Bases y principios del tratamiento antirretroviral. Guías GESIDA e Internacionales

Transcripción

1 Bases y principios del tratamiento antirretroviral. Guías GESIDA e Internacionales Dr. Adrià Curran Servei de Malalties Infeccioses Hospital Universitari Vall d Hebron Barcelona 19 de Mayo de 2016

2 Tratamiento Antirretroviral (TAR) Cuándo iniciarlo? Con qué fármacos?

3 Cuando iniciar TAR? 1996: Hit HAART and hit early 2000: beneficios vs riesgos 2009: beneficios >> riesgos

4 Cuándo iniciar TAR? Balance muy favorable a inicio temprano Toxicidad de los ARV Opciones terapéuticas limitadas Riesgo de resistencias y de transmisión de virus resistentes Costo del TAR Fármacos actuales bien tolerados potencia, durabilidad, comodidad, seguridad de los TAR actuales desarrollo de resistencias toxicidad con TAR temprano opciones terapéuticas Riesgos de la viremia no controlada transmisión del VIH Costos asociados Retraso del inicio del tratamiento Inicio temprano del tratamiento

5 Cuándo iniciar TAR? TEMPRANO ANRS trial RCT multicéntrico en Costa de Marfil Pacientes VIH+, CD4 < 800, sin síntomas Guías más recientes recomiendan inicio TAR si CD4 < 500 Endpoint primario compuesto: mortalidad de cualquier causa, AIDSdefining disease, non AIDS-defining cancer, or non AIDS-defining invasive bacterial disease WHO-ART (n=511) Early ART (n=515) WHO-ART + IPT (n=512) Early ART + IPT (n=518) Seguimiento: 30 Meses Danel C, et al. 22nd CROI. Seattle, Abstract 115LB

6 TEMPRANO ANRS trial Significant reduction with early ART versus WHO ART (44%; P=0.03) Nonsignificant reduction with IPT versus no IPT (39%; P=0.056) Danel C, et al. 22nd CROI. Seattle, Abstract 115LB Grade 3/4 adverse events No overall increase with early ART versus WHO ART or with IPT versus no IPT

7 Strategic Timing of AntiRetroviral Trial (START) START is an international, RCT comparing immediate ART (CD4 >500 cells/µl) vs deferred ART (CD4 <350 cells/µl) Primary endpoint: development of a serious AIDS event, a serious non-aids event, or death from any cause Immediate ART Group Initiate ART immediately following randomisation n=2,326 HIV-positive ART-naïve individuals with CD4+ count >500 cells/mm 3 Deferred ART Group Defer ART until CD4+ count declines to <350 cells/mm 3 or AIDS develops n=2,359 Characteristic N=4,685 Age (yr)* 36 (29, 44) Female, n (%) 1,257 (27) Race, n (%) White 2,086 (45) Black 1,410 (30) Time since HIV diagnosis (yr)* 1.0 (0.4, 3.1) CD4 cell count (cells/mm 3 )* 651 ( ) Baseline HIV-RNA (copies/ml)* 12,759 (3,019 43,391) TDF usage 89% in both groups * Median (IQR) On May 15, 2015 at a planned interim review, the international DSMB recommended that participants in the deferred arm who were not already on ART should be offered ART and follow-up should continue with all subjects on therapy Lundgren JD et al. IAS Vancouver, CAN. Oral # MOSY03 INSIGHT START Study Group. NEJM 2015 Epub ahead of print July 20, 2015 DOI: /NEJMoa

8 START trial Serious AIDSrelated events Serious non-aidsrelated events 57% reducción de eventos (4.1 vs 1.8%) con el TAR precoz (p<0.001) Combination antiretroviral therapy (ART) should be recommended for all HIV-positive persons regardless of CD4+ count. INSIGHT START Study Group. NEJM 2015 Epub ahead of print July 20, 2015 DOI: /NEJMoa

9 GESIDA/PNS: Inicio TAR en pacientes asintomáticos CD4 < > Recomendar Recomendar Diferir Diferir mayoría 2008 Recomendar Recomendar Considerar Diferir mayoría 2009 Recomendar Recomendar Recomendar Diferir ocasiones 2010 Recomendar Recomendar Recomendar Diferir ocasiones 2011 Recomendar Recomendar Recomendar Diferir mayoría 2012 Recomendar Recomendar Recomendar Diferir 2013 Recomendar Recomendar Recomendar Considerar Recomendar Recomendar Recomendar Recomendar

10 Otras Guías: Indicaciones de TAR en pacientes asintomáticos con infección crónica por VIH Guías EACS R: recommended SR: Strongly recommended Guías DHHS & IAS-USA Current recommendation: ART for all (increasing strength of the recommendation as CD4 decreases and with associated conditions, co-morbidity)

11 Consideraciones para iniciar el TAR Valoración individualizada del momento de inicio del TAR y de los ARV, sopesando ventajas e inconvenientes de cada opción. La disposición y la motivación del paciente es un factor crítico. Debe estar preparado, entendiendo los beneficios, el riesgo y la importancia de la adherencia. El paciente puede elegir retrasar el inicio del TAR El médico puede decidir diferir el TAR en base a las características individuales y factores psicosociales No se puede establecer una recomendación de tratamiento en los controladores de élite.

12 Tratamiento Antirretroviral Cuándo iniciarlo? Con qué fármacos?

13 Factores clave para la elección del TAR: Paciente, Virus y Fármacos Mutaciones de resistencia Carga viral Reservorios/ Virus Compartimentos Tipo/subtipos Tropismo Paciente Adherencia Toxicidad Estilo de vida Comorbilidades Fc. Psicosociales Inmunidad (CD4) Genética (HLA-B*5701) Fármacos Potencia Tolerabilidad Conveniencia (QD, BID,Núm, restricciones) Farmacocinética (PK) Perfil resistencias (barrera genética, rescatabilidad) Coste (coste-eficacia) Eficacia demostrada en ensayos clínicos aleatorizados

14 Fármacos y familias de ARV disponibles ITIAN Abacavir (ABC) Didanosina (ddi) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4t) Tenofovir (TDF)/TAF Zidovudina (AZT,ZDV) Inhibidor Fusión Enfuvirtide (ENF, T-20) ITINN Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR) Nevirapina (NVP) Rilpivirina (RPV) 26 ARV 6 familias 9 combos Inhib. Integrasa Raltegravir (RAL) Elvitegravir (EVG) Dolutegravir (DTG) IP Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Antagonista CCR5 Maraviroc (MVC)

15 Fármacos y familias de ARV disponibles ITIAN Abacavir (ABC) Didanosina (ddi) Emtricitabina (FTC) Lamivudina (3TC) Estavudina (d4t) Tenofovir (TDF)/TAF Zidovudina (AZT,ZDV) Inhibidor Fusión Enfuvirtide (ENF, T-20) ITINN Efavirenz (EFV) Etravirina (ETR) Nevirapina (NVP) Rilpivirina (RPV) Inhib. Integrasa Raltegravir (RAL) Elvitegravir (EVG)/c Dolutegravir (DTG) IP Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Antagonista CCR5 Maraviroc (MVC)

16 Con qué fármacos iniciaremos TAR? 3 fármacos ARV 2 ITIAN + 3 r ARV de otra familia

17 Elección de ITIAN: Comparación de TDF/FTC vs ABC/3TC (naïve) Estudio Comparación Resultado HEAT ABC/3TC vs TDF/FTC (LPV/r) KIV = TRU ASSERT ABC/3TC vs TDF/FTC (EFV) TRU>KIV A5202 ABC/3TC vs TDF/FTC (EFV,ATV/r) TRU>KIV (CV>) SINGLE ABC/3TC vs TDF/FTC (DTG, EFV) KIV = TRU SPRING-2 ABC/3TC vs TDF/FTC (DTG, RAL) KIV = TRU Smith KY, et al. AIDS 2009; 23(12): Daar ES, et al. Ann Intern Med. 2011;154: Post FA, et al. JAIDS 2010;55(1): Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369: Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:

18 TDF/FTC vs ABC/3TC: Pros y contras Tenofovir/FTC Ventajas Gold estándar, elegido mayoría estudios Mayor eficacia que KIV en algunos estudios Coformulado con otros ARV (3 STR) Dos fármacos activos VHB (coinfectados/evitar infección) Desventajas Toxicidad renal. Mayor con IP/r Mayor disminución de la densidad mineral ósea Más caro que KIV Abacavir/3TC Ventajas No toxicidad renal Posiblemente menor impacto en densidad mineral ósea Excelente tolerabilidad a largo plazo Precio STR con DTG Desventajas Reacción de hipersensibilidad a ABC Es necesario determinar HLA-B*5701 antes de iniciarlo Menor eficacia que TRU con CV 100,000 c/ml (ACTG5202) riesgo de IM en algún estudio/cohortes (NO en metaanálisis) Sólo incluye 3TC activo frente a VHB (para coinfectados)

19 1. Lee W et al. Antimicr Agents Chemo 2005;49(5): ; 2. Birkus G et al. Antimicr Agents Chemo 2007;51(2): ; 3. Babusis D et al. Mol Pharm 2013;10(2):459 66; 4. Ruane P et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63:449 5; 5. Sax P et al. JAIDS 2014;67(1):52 8; 6. Sax P, et al. Lancet 2015 Apr 15 [Epub ahead of print] Tenofovir alafenamida (TAF): nuevo pro-fármaco de tenofovir NH 2 GI TRACT PLASMA Tenofovir (TFV) Parent Nucleotide O P HO OH DIANION O N N N N TFV TFV HIV TARGET CELL NH 2 Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Tenofovir alafenamide (TAF) O O P O O O O O ESTER O O O HN O O O P AMIDATE O O N N N N N N NH 2 N N TDF 300 mg TAF 25 mg T 1/2 = 0.4 min T 1/2 = 90 min TFV TFV HIV TAF is more stable in plasma compared with TDF 1 Intact TAF transits directly into target cells where it is intracellularly activated to tenofovir disphosphate (TFV-DP) 1 3 TAF at an equivalent dose of 25 mg (10 mg in boosted regimens) has 91% lower circulating plasma TFV levels compared to TDF 300 mg 4 6 T 1/2 based on in vitro plasma data.

20 GS-104 & 111: Study Design [EVG/c +TAF/FTC vs EVGc +TDF/FTC Randomized, double-blind, active-controlled phase III studies Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 (noninferiority) N=866 E/C/F/TAF QD Tx-naive adults Treatment HIV-1 RNA Naïve 1,000 Patients c/ml Study egfr and ml/min 103 1:1 E/C/F/TDF placebo QD E/C/F/TDF QD (E/C/F/TDF, STB) Stratification by HIV-1 RNA />100,000 c/ml CD4 cell count Geographic region N=867 E/C/F/TAF placebo QD Week 48 Week 96 Primary endpoint Secondary endpoints Week 144 ClinicalTrials.gov identifier: NCT and NCT Primary endpoint** Non-inferiority (12% margin) of E/C/F/TAF to E/C/F/TDF based on HIV-1 RNA <50 copies/ml^ at Week 48 by FDA Snapshot analysis* *Combined efficacy analysis was pre-specified. **SCr, proteinuria, hip and spine BMD were pre-specified Week 48 safety endpoints. ^Taqman 2.0 assay Study 104 (North America, EU, Asia) and Study 111 (North America, EU, Latin America). 1. Sax P et al. Lancet Jun 27;385(9987): ; 2. Sax P et al. CROI Seattle, WA. #143LB

21 GS-104 & 111: Primary endpoint 48w (result combinados) Virological outcome Treatment difference (95% CI) HIV-1 RNA <50 c/ml, % E/C/F/TAF (n=866) Stribild (n=867) Success Failure No data Favours E/C/F/TDFavours E/C/F/TAF 2.0% 0.7% 4.7% 12% 0 +12% E/C/F/TAF no-inferior a E/C/F/TDF en s48 No diferencias según CD4/CV basal o características basales Aumento CD4 (cells/μl) en s48: E/C/F/TAF +230 vs E/C/F/TDF +211 (P=0.024) Significativamente menor pérdida de DMO Significativamente menor descenso FGe y menor proteinuria tubular con E/C/F/TAF Sax P et al. Lancet Jun 27;385(9987):

22 Elección del tercer fármaco ITINN, IP/r, InInt?

23 GESIDA/PNS 2014: Inicio de TAR Recomendado 3 er ARV Pautas preferentes Pautas alternativas ITINN IP/r InInt TDF/FTC/EFV TDF/FTC/RPV TDF/FTC+ATV/r ABC/3TC+ATV/r TDF/FTC+DRV/r ABC/3TC+DTG TDF/FTC+DTG TDF/FTC/EVG/COBI TDF/FTC+RAL ABC/3TC+RAL ABC/3TC+EFV TDF/FTC+NVP TDF/FTC+LPV/r ABC/3TC+LPV/r

24 GESIDA/PNS 2015: Inicio de TAR Recomendado 3 er ARV ITINN IP/r InInt Pautas preferentes ABC/3TC+DTG TDF/FTC+DTG TDF/FTC+RAL Pautas alternativas TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EFV TDF/FTC+DRV/r-c TDF/FTC+ATV/r-c ABC/3TC+ATV/r-c TDF/FTC/EVG/COBI ABC/3TC+RAL Otras pautas posibles ABC/3TC+EFV TDF/FTC+NVP ABC/3TC+DRV/r-c TDF/FTC+LPV/r ABC/3TC+LPV/r RAL+DRV/r RAL+LPV/r Alternativas. Pautas eficaces, pero que no se consideran preferentes bien porque su eficacia ha resultado inferior a las pautas preferentes en ensayos clínicos o porque tienen desventajas potenciales o restricciones en su indicación. Pueden ser sin embargo de elección en algunos pacientes

25 GESIDA/PNS 2016: Inicio de TAR Recomendado 3 er ARV Pautas preferentes Pautas alternativas Otras pautas posibles ITINN IP/r InInt ABC/3TC+DTG TDF/FTC+DTG TDF/FTC+RAL TAF/FTC/EVG/c* TDF/FTC/RPV TDF/FTC/EFV TDF/FTC+DRV/r-c TDF/FTC+ATV/r-c ABC/3TC+ATV/r-c TDF/FTC/EVG/COBI ABC/3TC+RAL ABC/3TC+EFV TDF/FTC+NVP ABC/3TC+DRV/r-c TDF/FTC+LPV/r ABC/3TC+LPV/r RAL+DRV/r RAL+LPV/r 3TC+LPV/r Alternativas. Pautas eficaces, pero que no se consideran preferentes bien porque su eficacia ha resultado inferior a las pautas preferentes en ensayos clínicos o porque tienen desventajas potenciales o restricciones en su indicación. Pueden ser sin embargo de elección en algunos pacientes

26 DHHS, IAS, EACS: Initial Regimen for ART-naive Adults Pauta DHHS-USA 2016 IAS-USA 2014 # EACS 2015 RAL+TDF/FTC Preferred Preferred Preferred EVG/COBI+TDF/FTC Preferred Preferred Preferred EVG/COBI+TAF/FTC Preferred DTG+ABC/3TC Preferred Preferred Preferred DTG+TDF/FTC Preferred Preferred Preferred RAL+ABC/3TC Other Alternative Alternative EFV+TDF/FTC Alternative Preferred Alternative RPV+TDF/FTC Alternative* Preferred Preferred* EFV+ABC/3TC Other Preferred Alternative RPV+ABC/3TC -- Alternative -- ATV/r-c+TDF/FTC Alternative Preferred Alternative DRV/r-c+TDF/FTC Preferred Preferred Preferred ATV/r-c+ABC/3TC Other* Preferred Alternative DRV/r-c+ABC/3TC Alternative Alternative Alternative * Si CV < c/ml # Guías 2016 en revisión

27 STARTMRK: RAL vs EFV Double-blind, randomized (1:1), active-controlled study HIV-infected patients No prior ART HIV RNA > 5000 copies/ml Susceptible to EFV, TDF, and FTC Raltegravir 400 mg BID + Tenofovir/Emtricitabine QD n = 281 Efavirenz 600 mg QD + Tenofovir/Emtricitabine QD n = 282 Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Week 48 Secondary endpoints: CD4+ cell count, safety, and tolerability 53% of patients had HIV-1 RNA > 10 5 copies/ml; 47% of patients had CD4+ cell counts < 200 cells/mm 3 at baseline Lennox JL, et al. Lancet 2009; 374: ; Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63 :77-85

28 STARTMRK: Raltegravir vs. EFV (+TDF/FTC) Final 5-Year Double-Blind Results Week 48: 4.2 (-1.9, 10.3) Week 96: 2.4 (-4.3, 9.0) Week 156: 6.6 (-0.8, 14.0) Week 192: 9.0 (1.6, 16.4) Week 240: 9.5 (1.7, 17.3) RAL no inferior a EFV RAL superior a EFV Raltegravir Efavirenz Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63 :77-85

29 ACTG A5257: RAL vs DRV/r vs ATV/r HIV-infected patients, 18 yr, with no previous ART, VL 1000 c/ml at US Sites. (N=1809) Randomized 1:1:1 to Open Label Therapy Stratified by screening HIV-1 RNA level ( vs < 100,000 c/ml), A5260s metabolic substudy participation, cardiovascular risk ATV 300 mg QD + RTV 100mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD (N=605) RAL 400 mg BID + FTC/TDF 200/300 mg QD (N=603) DRV 800 mg QD + RTV 100 mg QD + FTC/TDF 200/300 mg QD (N=601) Study Conclusion 96 weeks after final participant enrolled Follow-up continued for 96 weeks after randomization of last subject (range 2-4 years) regardless of status on randomized ART Landovitz RJ, et al. Ann Intern Med 2014; 161:

30 ACTG A5257: RAL vs DRV/r vs ATV/r (CV<50c/mL Virologic Failure Tolerability Failure Difference in 96w cumulative incidence(97.5%ci) Difference in 96w cumulative incidence(97.5%ci) ATV/r vs RAL 3.4% (-0.7%, 7.4%) ATV/r vs RAL 13% (9.4%, 16%) DRV/r vs RAL 5.6% (1.3%, 9.9%) ATV/r vs DRV/r -2.2% (-6.7%, 2.3%) DRV/r vs RAL 3.6% (1.4%, 5.8%) ATV/r vs DRV/r 9.2% (5.5%, 13%) Virologic or Tolerability Failure Difference in 96w cumulative incidence (97.5% CI) ATV/r vs RAL 15% (10%, 20%) DRV/r vs RAL 7.5% (3.2%, 12%) ATV/r vs DRV/r 7.5% (2.3%, 13%) Eficacia virológica equivalente de ATV/r, DRV/r y RAL ATV/r peor tolerado (hiperbr cosmética) RAL mejor que IP/r eficacia virológica+tolerabilidad. RAL más resistencias si fallo virológico Landovitz RJ, et al. Ann Intern Med 2014; 161:

31 Dolutegravir: Estudios fase 3 en naïve SPRING-2 (active controlled, double blind) ART-naive pts VL 1000 c/ml (N = 822) DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n=411) RAL 400 mg BID + 2 NRTIs* (n=411) SINGLE (active controlled, double blind) FLAMINGO (open label) ART-naive pts VL 1000 c/ml HLA-B*5701 neg CrCl > 50 ml/min (N = 833) ART-naive pts VL 1000 c/ml (N = 484) DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n=414) EFV/TDF/FTC QD (n=419) DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n=242) DRV/r 800/100 mg QD + 2 NRTIs*(n=242) *Investigator-selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC (HLA-B*5701 neg). Raffi F, et al. Lancet 2013; 381: ; Walmsley S NEJM 2013;369: Clotet B Lancet 2014; 383:

32 SPRING-2: DTG vs RAL. Eficacia a 96 sem 88% 85% 85% 2.4% (95% CI 2.2 to 7.1) 76% 4.5% (95%CI 1.1 to 10.0) DTG no inferior a RAL Excelente tolerabilidad en ambos grupos Raffi F, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:

33 SINGLE: DTG vs EFV. Eficacia a 96 sem 88% 81% 48w. difference: +7% (95%CI: +2 to +12%) 96w. difference: +8% (95%CI: +2.3 to +13.8%) DTG 50mg +ABC/3TC QD superior a Atripla las sem. 48 (endpoint primario) y 96. Con DTG +ABC/3TC supresión virológica más rápida (media 28 días vs 84) Menos interrupciones tratamiento con DTG que EFV (2% vs. 10%) Más rash y alteraciones neupsiquiátricas con EFV Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:

34 FLAMINGO: DTG vs DRV/r. Eficacia a 48 sem DTG superior a DRV/r la semana 48 (primer ARV) Con DTG supresión virológica más rápida Clotet B Lancet 2014; 383:

35 FLAMINGO: DTG vs DRV/r. No resistncias Virologic Non-Response 6 (2%) 11 (5%) VL>100k 3 (5%) 8 (13%) Discontinued due to Adverse Events 3 (1%) 9 (4%) VL>100k 0 4 (7%) Clotet B Lancet 2014; 383:

36 STAR: Study design (Eviplera vs. Atripla ) Multicenter, international, randomized, open-label, Phase 3b, 96-week study Primary endpoint: Secondary endpoints: Efficacy of the 2 STRs by proportion with HIV-1 RNA <50 c/ml at Week 48 (FDA Snapshot analysis); non-inferiority margin of 12% Safety and efficacy of the 2 STRs by proportion with HIV-1 RNA <50 c/ml at Week 96 (FDA Snapshot analysis) Change in CD4 cell count at Weeks 48 and 96 Genotype/phenotype resistance at time of virologic failure Cohen C, et al. AIDS 2014; 28:

37 STAR: Virologic Suppression at Weeks 48 & 96 FDA Snapshot ITT Eviplera no-inferior a Atripla Cohen C, et al. AIDS 2014; 28:

38 STAR: Virologic Suppression (Baseline VL < 100K) FDA Snapshot ITT % of Subjects W48 W96-12% 0 +12% p=0.02 p=0.046 Eviplera superior a Atripla Cohen C, et al. AIDS 2014; 28:

39 STAR: Virologic Failure at Weeks 48 & 96 by VL (FDA Snapshot) Cohen C, et al. AIDS 2014; 28:

40 STAR: All Grades Treatment-Emergent Adverse Events of Importance through Week 96 Discontinuations Due to AE 12 (3%) 43 (11%) Cohen C, et al. AIDS 2014; 28:

41 GS-102 & 103: Study Design [EVG/c vs EFV vs ATV/r (+TDF/FTC)] Randomized, double-blind, active-controlled phase III studies Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 Blinded until week 192 Study 102 (N = 700) Treatment naive HIV-1 RNA 5000 copies/ml Any CD4+ cell count Susceptible to TDF, FTC, and EFV, or ATV egfr 70 ml/min Study 103 (N = 708) EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 348) EFV/FTC/TDF QD (n = 352) EVG/COBI/TDF/FTC QD (n = 353) ATV/RTV + TDF/FTC QD (n = 355) Sax P et al. Lancet 2012; 379: De Jesus E, et al. Lancet 2012; 379:

42 GS-102: HIV-1 RNA <50 c/ml (ITT FDA Snapshot) HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) EVG/COBI/TDF/FTC (n = 348) Δ: 3.6% (-1.6 to 8.8) Δ: 2.7% (-2.9 to 8.3) EFV/TDF/FTC (n = 352) Δ: 4.9% (-1.3 to 11.1) Wk 48 Wk 96 Wk 144 EVG/COBI no-inferior a EFV Resultados similares en los diferentes subgrupos: CV, CD4+, edad, sexo, raza Stop TAR Efectos Adversos: 6 % (EVG/COBI) 7 % (EFV arm) Fallo virológico: 7 % (EVG/COBI) 10 % (EFV) Similar de CD4+ sem 144: cells/mm 3 (EVG/COBI) cells/mm 3 (EFV) Sax PE, et al. Lancet 2012;379: Zolopa A, et al. JAIDS 2013;63: Wohl D, et al. JAIDS 2014; 65:

43 GS-103: HIV-1 RNA <50 c/ml (ITT FDA Snapshot) HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) EVG/COBI/TDF/FTC (n = 353) ATV/RTV + TDF/FTC (n = 355) Δ: 3.0% (-1.9 to 7.8) Δ: 1.1% (-4.5 to 6.7) Δ: 3.1% (-3.2 to 9.4) Wk 48 Wk 96 Wk 144 EVG/COBI no-inferior a ATV/r Resultados similares en los diferentes subgrupos: CV, CD4+, edad, sexo, raza Stop TAR Efectos Adversos: 6 % (EVG/COBI) 9 % (ATV/RTV) Fallo virológico: 8 % (EVG/COBI) 7 % (ATV/RTV) Similar de CD4+ sem 144: cells/mm 3 (EVG/COBI) cells/mm 3 (EFV) De Jesus E, et al. Lancet 2012;379: Rockstroh J, et al. JAIDS 2013;62: Clumeck N, et al. JAIDS 2014; 65:

44 En resumen RAL > EFV (STARTMRK a 4 y 5 años) RAL > ATV/r y DRV/r (ACTG5257 endpoint combinado) DTG = RAL (SPRING2) DTG > EFV (SINGLE) DTG > DRV/r (FLAMINGO) No comparaciones directas DTG o RAL con RPV o EVG/c RPV vs EFV (ECHO, THRIVE, STAR) EVG/C vs EFV (GS102) EVG/C vs ATV/r (GS103) NO-INFERIORIDAD (PERO NO SUPERIORIDAD)

45 Conclusiones Cuándo empezar TAR: Independientemente de la cifra de CD4, en cuanto el paciente esté preparado Con qué empezar TAR: 2 ITIAN: Truvada o kivexa (y en el futuro TAF/FTC) + un tercer fármaco: INSTI > NNRTI o IP/r-c

46 GRACIAS