Riesgo Cardiovascular & VIH/SIDA

Transcripción

1 Riesgo Cardiovascular & VIH/SIDA Roberto C. Arduino, MD The University of Texas-Houston División de Infectología

2 De qué mueren hoy en día los pacientes con VIH?

3 Tasa de mortalidad ajustada según edad por cada personas con SIDA Causas de mortalidad en personas con SIDA Ciudad de New York Muertes totales ( defunciones) Relacionadas al VIH No relacionadas al VIH Cardiovasculares Relacionadas a cáncer Relacionadas a drogas Sackoff, J. E. et. al. Ann Intern Med 2006;145:

4 Riesgo relativo de muerte La supresión inmune también aumenta el riesgo de muerte no relacionada al VIH pacientes seguimiento medio de 3,5 años nadir CD4 200 células/mm 3 10 total VIH neoplasia cardiopatía hepática 1.0 < CD4+ (células/mm 3 ) >500 Estudio D:A:D. Arch Intern Med 2006.

5 Riesgo relativo de muerte La supresión inmune también aumenta el riesgo de muerte no relacionada al VIH pacientes seguimiento medio de 3,5 años nadir CD4 200 células/mm 3 10 total VIH neoplasia cardiopatía hepática 1.0 Estudio D:A:D. Arch Intern Med % SIDA >500 15% Hepáticas (79% hepatitis crónicas virales) CD4+ 11% (células/mm Cardiopatía 3 ) 8% Neoplasias <

6 Estudio FIRST: Diseño y Seguimiento participantes randomizados Estrategia IP IP + INTR (N=470) Estrategia INNTR NNRTI + INTR (N=463) Estrategia 3 clases IP + INNTR + INTR (N=464) Características demográficas Media de seguimiento Edad meses Mujeres 21% No blancos 74% MacArthur et al. LANCET 2006;368:9553; Baker JV et al. CROI 2007

7 Variables de interés: Eventos Clínicos Fatales & No-Fatales EO = Enfermedad Oportunista Criterios del CDC modificados para SIDA (1993) E no O = Enfermedad no Oportunista Hígado = cirrosis, transaminasas grado 4 (>10x VLN), muerte por falla hepática CV (cardiovascular) = IM, ACV, intervención coronaria, muerte por enfermedad arteriosclerótica CV Renal = insuficiencia renal, enfermedad renal terminal, muerte por enfermedad renal crónica Cáncer (no-eo) = todos los cánceres excluyendo SK, linfoma y cáncer cervical invasivo

8 Recuento de CD4 y carga viral en pacientes del Estudio FIRST Tiempo CD4 Media (células/mm 3 ) Carga viral Media % <50 (log 10 copies/ml) (copies/ml) Cohorte FIRST n=1.397 Basal 163 5,2 0.0% Mes <1,7 55% EO N=226 E no O N=166 Más reciente Más recientes 63 4,9 16% 239 3,1 30% Baker JV et al. CROI 2007.

9 Tasa (eventos/100 PA) Tasas de eventos relacionados o no al SIDA según CD4 más reciente Enfermedades oportunistas (EO) Enfermedades no oportunistas (E no O) < CD4 más reciente (células/mm 3 ) Persona-años: Baker JV et al. CROI * Barras representan 95% IC

10 Cambios en la morbilidad y mortalidad asociada al VIH Reducción marcada de la morbilidad y mortalidad con el uso de antirretrovirales (ARV) Palella et al. NEJM 1998;338:853 Las enfermedades oportunistas tradicionales no son más la causa principal de muerte por VIH Mocroft et al. AIDS 2002;16:1663, Palella et al. JAIDS 2006;43:27 Las enfermedades no oportunistas, de órgano blanco, incrementaron en los pacientes con VIH Mocroft et al. AIDS 2005;19:2117, Friis-Moller et al. NEJM 2003;349:1993 Schwartz et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:2412, Burgi et al. CANCER 2005;104:1505

11 Existe un aumento de los casos de enfermedad cardiovascular desde la introducción del tratamiento ARV combinado?

12 Resumen de los estudios que evaluaron riesgo de infarto de miocardio en VIH Estudio Eventos N Resultados VA ECV riesgo IM en HAART o IP Kaiser Perm 86 IM riesgo IM en VIH+ vs. VIH- Medi-Cal 410 IM riesgo EC con ARV (edad 18-33) Boston (MGH) 189 IM riesgo IM en ( ) VIH+ vs. VIH- Johns Hopkins 43 EC riesgo EC en VIH+ vs. VIH- HOPS 57 ECV riesgo IM para IP vs. No IP HIV Insight 127 ECV riesgo con mayor uso de IP French Hosp. 60 IM riesgo IM en IP vs. VIH- D:A:D 345 IM riesgo IM para IP vs. No IP

13 Resumen de los estudios que evaluaron riesgo de infarto de miocardio en VIH Estudio Eventos N Resultados VA ECV riesgo IM en HAART o IP Cambios en el uso de d4t, tenofovir y atazanavir y aumento del uso de hipolipemiantes pueden haber reducido el efecto aterogénico del los ARV aparente IAM en los últimos años Kaiser Perm 86 IM riesgo IM en VIH+ vs. VIH- Medi-Cal 410 IM riesgo EC con ARV (edad 18-33) Boston (MGH) 189 IM riesgo IM en ( ) VIH+ vs. VIH- Johns Hopkins 43 EC riesgo EC en VIH+ vs. VIH- HOPS 57 ECV riesgo IM para IP vs. No IP HIV Insight 127 ECV riesgo con mayor uso de IP French Hosp. 60 IM riesgo IM en IP vs. VIH- D:A:D 345 IM riesgo IM para IP vs. No IP

14 Contribución del VIH y ARV al aumento del RCV VIH ocurre en poblaciones con alta prevalencia de factores de RCV tradicionales independientemente del VIH y el TARV Mayor prevalencia de tabaquismo en pacientes VIH positivos VIH o el TARV aumenten los factores de RCV tradicionales VIH o el TARV empeoran las dislipidemias VIH o el TARV tengan un rol en la patogenia de la ECV, independientemente de los factores tradicionales Inflamación ó función endotelial Currier J, et al. Circulation 2008;118:e29.

15 Factores de riesgo tradicionales de enfermedad coronaria Factores mayores no modificables: Edad Sexo masculino Factores de riesgo modificables más estudiados Dislipidemia Hipertensión Tabaquismo Diabetes mellitus Dieta Greenland P, et al. JAMA 2003;290:891

16 Tasas cada 1000 personas-año Tasas de IM según grupo etario en pacientes VIH reactivos y no reactivos Tasas de IAM en personas VIH reactivas y personas VIH no reactivas entre en 2 hospitales de Boston (MGH) Tasa general cada 1000 personas-año mayor en personas VIH reactivas vs VIH no reactivas= 11,13 vs 6,98 Alta prevalencia de factores de riesgo coronario: HTA, DM, dislipidemias HIV reactivos HIV no reactivos Grupo etario (años) Triant VA, et al. J Clin Endocrin Metab. 2007;92:

17 Riesgo CV ajustado Factores de RC tradicionales predijeron eventos cardiovasculares en la cohorte HOPS 10 3,31 3,24 1,95 1,73 0,97 1 edad >40 Diabetes Hiperlipidemia HTN Nadir HDL-C p<0,001 p<0,001 p=0,024 p=0,059 p=0, Lichtenstein K, et al. 13th CROI Abstract eventos cardiovasculares (IAM, enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria y ACV) en pacientes a los 8 años de seguimiento

18 Estudio D:A:D: rol de los factores de riesgo coronario tradicionales Tratamiento ARV Edad cada 5 años y mayor Sexo masculino Enfermedad coronaria previa Tabaquismo Historia familiar Diabetes mellitus (si vs. no) Hipertensión (si vs. no) RR 1,16 (1,10 1,23) RR 1,39 (1,31 1,46) RR 4,30 (3,06 6,03) RR 2,83 (2,04 3,93) RR 2,29 (1,61 3,26) RR 1,67 (1,21 2,30) Riesgo Relativo de IM ajustado (95% CI) The D:A:D Group. NEJM 2007;356:1723.

19 Eventos cardiovasculares por pacientes-año Riesgo Cardiovascular Rol del VIH y los IP * P 0,02 EC IM EC IM * VIH Klein D, et al. 13 th CROI 2006; Abstract 737. * Exposición a IP Kaiser Permanente Database ( ) pacientes VIH positivos y 140 eventos CV (86 IM) pacientes-año pre-ip (media=2,3 años) pacientes-año seguimiento expuestos a IP (media=4,5 años) RR general ajustado de IM 1,16 por año de exposición a IP Tendencia a EC e IM en pacientes expuestos a IP no significativa estadísticamente

20 Qué componentes del tratamiento ARV combinado fueron asociados con aumento del riesgo cardiovascular?

21 Estudio D:A:D Diseño y métodos Cohorte prospectiva, multinacional iniciada en diciembre cohortes (Europa, Australia y EEUU) Seguimiento de todos los pacientes independiente del status del TARV (n=33,347) Objetivo: determinar la prevalencia de factores de RCV en personas con VIH e investigar su asociación con el estado de la infección por VIH y el uso de TARV Definición de HAART: INNTR y/o IP más INTR Evento primario: Infarto de Miocardio (Criterios OMS) Nina Friis-Møller, et al. NEJM 2007;359:1723.

22 Riesgo relativo ajustado Estudio D:A:D: IP asociados con aumento en el riesgo de IAM 8,0 4,0 RR ajustado por año de IP: 1,16 [1,09-1,23] RR ajustado por año de INNTR: 1,05 [0,98-1,13] IP INNTR 2,0 1,0 0,5 0 < Exposición (años) 5-6 > 6 Datos reflejan uso del primer IP; algunos de los IP nuevos pueden no estar asociados el mismo riesgo de IAM Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;356:

23 Estudio D:A:D: incidencia basal alta de dislipidemia en pacientes con VIH n=23,437; resultados a febrero 2005 *Definido como colesterol total 240 mg/dl, HDL 35 mg/dl Nina Friis-Møller, et al. 13th CROI; February 2006; Denver, CO. Presentación 144.

24 Predicen los factores de RCV tradicionales ECV en pacientes VIH positivos tan bien como en los VIH negativos? Factores de RCV Unidad Iloeje et al. % aumento del Riesgo por unidad VIH positivos Friis-Møller et al. VIH negativos (Nro. estudios) Edad por cada año 9% 6% 6 a 9% (7) Sexo M vs. F NS 110% 110 a 160% (2) Diabetes mellitus Si vs. No 260% 90% 140 a 252% (3) Tabaquismo Si vs. No 140% 290% 70 a 290% (3) Hipertensión Si vs. No 30% 80% 80 a 90% (3) Colesterol total cada 39 mg/dl 26% 25 a 33% (3) HDL cada 39 mg/dl - 28% - 52% (1) Mensah et al (2005); Yusuf (2004); Rosengren et al (1997) Thomsen (2002); Cooper et al (2005); Wu et al (2006); and Wilson et al (1998). De: Currier J, et al. Circulation 2008;118:e29

25 IM por cada pacientes-años Estimación del riesgo de IM con la ecuación de Framingham Observado Estimado < Duración del tratamiento ARV (Años) Law MG, et al. 11th CROI Abstract 737. D:A:D

26 Cuál es el rol de la infección por VIH en el RCV?

27 A5152s: Estudio conservación de clase ACTG 5142 Semana 24 Efavirenz + 3TC + d4t ó AZT ó Tenofovir Sin TTO ARV previo CV 2000 (N = 82) Lopinavir/ritonavir + 3TC + d4t ó AZT ó Tenofovir Régimen para conservar INTR Efavirenz + lopinavir/ritonavir resultados de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) de la arteria braquial, un marcador de función endotelial Torriani F, et al. EACS Abstract PS5/3.

28 Estudio de la reactividad de la arteria braquial: VMF-medición de la función endotelial Basal 4,5 mm 60 luego de liberar el maguito 5,0 mm, VMF = 11% 3 luego de nitroglicerina 5,33 mm, NTGMD = 18% clinicaloptions.com/hiv

29 Mediana de cambio del VMF respecto al basal (%) A5152s: Infección por VIH asociada con VMF alterada, mejora con HAART VMF mejora durante el tratamiento para el VIH Diferencias no significativas entre los distintos grupos La infección por VIH per se afecta la función endotelial VMF basal: 4% vs. >7% No correlación entre cambios en la VMF y perfil de lípidos Mejoría de la VMF asociado a caída de la CV a la sem Todos Semana 4 Semana 24 * * * LPV/RTV + INTR EFV + INTR EFV + LPV/RTV *P <.01 comparado con el basal P <.01 comparado con el basal y dentro del grupo Torriani F, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract O-18. Torriani F, et al. IAS Abstract WEAB302.

30 Progresión del espesor íntima-media carotídeo en pacientes VIH reactivos EIMC en pacientes VIH reactivos y controles según edad y sexo Duración media de la infección 11 años, uso de IP 3 años Predictores de progresión: edad, tabaquismo, LDL (p 0,005) La infección por VIH fue un predictor independiente de EIM (p=0,001) Grupo Espesor íntima-media carotídeo Basal 1 año prog./año Valor p progresión VIH reactivos (n=121) Controles (n=27) 0,93 0,32 1,00 0,41 0, * <0,001 0,71 0,14 0,70 0,15-0, ,53 Hsue et al. Circulation 2004;109:1608. *p<0,002 para VIH reactivos vs. controles

31 El estudio SMART: diseño Participantes con CD4+ >350 células/mm 3 n = n = Virologic Suppression (VS) [Usar TARV para mantener una carga viral lo mas baja posible durante todo el seguimiento] Drug Conservation (DC) [Parar o diferir el TARV hasta CD4 <250; entonces TARV episódico basado en el recuento de CD4 para aumentar conteo a >350] Plan: 910 resultados primarios, 8 años de seguimiento Hallazgos (11 enero 2006): 164 resultados primarios, 14 meses de seguimiento promedio, 2% pérdida de seguimiento Wafaa El-Sadr, et al. 13 th CROI 2006.

32 Evento primario Progresión clínica o muerte Grupo DC Grupo VS RR (DC/VS) N Tasa* N Tasa* (95% IC) Valor P 120 3,3 47 1,3 2.6 (1,9; 3;7) <0.001 * Por 100 personas-años SAMRT Study Group. N Engl J Med Nov 30;355(22):

33 Lípidos y otros factores de riesgo CV basales Edad (mediana; RIQ) 44 (38 50) Hombres 73% Enfermedad CV preexistente 4% Fumador actual 40% Uso de antihipertensivos 19% Uso de antilipídicos 16% Colesterol total (mg/dl, mediana; RIQ) 191 ( ) Colesterol LDL (mg/dl, mediana; RIQ) 111 (89-135) Colesterol HDL (mg/dl, mediana; RIQ) 41 (33-51) Cociente Total / HDL (mediana; RIQ) 4.6 ( ) Triglicéridos (mg/dl, mediana; RIQ) 164 ( ) Andrew Phillips, et al. 14 th CROI 2007.

34 % con evento CV mayor Riesgo de evento CVD según estrategia DC VS Muerte por ECV 7 4 IM clínico no fatal IM silente no fatal 11 5 ACV no fatal 8 3 Enfermedad coronaria Que requiere cirugía o procedimiento invasivo Todos los eventos CV RR 1.57 ( ) p = 0.05 DC VS Nro. en riesgo Años desde la randomización DC VS Andrew Phillips, et al. 14 th CROI 2007.

35 Tienen los pacientes con infección por VIH mayor riesgo de arteriosclerosis? alteraciones de los lípidos HDL TG colesterol insulina glucosa resistencia a la insulina inflamación crónica grasa visceral grasa central grasa SC redistribución grasa disfunción endotelial Grinspoon S et al, NEJM Volume 352:48-62

36 Qué perfil lipídico esperamos encontrar en pacientes con infección por VIH avanzada sin tratamiento ARV previo?

37 mmol/l La infección por VIH en sí misma afecta el perfil lipídico 5 En pacientes con SIDA sin tratamiento previo esperamos: Colesterol total p<0.05 más frecuente el LDL de partículas pequeñas 4 Colesterol HDL Colesterol LDL p< Triglicéridos 2 1 p<0.05 Control (n=16) VIH+ (n=14) SIDA (n=15) 0 Colesterol LDL HDL Triglicéridos Grunfeld C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:

38 Nivel medio de los lípidos (mg/dl) Efecto del VIH sobre los niveles de colesterol Cohorte MACS Pre-seconverción HAART CT C no-hdl C-LDL C-HDL Riddler SA et al. JAMA 2003;289: Años desde la seroconversión (media) n=

39 Perlas del riesgo cardiovascular Factores de riesgo tradicionales predicen el riesgo cardiovascular tanto en personas VIH- como VIH+ El tratamiento ARV efectivo mejora la sobrevida y reduce el RCV a corto plazo Asociación entre > duración del HAART > RCV Infección por VIH en sí misma puede RCV Evaluar los factores de RCV modificables RCV no debe influir la decisión de comenzar tratamiento ARV Adaptado de Carr A. et al. CME Monograph Feb 2007.

40 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales?

41 Impacto metabólicos de las distintas clases de ARV Impacto metabólico INTR INNTR IP Cambios lipídicos triglicéridos +* +/- ++ C-LDL C-HDL + + +/- Resistencia a la insulina +/ Lipodistrofia lipoatrofia + -/+** +/- acumulación grasa Adaptado de Carr A. et al. CME Monograph Feb * Limitado a AZT y d4t; **ACTG 5142

42 Lo que nos preguntamos antes de seleccionar al tratamiento ARV inicial Cuál es el INTR óptimo para combinar con la lamivudina o emtricitabima? Debemos comenzar con un INNTR o un IP? Si es un INNTR, Efavirenz o nevirapina? Si es un IP, Cuál elegimos?

43 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales? Inhibidores de la Proteasa

44 % cambios respecto al basal 1 Drug Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999; 4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex Pacientes tratados con IP 4 semanas: cambios en colesterol y triglicéridos 350 Pacientes que recibieron su primer TARV con IP 70 colesterol 60 triglicéridos APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6

45 Cambio medio respecto al basal (%) ATV vs. NFV: en pacientes sin tratamiento previo semana ATV* 400 ATV* 600 NFV + d4t/3tc P < 0,01 ATV vs. NFV para todas la comparaciones 49, ,6 23,2 5,1 5,9 5,2 7,1 7,2 CT C-LDL (56 semanas) 7,6 TG Murphy RL, et al. AIDS. 2003;17: AI

46 Media, mg/dl Mean, mg/dl Madia, mg/dl Madia, mg/dl ATV vs. EFV en pacientes sin tratamiento previo semana Colesterol total ATV EFV LDL-C en ayuno ATV EFV Basal ATV 400 mg QD EFZ 600 mg QD Semana 48 ATV 400 mg QD EFV 600 mg QD Triglicéridos en ayuno HDL-C ATV EFV 0 ATV EFV Squires KE, et al. 42nd ICAAC; H Jemsek JG, et al. CID. 2006;42: BMS-034

47 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales? Inhibidores de la Proteasa Qué pasa cuando se usan IP potenciados con RTV?

48 Porcentaje de cambio RTV vs. Basal Dosis bajas de RTV: impacto lípidico en 20 voluntarios VIH negativos 40 RTV 100 mg BID por 14 días 30 26,5* ,2* 16,2* 17,3* ,4 CT C-HDL C-LDL CT/HDL TG *P < 0,001; P < 0,01 vs. basal. Shafran SD, et al. HIV Med. 2005;6: clinicaloptions.com/hiv

49 Mediana de cambio respecto al basal (%) ATV/RTV vs. LPV/RTV en pacientes sin tratamiento previo a la semana ATV/RTV + TDF/FTC (n = 440) LPV/RTV + TDF/FTC (n = 443) * *P < 0, * * 0 Diferencia CT LDL HDL No-HDL TG estimada (%) -9,5-2,9-3,8-11,6-25,2 Proporción de pacientes que comenzó tratamiento hipolipemiante durante el estudio: 2% en ATV/RTV vs 7% en LPV/RTV Molina JM, et al. CROI Abstract mg de ritonavir CASTLE

50 Cambio medio lipídicos respecto a los basales (%) FPV/r vs. LPV/r en pacientes sin tratamiento previo semana FPV/r BID (n=434) LPV/r (n=444) BID + ABC-3TC (600/300 mg) QD CT C-HDL C-LDL TG Eron J, et al. Lancet. 2006;368: mg de ritonavir KLEAN Study

51 Cambios medios lípidicos respecto al basal (mg/dl) FPV/r (100) vs. ATV/r en pacientes sin tratamiento previo semana FPV/r (n=53) ATV/r (n=53) TVD-FTC CT C-HDL C-LDL TG 100 mg de ritonavir Smith K, et al. ICAAC Abstract H-1670a. Smith K, et al. HIV8, Glasgow 2006, #P1 ALERT

52 mg/dl Mediana del aumento de lípidos usando Fosamprenaivr + RTV 100 ó 200mg QD 100 mg vs. 200 mg de ritonavir DeJesus E, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October Abst. H-1246 COL

53 Media valores lípidos (mg/dl) SQV/r vs. LPV/r en pacientes sin tratamiento previo lípidos semana 24 SQV/r Basal (n=74) SQV/r Sem 24 + TVD-FTC p = 0, p = 0, LPV/r Basal (n=76) LPV/r Sem 24 p = 0, p = 0, Slim J, et al ICDTHI. Glasgow Abstract 2.5. GEMINI

54 Media de cambio del basal a la semana 24 y 48 (%) SQV/r vs. LPV/r en pacientes sin tratamiento previo lípidos semana SQV/RTV + TDF/FTC LPV/RTV + TDF/FTC Sem.: P = 0,0007 P = 0, n = CT LDL HDL TG 99 Más pacientes en el grupo LPV/RTV pasaron el umbral NCEP (39%) para el colesterol total vs el grupo SQV/RTV (31%) La diferencia significativa en la relación TC:HDL en ayunas entre las ramas a la semana 24 se pierde a la semana 48 Walmsley SL, et al. EACS Abstract PS mg de ritonavir GEMINI

55 Mediana de cambio en niveles lipídicos (mg/dl) DRV/RTV vs. LPV/RTV en pacientes sin tratamiento previo a la semana 96 p 0,001 p 0,001 p 0, mg de ritonavir DRV/r vs. 200 mg de ritonavir LPV/r Arathoon E, et al. XVII IAC, Mexico City 2008, #THPE0151; De Jesus E, et al. ICAAC Abstract 718b. ARTEMIS

56 RR por año (95%IC) Riesgo de IM según ARV específico en el estudio D:A:D N = pacientes (580 con IM) 1.9 IP* INNTR PYFU: IM: 0.9 * Aproximadamente test por heterogeneidad: P=0,02 Lundgren J, et al. CROI 2009, abstract 44, 2/8/2009 IDV NFV LPV/r SQV NVP EFV

57 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales? INNTR

58 Cambios respecto al basal (%) NVP vs. EFV en pacientes sin tratamiento previo semana 48 Estudio aleatorizado Análisis prospectivo Perfil lipídico Pacientes que permanecieron en el grupo asignado Efavirenz (n=289) Nevirapina (n=417) Todos los pacientes: 3TC + d4t van Leth F, et al. PLOS Med. 2004;1: Efavirenz Nevirapina 40% 43% 31% 35% 34%* 27% Colesterol total C-LDL C-HDL TG *P<0.05 y P<0.001 versus grupo nevirapina. 49% 20% 6% -4% Relación CT:HDL Estudio 2NN

59 ACTG 5142: Estudio conservación de clase Semana 96 Régimen para conservar IP Efavirenz + lamivudina + estavudina ó zidovudina ó tenofovir Sin TTO ARV previo CV 2000 (N = 753) Régimen para conservar INNTR Lopinavir/ritonavir + lamivudina + estavudina ó zidovudina ó tenofovir Régimen para conservar INTR Efavirenz + lopinavir/ritonavir Evaluación: tiempo a la primera falla virológica y cumplimiento del estudio Estatificados según CV basal 100,000 o > 100,000, coinfección y INNTR usado Haubrich R, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #38

60 Cambios en el nivel de lípidos semana 96 (mg/dl) LPV/r + 2 NRTIs vs. EFV + 2 NRTIs vs. LPV/r + EFV en pacientes sin TTO previo p<0,001 p<0, p>0, p<0,03 p<0, p=0, p<0,001 p=0,3 8 9 p<0,001 LPV/r + NRTIs (n=234) EFV + NRTIs (n=225) LPV/r + EFV (n=234) + 3TC y AZT o d4t o TDF p<0,001 p=0,3 p<0, Colesterol Total Triglicéridos Colesterol HDL colesterol No-HDL Haubrich R, et al. 14 th CROI, Los Angeles 2007, #38 ACTG 5142

61 Rilpivirina vs. EFV en pacientes sin tratamiento previo semana 96 Lípidos séricos (cambios respecto al basal) Media (DE) RPV EFV colesterol Total (mg/dl) 9 ( 31) 35 ( 31) colesterol LDL (mg/dl) 5 ( 27) 18 ( 28) colesterol HDL (mg/dl) 6 ( 11) 11 ( 12) Relación colesterol total / colesterol HDL -0.4 ( 1) -0.1 ( 0.9) Triglicéridos (mg/dl) -10 ( 81) 29 ( 87) Santoscoy M, et al. XVII IAC, Mexico City 2008, #TUAB0103. TMC278-C204

62 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales? Raltegravir y Maraviroc

63 Cambio medio en los niveles de lípidos (mg/dl) Raltegravir vs. EFV en pacientes sin tratamiento previo a la semana 48 p<0,001 para todos los lípidos Uso de agentes hipolipemiantes Agregados al tratamiento 3 (1%) 11 (4%) Aumento de la dosis 4 (1%) 4 (1%) Lennox J, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October Abst. H-896a STARTMRK

64 Pacientes (%) Maraviroc vs. EFV en pacientes sin tratamiento previo semana P< EFV + CBV MVC + CBV P< P>0.05 P< N= Colesterol total Colesterol LDL Triglicéridos 200 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl 200 mg/dl Porcentaje de Pacientes Cuyos Valores de Lípidos durante el Tratamiento Superaron los Puntos de Corte para Iniciar Terapia hipolipemiante DeJesus E, et al. 15th CROI 2008; Poster 929 MERIT

65 Existen diferencias en el RCV entre los distintos antirretrovirales? INTR

66 Mediana de cambio respecto al basal (%) ABC/3TC vs. TDF/FTC en pacientes sin tratamiento previo a la semana ABC/3TC + LPV/RTV (n = 343) TDF/FTC + LPV/RTV (n = 345) CT HDL LDL TG Efecto en los lípidos comparable en las dos ramas del estudio Smith K, et al. CROI Abstract 774. HEAT

67 Cambios respecto al basal (mg/dl) TDF vs. d4t: Cambio medio de los lípidos en ayunas semana 144 P<0.001 (n=234) (n=250) P<0.001 P<0.001 P=0.003 Colesterol Total Triglicéridos C-LDL C-HDL Adaptado de: Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292: Estudio GS 903

68 Cambios medios respecto al basal (mg/dl) ZDV/3TC vs TDF + FTC: Cambio medio de los lípidos Semana 96 ZDV/3TC + EFV TDF + FTC + EFV CT C-LDL C-HDL TG 0 Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43: Estudio GS 934

69 Riesgo de IM según uso de INTR en el estudio D:A:D N = pacientes (580 con IM) mostró que la exposición reciente (<6 meses) al ABC o ddi aumentó el RCV AZT, 3TC, d4t, TDF no aumentaron el RCV La exposición acumulativa de ABC y posiblemente AZT aumentan el RCV Lundgren J, et al. 16 th CROI, Abstract 44.

70 RR SI/No (95%IC) Riesgo de IM según uso de INTR en el estudio D:A:D ** RR por año (95%IC) 0.6 ZDV ddl ddc d4t 3TC ABC TDF 0.6 #PYFU: #MI: Lundgren J, et al. CROI 2009, abstract 44. *Uso reciente=actual o dentro de los últimos 6 meses. **No mostrado (número pequeño de pacientes en ddc)

71 D:A:D Study: NRTI Use and Risk of MI D:A:D study 33,347 HIV patients on HAART 517 patients developed MI over 157,912 person-years of follow-up Recent didanosine use (n=124) Recent abacavir use (n=192) Recent other NRTI use (n=237) Recent use of abacavir and didanosine (but not cumulative or past use) associated with increased risk of MI Risk persists regardless of length of use Risk was reversible with discontinuation of drugs Most MIs occurred in patients with existing cardiovascular risk factors Recent use Relative Risk (95% CI) Zidovudine 0.97 ( ) Stavudine 1.00 ( ) Lamivudine 1.25 ( ) Abacavir 1.90 ( ) Didanosine 1.49 ( ) P Value Implications: Use caution in the interpretation of these preliminary findings and await further studies Sabin C, et al. 15 th CROI. Boston, Abstract 957C.

72 Estudio D:A:D: uso reciente de ABC, ddi asociados con aumento de riesgo de IAM Análogos de la timidina no asociados con en el riesgo de IAM Uso actual o reciente (dentro de los 6 meses) de ABC o ddi asociados con en el riesgo relativo de IAM 90% riesgo de IAM con uso reciente ABC 49% riesgo de IAM con uso reciente ddi Tasa total de IAM ddi reciente: ~ 5/1000 PA ABC reciente: ~ 6/1000 PA Mayor riesgo en pacientes con factores de RCV Riesgo no observado en pacientes que discontinuaron ABC o ddi por > 6 meses EC (n = 639) ACV (n = 195) ZDV RR: 1,40 (P =.005) ddi d4t 3TC RR: 1,63 (P =.0001) ABC 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 Riesgo relativo ajustado (IC 95%) Sabin C, et al. CROI Abstract 957C.

73 Estudio D:A:D: uso reciente pero no pasado de ABC o ddi predice riesgo de IM Abacavir Didanosina INTR Tasa de IM Uso Cum. Reciente 1 + Pasado 2 Tasa relativa [95% Cl] Valor P Uso cumulativo (por año) 1.00 [ 0.92, 1.08].91 Uso reciente [1.48, 2.55].0001 Uso pasado [0.94, 1.77].12 Uso cumulativo (por año) 1.00 [0.93, 1.07].91 Uso reciente [1.10, 2.13].01 Uso pasado [0.84, 1.39].54 Sugiere que el efecto de la droga es reversible cuando se suspende 1 Reciente = en uso o suspendida dentro últimos 6 meses; 2 Pasado = último uso mas de 6 meses atrás. D:A:D Study Group. Lancet. April , Epub.

74 Por 1000 pacientes año Estudio D:A:D: Tasa de IM según uso reciente de ABC o ddi y el RCV en los siguientes 10 años Estratificado según uso reciente de ddi No ddi reciente ddi reciente Estratificado según uso reciente de ABC No ABC reciente ABC reciente Bajo Moderado Alto Bajo Moderado Alto DAD Study Group. Lancet. Online Publication April 2, 2008.

75 Diseño del estudio SMART Recuento de CD4+ >350 células/mm 3 n = 3000 n = 3000 Supresión virológica (VS) [Uso de ARV para mantener la carga viral lo mas baja posible durante el seguimiento] Drug Conservation (DC) [Parar o diferir ARV hasta CD4+ < 250; entonces ARV episódico basado en el recuento de CD4 hasta aumentar a > 350] Protocolo 11-Sep-01, plan: 910 eventos primarios, 8 años promedio de seguimiento Hallazgos (11 Enero 06): 167 eventos primarios, 16 meses promedio de seguimiento, 2% pérdida de seguimiento SAMART Study Group. N Engl J Med Nov 30;355(22):

76 Evento primario Progresión clínica o muerte Grupo DC Grupo VS RR (DC/VS) N Tasa* N Tasa* (95% IC) Valor P 120 3,3 47 1,3 2.6 (1,9; 3;7) <0.001 * Por 100 personas-años SAMRT Study Group. N Engl J Med Nov 30;355(22):

77 SMART: Riesgo CV con el ABC Riesgo CV con ABC comparado con otros INTR Favorece ABC Favorece otros INTR Riesgo ECV para uso de ABC según factores de RCV basal Favorece ABC Favorece otros INTR ECV, definición expandida (n=112) ECV, menor (n=58) IM (n=19) ECV, mayor (n=70) Al entrar al estudio >5 factores de RCV Isquemia en el ECG * ** Hazard ratio (95% CI) of CVD RR no ajustado Ajustado según factores de RCV Lundgren J, et al. XVII IAC, Mexico City, #THAB0305 RR (95% IC) de ECV, definición expandida Si No *p=0.1; **p>0.4; ajustada según factores de RCV

78 Media en la diferencia ajustada de marcadores biológicos al ingreso del estudio según uso de ABC (no ddi) o ddi (con o sin ABC) versus uso de Otros INTR % ajustado de la diferencia Otros INTR * * ** *: p=0.02 **: p=0.07 Para los otros: p>0.1 (n=791) Mediana (IQR) Niveles en Otros INTR 2.3 ( ) (µg/ml) 2.2 ( ) (pg/ml) 3.6 ( ) (mg/ml) 65 (51-86) (µg/l) 0.3 ( ) (µg/ml) 0.4 ( ) (nmol/ml) Lundgren J, et al. XVII IAC, Mexico City, #THAB0305

79 Cohorte Hospitalaria Francesa: Aumento del RCV con el uso de ABC a corto plazo Estudio de Caso-Control Anidado para evaluar la asociación entre la exposición a los INTR y el riesgo de IM > pacientes VIH reactivos enrolados entre 1989 y 2006 Datos colectados de 286 casos y 865 controles (edad, sexo, hospital) Factores de RCV y tratamiento Historia de VIH y tratamiento (76% sin tratamiento ARV previo al momento de ser enrolado) INTR RR por año 95% IC AZT 1,08 0,99-1,18 ddi 0,91 0,82-1,01 3TC 0,95 0,85-1,07 TDF 0,97 0,75-1,24 ABC <1 año, discontinuado 6 meses 1,97 1,09-3,56* <1 año, discontinuado >6 meses 1,31 0,68-2,52 >1 año, discontinuado 6 meses 1,05 0,65-1,69 >1 año, discontinuado >6 meses 1,42 0,60-3,35 Lang S, et al.16th CROI, Montreal, Canada, Abst. 43LB. *P=0,025

80 Análisis retrospectivo del ABC y RCV con base en datos de ensayos clínicos Análisis retrospectivo de 54 ensayos clínicos (N = 14,683 pacientes con y sin tratamiento previo) con 24 semanas de seguimiento ( ) 13 ensayos randomizados en adultos que recibieron ABC vs control 33 ensayos incluyeron ABC en el régimen de base 8 ensayos no incluyeron ABC Base de datos MedDRA explorada por eventos codificados como enfermedad coronaria o isquemia coronaria Frases preferidas: arterioesclerosis coronaria, enfermedad de arterias coronarias, oclusión de coronarias, IAM, angor pectoris, angina inestable, IM, isquemia miocárdica Revisión exhaustiva de todos los casos fatales El riesgo de Framingham no se pudo calcular por datos basales incompletos Cutrell A, et al. IAC Abstract WEAB0106.

81 ABC no se asoció al un aumento del RCV en ensayos clínicos de GSK No diferencia en la frecuencia de eventos CV con exposición al ABC en 54 ensayos clínicos (n= ) con semanas de seguimiento [1] RR de IM o IAM con ABC: (95% CI: ) RR de isquemia CV o enfermedad CV con ABC: (95% CI: ) Evento Pacientes tratados con ABC (n = 1570) Pacientes no tratados con ABC (n = 1692) Frecuencia % Tasa/1000 Personas-año Frecuencia % Tasa/1000 Personas-año IM (cualquier o agudo) Cualquier evento isquémico CV Cutrell A, et al. IAC Abstract WEAB0106.

82 Limitaciones de los estudios y consideraciones clínicas en el uso de ABC Los resultados del D:A:D y SMART generan hipótesis, no son definitivos Uso reciente de ABC asociado con mayor RCV Actuar sobre otros factores de RCV en pacientes tratados con ABC es un prioridad Actualmente no es claro cómo estos datos afectan la decisión de usar ABC sin tratamiento previo o en aquellos que lo están recibiendo De existir una alternativa efectiva al ABC efectiva en pacientes con RCV elevado, es razonable usarla

83 Eventos de IM e isquemia miocárdica en estudios patrocinados por GSK ABC No ABC Tasa Relativa Incidencia de IM eventos 0.25 % (95% CI ) 0.42 % (95% CI ) Tasa/1000 pt-año eventos IM (95% CI ; P=0.055) Incidencia de IM % (95%CI ) 0.14 % (95%CI ) Tasa/1000 pt-año isquemia mio * 2.363* 0.86 (95% CI ; P =0.71) *D:A:D tasa de IM/1000 pt-años: uso reciente 6.1; no uso reciente Adaptado de Correspondencia GSK: Data on file

84 ACTG 5001: no demostró asociación entre ABC y RCV Evaluación de la asociación entre ABC y riesgo de IM o ECV severa luego de comenzar el TARV Pacientes randomizados a su primer TARV en 5 estudios del ACTG fueron evaluados para factores de RCV (N=3.205) 63 ECV severas, incluyendo 27 IM No se observó asociación alguna entre el uso de ABC y ECV severa o IM IM ECV Severa RR ajustado P RR ajustado P Uso reciente de ABC 1,2 0,82 0,8 0,50 Edad (cada 10 años) 2,0 <0,001 1,9 <0,001 Historia de tabaquismo 3,1 0,07 1,4 0,27 HTN 1,3 0,57 2,3 0,007 Historia familiar de RCV 1,2 0,89 2,5 0,11 Raza negra 0,5 0,13 0,6 0,11 Hispánico 0,5 0,16 0,4 0,06 Limitations: Relatively small number of events; studies not designed to look for CV risk Benson C, et al. 16th CROI, Montreal, Canada, Abst. 721.

85 Estudios clínicos y cohortes que analizaron el uso de ABC y riesgo CV Estudio N Diseño Eventos CV Efecto del ABC D:A:D [1] Cohorte observacional Prospectivo, predefinido SI FHDH [2] casos 884 controles SMART [3] Estudio caso-control Analisis observacional Estudio randomizado Prospectivo, IAM validado retrospectivamente Prospectivo, predefinido SI 1er año de exposición STEAL [4] 357 Estudio randomizado Prospectivo SI Análisis GSK [5] Estudios radomizados ALLRT ACTG A5001 [6] Estudios randomizados Retrospectivo búsqueda en base de datos Retrospectivo por 2 revisores independientes SI No No Todos o mayoría de pacientes tratados previamente con ABC al inicio Todos o mayoría de pacientes sin tratamiento previo al ABC Peter Reiss, MD, PhD, CROI Lundgren JD, et al. CROI Abstract 44LB. 2. Lang S, et al. CROI Abstract 43LB. 3. SMART. AIDS. 2008;22:F17-F Carr A, et al. CROI Abstract Cutrell A, et al. IAC Abstract WEAB Benson C, et al. CROI Abstract 721. CCO HIV Highlights Montreal

86 Perlas: efecto de las distintas clases de ARV sobre los lípidos Efecto heterogéneo dentro de los grupos de IP e INNTR El aumento de los TG es más frecuente con el ritonavir (100 mg vs. 200 mg) La nevirapina está asociada a un aumento del colesterol HDL Menos alteraciones con el atazanavir, raltegravir y maraviroc La toxicidad mitrocondrial de los INTR explica, en parte, la alteración en los TG Modificado de Lars Berglund. CROI 2005, Plenaria 60.

87 Cuál es el efecto de la infección por VIH y del tratamiento ARV sobre el metabolismo de la glucosa?

88 Resistencia a la insulina y diabetes Resistencia a la insulina en pacientes VIH reactivos en tratamiento ARV puede llevar a la diabetes asintomática Prevalencia de alteraciones en la insulina: Diabetes tipo 2 en personas no infectadas con VIH: 1%-2% En personas VIH reactivas en tratamiento ARV: Diabetes: 6%-10% TTOG anormal: 15%-45% Factores de riesgo: Edad, obesidad, lipoatrofia, acumulación grasa visceral y cervico-dorsal, y co-infección con HCV ARV pueden contribuir a la resistencia a la insulina Carr et al. Lancet 1999;353:2093; Hadigan C et al. CID 2001;32:130; Mallon PW et al. JAIDS 2005;38:156.

89 Porcentaje Prevalencia de Diabetes tipo 2 en la cohorte MACS RP % VIH seronegativo RP 2.21 VIH (+) sin HAART VIH (+) con HAART 5% 7% n=710 n=157 n=411 *Glucosa ayuno > 126 mg/dl o reporte del uso de agentes hipoglicemiantes RP = razón de prevalencia (ajustada por IMC, edad) Brown TT et al. Arch Intern Med 2005; 165:

90 Patients Free of Diabetes Mellitus, % MACS: Diabetes Mellitus Incidence is Increased in HIV-infected Patients on HAART Diabetes Mellitus is more than 4 times higher in HIV-infected patients on HAART as compared to the general population HIV Seronegative HIV Infected Using HAART No. of Patients HIV Seronegative HIV Infected Using HAART Study Time, years Brown TT, et al. Arch Int Med. 2005;165:

91 Mecanismo de transporte de la glucosa mediado por GLUT4 Insulina Receptor a la insulina IRS PI-3 Kinasa Miocito Adipocito GLUT4 Glucosa Bryant NJ et al. Nat Rev Mol Cell Biol Apr;3(4):

92 Asociación entre los antirretrovirales y resistencia a la insulina Estudios que usaron el clamp euglucémico hiperinsulinémico Estudios en pacientes VIH no reactivos d4t [1] e IDV [2,3] asociados con sensibilidad a la insulina ATV/RTV no asociado con sensibilidad a la insulina [4] LPV/RTV asociado con sensibilidad a la insulina aguda [5] pero no crónica [4] Estudios en pacientes VIH reactivos ZDV/3TC + LPV/RTV pero no NVP + LPV/RTV asociados con sensibilidad a la insulina [6] Sugiere el efecto del ZDV/3TC En ensayos clínicos, no clara asociación del NFV o APV con resistencia a la insulina, pocos datos con SQV, TPV, o DRV 1. Fleischman A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;292:E1666-E Noor MA, et al. AIDS. 2002;16:F1-F8. 3. Schwarz JM, et al. AIDS. 2004;18: Noor MA, et al. AIDS. 2004;18: Lee GA, et al. Clin Infect Dis. 2006;43: Blumer RM, et al. AIDS. 2008;22:

93 Resistencia a la insulina en pacientes con VIH segun antirretroviral 533 hombres VIH positivos y 755 VIH negativos en MACS evaluados prospectivamente cada 6 meses entre 1999 y 2003 Exposición cumulativa a los INTR, pero no IP o INNTR, asociados con un incremento significativo en la resistencia a la insulina Basado en marcadores para resistencia a la insulina e hiperinsulinemia Brown T, et al. AIDS. 2005;19: Parámetro SQV IDV RTV (boosting dose) NFV d4t 3TC ZDV ddi 0.01 OR (95% CI) para insulina > 15 μu/ml * * 1.12* *P <.05

94 % de Cambios en la utilización de glucosa estimulada por insulina relativo al placebo % de Cambios en la utilización de Impacto en la sensibilidad a la insulina: ATV potenciado y no potenciado Estudio Atazanavir no Potenciado Estudio Atazanavir Potenciado ATV 400 n = 20 < -1 P = NS LPV/r 400/100 n = P =. 008 glucosa estimulada por insulina al día ATV/r 300/100-9 P =.132 P =.023 LPV/r 400/100 n = 23 n = P <. 001 Noor MA, et al. AIDS. 2004;18: Noor MA, et al. AIDS 2006;20:1813.

95 Estrategias en el uso de antirretrovirales para mejor la dislipidemia

96 Guías del ACTG/IDSA HIVMA Obtener perfil lipídico en ayunas antes de comenzar el TARV dentro de los 3-6 meses de comenzar un tratamiento nuevo Contar del número de factores de RCV y determinar el RCV; si es 2, calcular el RCV a 10 años Medidas sobre los factores de RCV modificables, incluyendo dieta y tabaquismo Si el nivel de lípidos continúa elevado para el grupo de riesgo considerar otras intervenciones Hipolipemiantes Cambios en el TARV LDL pr arriba del deseado o TG mg/dl con Colesterol no HDL elevado: ESTATINAS (pravastatina o atorvastatina) TG > 500 mg/dl: FIBRATOS (gemfibrozil o fenofibrate) Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613

97 Intervenciones para mejorar la dislipidemia: resultados de los estudios Intervención Reemplazo de IP por ABC o EFV o NVP [1] Reemplazo de LPV/r por ATV [2] hipolipemiantes [3,4] Resultado TG HDL CT, Colesterol no HDL, TG Pueden ser menos efectivos en VIH reactivos que en VIH no reactivos Pueden ser más efectivos que estrategia de reemplazo con INNTR 1. Fisac C, et al. IAC Abstract ThPe Gatell J, et al. IAC Abstract THPE Hollowell S, et al. ICAAC Abstract H Calza L, et al. AIDS. 2005;19: clinicaloptions.com/hiv

98 Median Change from Baseline (mg/dl) SWEET: Lipid Results Following Switch from ZDV/3TC to TDF/FTC Metabolic Parameters: Week 24 Change from Baseline Total Cholesterol LDL-c HDL-c Triglycerides P=0.008 P=0.42 P=0.82 P<0.001 Moyle G, et al. 4th IAS, Abstract WEPEB028.

99 Mediana (Rango) Cambios basales y semana 24 (mg/dl) Reemplazo de AZT/3TC por TDF/FTC análisis preliminar semana pacientes en AZT/3TC + EFV tratamiento cambiado a TDF/FTC + EFV 5 CT C-LDL C-HDL TG ( ) 112 (88-133) 46 (38-55) 163 ( ) P < 0,001 Lípidos basales en ayunas, mediana, mg/dl (RIQ) -4 P = 0,024-1 P = 0, P < 0,001 Enmienda para obtener el perfil lípido en ayunas; N = 160 pacientes enrolados por-enmienda. DeJesus E, et al. CAHR Abstract 214. COMET

100 Reemplazo de un análogo de la timidina por ABC o TDF Colesterol Total Colesterol HDL Colesterol LDL Triglicéridos P=0,16 P=0,04 P=0,003 P=0,34 *valores P según Mann-Whitney U test Moyle G, et al. 45 th ICAAC, 2005; #H-340. Moyle GJ, et al. AIDS. 2006;20: RAVE

101 Medida cambio basal a la semana 48 (%) Sustitución de IP por ATV resultados a 48 semanas Pacientes aleatorizados 2:1 a cambiar a ATV (n = 253) ó ATV/r si toma TDF (n = 25) vs. continuar con el mismo IP±rtv (n=141) Cambio IP BID y/ó 3 cáps. TTO estable de 1º ó 2º línea, CV < 50 durante 3 meses y sin fracasos previos a IP Pacientes que cambian a ATV Mantienen supresión viral Rebote: 7% vs. 16% sin cambio (P < 0,01) Mejor perfil lipídico CT LDL HDL No- HDL P <.001 Continuar P = NS P = NS Cambio a ATV -18 P < TG -33 P <.001 Gatell J, et al. CID 2007;44:1484. BMS AI : Estudio SWAN

102 Cambio medio respecto al basal a la semana 48 (%) Reemplazo de LPV/RTV por ATV ATV/r en pacientes también tratados con TDF Reemplazo por ATV (n=100) Continuar LPV/r (n=53) C-LDL CT C-HDL TG C-no-HDL -6-4 P = NS -14 P < 0, P = NS P < 0, P < 0,0001 Gatell J, et al. IAC Abstract THPE0123. BMS AI : Estudio SWAN

103 Cambio medio (%) Reemplazo de NFV por ATV continuando 3TC-d4T semana 24 Porcentaje de cambio medio en lípidos luego de comenzar el Estudio 044 a la semana ATV 400-mg (n=139) NFV ATV 400-mg (n=63) Colesterol total Colesterol LDL en ayunas Colesterol HDL Triglicéridos en ayunas Wood R, et al. JAIDS 2004;36(2): BMS-008/044

104 Cambios a la semana 48 (mg/dl) Reemplazo de LPV/RTV por ATV/RTV Pacientes tratados con LPV/RTV > 6 meses randomizados a continuar LPV/RTV 400/100 mg BID (n = 127) o reemplazarlo por ATV/RTV 300/100 mg QD (n = 121) 20 0 TG CT LDL HDL -20 P < P <.0001 Reemplazo por ATV Continuar con LPV/RTV Mallolas J, et al. IAS Abstract WEPEB117LB. ATAZIP

105 Porcentaje con colesterol en ayunas 240 mg/dl Reemplazo de un IP por ABC, NVP, EFV Seguimiento a 3 años Resultados a los 36 meses NVP (n = 155) EFV (n = 156) ABC (n = 149) Muerte o progresión a SIDA, n Fallo virológico (FV), n Cambio de régimen sin FV, n Nueva lipoatrofia clínica/relevante, % Por NVP Martinez E, et al. CROI Abstract 521 and AIDS 2007;21: Por EFV por ABC Años 12 P < 0,01 todos los años excepto año 3 6 NEFA

106 Mediana de cambios respecto al basal a la semana 12 (%) SWITCHMRK-1: cambio medio en el perfil lipídico al cambiar de LPV/r a RAL RAL + ARTs LPV/r + ARTs % 1% 2% * * -15% 4% -2% 2% -1% 1% % * *P<0.001 **No pre-especificado para el test ***Mediana del porcentaje de cambio Colesterol No C-HDL Triglicéridos*** LDL HDL-C Eron J, at al. 16th CROI, Abst. 70aLB.

107 Dislipidemia: impacto de reemplazo ARV vs. uso de hipolipemiantes 142 sin tratamiento previo con INNTR tratados con IP 12 meses CV <50 copias/ml CD4 >350 células/mm 3 Dislipidemia resistente a la dieta Randomizados a reemplazar IP INNTR, o agregar pravastatina o bezafibrate Agregar un antilipemiante fue más efectivo que reemplazar IP por un INNTR % NVP EFV Prav Beza TG Colesterol p<0.01 para la comparación entre TG y colesterol entre cualquiera de los o los dos hipolipemiantes vs. cualquiera de los INNTR o los dos. Calza L, et al. 12th CROI, Boston 2005, #859

108 Factores potenciales que influyen en el RCV en pacientes VIH positivos Aumentan el RCV Dislipidemia, resistencia a la insulina, cambios corporales por ARV o VIH Alta tasa de otros factores de RCV como tabaquismo Sobrevida prolongada Currier J, et al. Circulation 2008;118:e29 Disminuyen el RCV Control de la replicación viral mejora la función endotelial Nuevos ARV con perfil metabólico mas favorable Reducción de los marcadores de inflamación y activación inmune por los ARV Actitud mas agresiva para modificar el TARV y comenzar terapia hipolipemiante

109 Elementos en la selección del tratamiento ARV inicial TFD/FTC tiene eficacia similar al AZT/3TC pero el primero es mejor tolerado, QD y activo HBV ABC/3TC problemas con CV, RHA, RCV y TTO HCV EFV es el NNRTI preferido, régimen potente, resistencia primaria, trastornos neurocognitivos y potencial teratogenicidad ATV/r, FPV/r, LPV/r y DRV/r son los IP preferidos ATV: dosificación QD potenciado y no potenciado, evitar IBP, hiperbilirrubinemia, mejor perfil lipídico FPV/r: QD, contiene sulfas LPV/r: coformulado y asociado a incrementos en lípidos (TG) Evitar la interrupción del tratamiento ARV