal de 0,12. Agregando las otras cohortes expuestas la incidencia bajó a Informar, prevenir, tratar

36 En conclusión Las diferentes opciones de tratamiento tienen ventajas y desventajas Las coformulaciones son importantes para mejorar la adherencia El uso de rifampicina, la posibilidad de embarazo, el riesgo cardiovascular y el potencial de interacciones influencia la decisión Es importante aconsejar a las mujeres en edad fértil Es imporante avanzar hacia los programas de testeo y diagnóstico inmediato, con un foco particular en estas poblaciones, creando mecanismos de soporte a las poblaciones de alto riesgo de mala adherencia

37 Muchas Gracias Emiliano Bisio, Pedro Cahn, Claudia Cortes, Omar Marín, Muchas gracias Muchas gracias!!! Pedro Cahn Claudia Cortes Brenda Crabtree Carlos Falistocco Omar Marín Emiliano Bissio María I. Figueroa