ENFERMEDAD DE POMPE. Dr. Jordi Díaz Dr. Miguel Ángel Barba Dr. Andrés Nascimento

Transcripción

1 ENFERMEDAD DE POMPE Dr. Jordi Díaz Dr. Miguel Ángel Barba Dr. Andrés Nascimento

2 Enfermedad de Pompe : conceptos generales Enfermedad de Pompe Glucogenosis tipo II Deficiencia de Maltasa ácida Incidencia: varía entre 1: a 1: Enfermedad AR causada por la Deficiencia de la enzima lisosomal Alfa- glucosidasa, que condiciona La acumulación de glucógeno en el lisosoma Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

3 Pompe infantil : conceptos generales y fenotipos < 1% actividad enzimática GAA > 1% 20-30% Primeros 12 meses de vida Inicio de síntomas Miocardiopatía Pompe infantil: Fenotipo Clásico Inicio de síntomas antes de los 12 meses y afectación cardíaca precoz Pompe de inicio tardío (espectro muy amplio, no Pompe infantil: afectación cardiaca) Fenotipo No clásico Hipotonía debilidad ya desde el primer año de vida, No afectación cardiaca en la fase inicial, pero la pueden desarrollar con el tiempo Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

4 cribado neonatal Inicio Tratamiento TES tiempo Inicio síntomas Dx anticuerpos Importancia de la Inmunomodulación En los pacientes CRIM negativos July 2017

5 El desafío en el cribado neonatal de la enfermedad de Pompe en el recién nacido pre-término Paciente prematura de 28 semanas de EG referida a los 9 días de vida por alteración en el cribado neonatal para Pompe. La actividad enzimática inicial realizada en dos oportunidades mostró valores > del 1%, compatible con el diagnóstico de Pompe de inicio tardío Se identifican 2 mutaciones p.cys103g (patogénica asociada a fenotipo precoz y tardío) y una segunda mutación p.gly334cys (VUS) Hex4 21mmol/mol, CPK normal. Valoración cardiológica normal. Valoración cardiológica de control a los 74 días evidencia hipertrofia de ventrículo Izq, Hex4 26mmol/mol, CPK 354 UI/L ( vn <168) Se repite estudio de actividad enzimática objetivando valores cercanos al 1%. Se objetiva disfagia, macroglosia y persistencia de la dificultad respiratoria intermitente. Se diagnóstica de Pompe de inicio en la infancia y se inicia tratamiento con TRE mostrando buena evolución. Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

6 Pompe Infantil: nuevo fenotipo Buena respuesta inicial al TES ( inicio de tratamiento 2 meses) CRIM + ( no anticuerpos) Mejoría significativa de la Función cardiaca Inicio de ambulación a los 18 meses Descompensación respiratoria Traqueostomía (UCI) VNI nocturna Disfagia: Alimentación por gastrostomía Corazón: alteración del ritmo WPW Debilidad axial, proximal y distal

7 Inicio muy precoz de TES: 10-años de experiencia del cribado neonatal en Taiwán Mas de un millón de neonatos han participado en el cribado para Pompe 23 casos diagnosticados de Pompe infantil y 48 de forma de inicio tardío El tiempo de inicio de TES fue de 8,5 días de vida Refieren mejor respuesta a los 2 años de vida en comparación con otras series y menor desarrollo de anticuerpos. Ningún paciente ha presentado alteración auditiva Ningún paciente ha requerido ventilación invasiva La edad media de inicio de la ambulación 11,6 meses +/- 1,3 meses El inicio precoz del tratamiento es un factor fundamental para el mejor pronóstico Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

8 Pompe infantil: complicaciones a largo plazo Cardiacas Músculo de arterias Músculo Liso Nervio SNC Vacuolización del tejido de conducción Nodo AV Haz de His Acúmulo de Glucógeno Taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, Fibrilación ventricular Aneurisma de la arteria basilar Disfagia, RGE e incontinencia urinaria Arreflexia, alteración en la neurografía y EMG. Alteración de la sustancia blanca, fun. Ejecutivas. Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

9 Pompe infantil: características neurocognitivas Estudio de 8 pacientes tratados con TES Resonancia magnética y test de Wechsler según la edad Edad: entre 6 17 años: Grupo 1 n=4: RM normal (edad media 11 años) media de CI: 116 Grupo 2 n=3: RM hiperintensidad centro semi oval ( edad media 11,9 años) media de CI: 98 Paciente de 7 años Paciente de 4 años Grupo 3 n=2: RM hiperintensidad periventricular y frontal ( edad media 10,5 años) CI de un paciente: 88 Importante valorar la capacidad no verbal y las funciones ejecutivas Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018

10 23 pacientes ( 17 CRIM+ y 6 CRIM-) Edad Inicio de TES: 7 meses (2-37 meses) 22 Perímetro craneal normal ( 1 paciente P3) 18 pacientes RM ( pre inicio de TES) 16 /18 (ventriculomegalia o aumento de líquido extra axial) En 6 pacientes se realizó 2da RM de control (9-70 meses) mejorando los signos de hipomielinización y la ventriculomegalia. Un paciente presentó aneurisma de la basilar RM cerebral A y B a los 9 meses de edad y c) a los 50 meses RM T2 a los 12 años de edad

11 Conclusiones: enfermedad de Pompe Infantil Los cribados poblacionales permiten iniciar el tratamiento de forma precoz en los pacientes con enfermedad de Pompe forma infantil La terapia inmunomoduladora es fundamental en los pacientes CRIM NEGATIVOS Las alteraciones observadas en la Neuroimagen a largo plazo nos obliga a seguir investigando la repercusión de estos hallazgos en el desarrollo neurocognitivo El efecto de la TES en el músculo cardiaco es superior a lo observado en el músculo estriado, esto nos obliga a seguir el estudio TES de segunda generación, la asociación de la TES con chaperonas y el desarrollo de la terapia génica. Es preciso el desarrollo de protocolos en colaboración con pacientes, clínicos e investigadores para mejorar el diagnóstico precoz, estandarizar y optimizar los cuidados médicos, seguimiento e inicio de tratamiento.

12 Gracias por su atención

13 Avances en Enfermedades Lisosomales: Respuestas del WORLDSymposium ENFERMEDAD DE POMPE Miguel Ángel Barba Romero Hospital General Universitario de Albacete GZES.GZ ao Abril 2018

14 Clínica Biomarcadores Inmunogenicidad y TSE Avances en TSE. Otras vías terapéuticas

15 Nita Patel et al. (póster 298) 145 pacientes (102 USA) con LOPD/21 médicos Cuestionario administrado a pacientes, rellenado on-line por médicos 58% ayuda para caminar/desplazarse 64 % soporte ventilatorio 97% con TSE 34% empleados. 67% de los desempleados señalaron la EP como la causa Tolerabilidad a TSE: pacientes 8 7/10; médicos 7/10 Eficacia de TSE: pacientes 7 2/10; médicos 4 7/10 Costes extras para el paciente por infusión: $

16 Harrison Jones et al. (póster 169) La debilidad lingual puede ser un signo que reduzca el retraso en el diagnóstico MMT (19 p): 100% (Dubrovsky, 2011) QMT (30 p): 80 % debilidad moderada o severa (Jones, 20149) RNM (7 p): 100 % afectación severa (Horvarth, 2014) Estudio prospectivo, MMT/QMT/eco de lengua 70 pacientes: 10 LOPD sin TSE, 30 otras miopatías hereditarias, 30 controles con afectación neuropática

17 Kelly George et al. Sanofi Genzyme (presentación oral; póster 110) Biomarcadores actuales: invasivos, técnicamente complejos, utilidad limitada a forma infantil. Necesidad de nuevos biomarcadaores: monitorizar progresión, medir respuesta al tratamiento Pacientes con LOPD de estudios EMBASSY, ensayos fase I/II neogaa. Controles pareados Proteómica/Metabolómica: Regulación al alza de productos intermedios del metabolismo del glucógeno Descenso de la producción global de energía. Uso preferente de ácidos grasos sobre glucosa

18 Irene J. Chang et al. (póster 43) 25% pacientes con EP son CRIM (-); títulos elevados ADA ; ineficacia TSE Inmunomodulación efectiva si se inicia antes de TSE Método actual de determinación: Westernblot sobre cultivos de fibroblastos. Dura meses Nueva técnica (Inmuno-SRM) detecta péptidos firma de GAA Validación en DBS 7 Péptidos candidatos. 5 con MAB desarrollados. 3 de ellos también en sanos.

19 Zohed Kazi et al (póster 182) Dificultad para predecir qué pacientes CRIM (+) desarrollarán ADA Hipótesis: epítopes no solo de variantes de GAA, también del genotipo del CMH Cuantificación de epítopes GAA mediante un score basado en HLA (item) Se valoró la asociación ADA-iTEM score en 24 IOPD y diferentes estatus CRIM y títulos ADA Con item > 10 se observo una probabilidad x52 de desarrollar ADA. Mayor concordancia que status CRIM solo (88 vs 65%) Potencial utilidad en otras LSD

20 Ankit K Desai et al. (póster 71) 40% de pacientes CRIM (+) con IOPD desarrollan ADA a títulos intermedios o elevados Protocolo de inducción de inmunotolerancia con dosis bajas de Mtx: 0 4 mg/kg/día x 3 días, en 3 primeras infusiones 14 pacientes; comparación con cohorte histórica 3/14 mantienen bajos títulos ADA 3/14 desarrollan elevados títulos Elevación AST/ALTx3 en 3/14 2/14 citopenias

21 Póster 198 Niña de 5 años con episodios de urticaria y dolor abdominal con infusiones de TSE, de severidad progresiva. Escasa mejoría con antih1-h2 y prednisona CRIM(+). ADA IgG 800:1. Aumento de triptasa/histamina durante las reacciones. IgE elevada. Test cutáneo negativo. Caso previo comunicado con buena tolerancia con omalizumab. Inician con 75 mg s,c,/4 semanas. Mejoría espectacular tras 2 dosis pero hay que duplicar dosis al reaparecer urtiicaria. Posteriormente excelente tolerancia

22 Jordi Díaz Manera et al. (póster 72) 25 pacientes LOPD bajo TSE (mediana 4 2 años) ADA: 1 con título alto, 16 con intermedio y 8 con bajo No correlación entre mutaciones y título ADA Test de función muscular y RNM cuantitativa. Basal y a 1 año No diferencias en visita basal entre título intermedio-bajo El título ADA no influyó en la evolución de los parámetros evaluados al año

23 Jeong-A Lim et al. (póster 213) El acúmulo masivo de restos autofágicos en el músculo se relaciona con resistencia a la TSE Evalúan dos estrategias para resolver el problema: Supresión de autofagia mediante inactivación de gen Atg7 en modelo murino-ko La limpieza del acúmulo autofágico aumentó la fuerza muscular y disminuyó el contenido de glucógeno lisosomal tras TSE Origina acúmulo de proteinas ubiquinadas, estrés oxidativo y aumenta atrofia muscular Manipulación de la vía TSC-mTOR mediante terapia génica AAV con regulación al alza de m-tor Reversión de atrofia y aclaramiento celular de glucógeno similar a estrategia previa Sorprendente resolución del acúmulo autofágico en músculo, posiblemente por activacón de fosfolipasa A2

24 Atrofia en enfermedades degenerativas musculares: desequilibrio entre daño muscular/reparación muscular (stem cells-células satélite) En biopsias musculares de pacientes EP: stem cell no activadas Modelo murino de EP: tras expansión y activación inicial de pool de stem cells, a los 5 meses se pierde, coincidiendo con disminución del diámetro fibrilar y pérdida función muscular Los ratones GAA-ko son capaces de regenerar músculo tras daño químico hasta un año de edad Hipótesis: el defecto de activación de stem cells es debido a elevación del umbral de la misma por daño lisosomal Reto: identificar vías de reactivación de las células satélite que podría mejorar la morfología y función del músculo esquelético

25 Harrison Jones et al. (póster 170) La debilidad de la musculatura respiratoria es la principal causa de morbi-mortalidad en pacientes con LOPD Los efectos de la TSE en la fuerza respiratoria son modestos En un estudio previo (Jones H, 2015) demostraron que tras 12 semanas de un programa de entrenamiento de la musculatura respiratoria (RMT) en 8 LOPD y 2 IOPD, los valores de PIM y PEM aumentaron en la mayoría de pacientes en con LOPD Ahora plantean un estudio doble ciego, aleatorizado, sham-controlled de 12 semanas, en 28 pacientes con LOPD

26 ENFERMEDAD DE POMPE TRATAMIENTO JORDI DÍAZ-MANERA Unitat de Malalties Neuromusculars Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

27 Terapia de substitución enzimática 2006 EMEA y FDA aprobaron el uso de alfa glucosidasa recombinante humana como tratamiento en pacientes con EP determinada genéticamente.

28 ERT en Pompe infantil

29 ERT en Pompe infantil

30 Supervivencia Supervivencia Ventilación Normalización cardíaca IOPD: respuesta a largo plazo 17; >2 años 28 pacientes Retrospectivo CRIM+/- Sonda/PEG: 8/17 Deambulación: 7/17 Facial weakness/speech : 100%

31 ERT Non classical: IOPD: Resultados a largo plazo

32 ERT en Pompe adulto

33 Kuperus et al, Neurology 2017

34 ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS 1. Modificar el enzima existente Mejorar la estructura actual Añadir un fármaco que estabilice al fármaco en sangre: chaperona Mejorar la captación celular 2. Aportar una copia del gen deficitario 3. Reducir el substrato

35 MODIFICAR ENZIMA: Neo-GAA Nuevo enzima con un mayor número de residuos de glucosa Mayor fijación a residuos de manosa 6 fosfato, mayor internalización del enzima en las fibras musculares.

36 MODIFICAR ENZIMA Estudio fase III, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con neo- GAA en pacientes con enfermedad de Pompe del adulto que no hayan recibido tratamiento. Ensayo iniciado en Diciembre de 2016 Objetivo principal: CVF tras 18 meses de tratamiento

37 MODIFICAR ENZIMA: ATB200-AT221 + CHAPERONA (AT221)

38 MODIFICAR ENZIMA: ATB200-AT221 REDUCCIÓN DE LAS VACUOLAS AUTOFÁGICAS POMPE 4 INYECCIONES Raben et al, World Symposia 2018

39 MODIFICAR ENZIMA: ATB200-AT221 REDUCCIÓN ACTIVIDAD LISOSOMAL Y MEJORIA ESTRUCTURAL Raben et al, World Symposia 2018

40 RESULTADOS FASE I/II ATB200-AT221 Estudio fase I/II, multicéntrico en pacientes con enfermedad de Pompe del adulto tratados con ERT o naive. Cohortes: Ambulatorios ERT treated: 11 pacientes No ambulatorios ERT treated: 4 pacientes Naive ambulatorios: 5 pacientes Seguridad: La mayoría de efectos adversos fueron leves y bien tolerados Dolor abdominal y nauseas como los más graves 3 reacciones alérgicas relacionadas con el tratamiento Raben et al, World Symposia 2018

41 RESULTADOS FASE I/II ATB200-AT221 Raben et al, World Symposia 2018

42 RESULTADOS FASE I/II ATB200-AT221 Raben et al, World Symposia 2018

43 RESULTADOS FASE I/II ATB200-AT221 Raben et al, World Symposia 2018

44 RESULTADOS FASE I/II ATB200-AT221 Raben et al, World Symposia 2018

45 NUEVO FASE III ATB200-AT221 Estudio fase III, multicéntrico, doble ciego, en pacientes con enfermedad de Pompe del adulto tratados con ERT, ambulantes y con CVF menor de 85% que no necesiten ventilación permanente. POM-002: Seguimiento de pacientes por 6 meses POM-003: Switch a ATB200-AT221 y seguimiento por 78 semanas. Estudios Función motora: 6MWT, QMT Función respiratoria: CVF, MIP, MEP Escalas de calidad de vida Raben et al, World Symposia 2018

46 MEJORAR CAPTACIÓN CELULAR UTILIZACIÓN DE CD63 COMO TRANSPORTADOR LISOSOMAL CD63 se expresa en la superficie celular de múltiples tejidos Anticuerpos y otras proteínas que se unen a CD63 se internalizan rápidamente Baik et al, World Symposia 2018

47 MEJORAR CAPTACIÓN CELULAR UTILIZACIÓN DE CD63 COMO TRANSPORTADOR LISOSOMAL Baik et al, World Symposia 2018

48 MEJORAR CAPTACIÓN CELULAR UTILIZACIÓN DE CD63 COMO TRANSPORTADOR LISOSOMAL Baik et al, World Symposia 2018

49 MEJORAR CAPTACIÓN CELULAR UTILIZACIÓN DE CD63 COMO TRANSPORTADOR LISOSOMAL Baik et al, World Symposia 2018

50 TERAPIA GÉNICA: Barry Byrne-Florida Ensayo fase I/II con AAV1-CMV-GAA en IOPD con afectación diafragmática grave Pacientes IOPD afectación respiratoria de base (ventilados y no ventilados) Inyección diafragmática y seguimiento a un año Buena tolerancia del tratamiento Pobre respuesta clínica: músculo en estado avanzado de degeneración? Smith et al, Hum Gene Ther Clin Dev. 2017

51 TERAPIA GÉNICA: Barry Byrne-Florida Fase I con inyección intramuscular tibial anterior aprobado FDA Inicio ensayo de seguridad y prueba de concepto Octubre 2017 Seguimiento a 6 meses Efectos secundarios Biopsia muscular Fase II multicéntrico en desarrollo Inicio aproximado finales 2018/ centros USA-Europa

52 TERAPIA GENICA: INMUNOSUPRESIÓN Terapia con AAV-GAA es una estrategia válida para tratar la enfermedad de Pompe. Dosis repetidas van a ser posiblemente necesarias, debido al descenso en el número de copias del gen. Anticuerpos anti-aav pueden limitar los resultados de estas nuevas dosis. Corti et al, World Symposia 2018

53 TERAPIA GENICA: INMUNOSUPRESIÓN Corti et al, World Symposia 2018

54 TERAPIA GENICA: INMUNOSUPRESIÓN Corti et al, World Symposia 2018

55 TERAPIA GENICA: INMUNOSUPRESIÓN Corti et al, World Symposia 2018

56 REDUCIR EL SUBSTRATO Oligonucleótidos anti-glucogeno sintasa para reducir la producción de glucógeno. 1. Desarrollo de varios tipos de AONs antigys1 2. Inyeccion intravenosa repetida en modelo animal de Pompe 3. Reducción de glucógeno tras 16 dosis del tratamiento en cuádriceps 4. Mejoría funcional en el rotarod: Mejoría de la fuerza muscular Weiss et al, World Symposia 2018

57 CONCLUSIONES Terapia ERT ha cambiado la historia natural de la enfermedad de Pompe tanto en las formas infantiles como en el adulto. Mejoría estructural del enzima y de los mecanismos de entrada celular pueden potenciar el efecto terapéutico. Existen nuevos ensayos en fase III que pueden modificar el tratamiento actual. La terapia génica puede aportar nuevas opciones terapéuticas en un futuro cercano.