Trasplante hepático. Indicaciones. Cronograma de complicaciones. Tratamiento inmunosupresor

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1 ACTUALIZACIÓN Trasplante hepático. Indicaciones. Cronograma de complicaciones. Tratamiento inmunosupresor E. Fraga Rivas a,b, P. Barrera Baena a,b, P. López Cillero a,c y M. de la Mata García a,b a Unidad de Trasplante Hepático. b Unidad Clínica de Aparato Digestivo y c Unidad de Cirugía Hepato-Biliar y Pancreática. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Ciberehd Introducción El primer trasplante hepático fue realizado en EE.UU. en el año 1963 por el Dr. Thomas E. Starzl. Desde entonces, y en el plazo de algunas decenas de años, ha pasado de ser un procedimiento casi experimental a convertirse en la mejor opción de tratamiento para múltiples enfermedades hepáticas graves e irreversibles, tanto agudas como crónicas, que limitan la expectativa de vida de los enfermos 1. España goza del privilegio de ser el país del mundo con mayor tasa de donantes por millón de población (33,8 en el año 2006) y desde hace algunos años se realizan en nuestro país más de trasplantes hepáticos anuales 2. Indicaciones del trasplante hepático En general, se admite que un paciente es candidato a trasplante hepático cuando presenta una enfermedad hepática irreversible, en estadio avanzado, con una expectativa de vida inferior a un año y sin contraindicaciones para la realización de esta técnica. El problema es lograr predecir con la mayor exactitud posible el futuro de un paciente portador de una enfermedad en la que pueden aparecer de modo imprevisto graves complicaciones que deterioran bruscamente su función hepática. Las repercusiones de la enfermedad hepática sobre otros órganos y sistemas (renal, cardiovascular, pulmonar, nutrición, óseo, etc.) convierten a estos pacientes en enfermos inestables, en los que es difícil prever con segu- PUNTOS CLAVE Indicaciones de trasplante hepático. Un paciente es candidato a trasplante hepático cuando presenta una enfermedad hepática irreversible con una expectativa de vida inferior a un año, y sin contraindicaciones para el procedimiento La cirrosis hepática es la indicación más frecuente, afectando al 70-75% de los casos. Evaluación pretrasplante. Debe servir para sentar la indicación definitiva y para descartar la existencia de otras enfermedades graves en el receptor que disminuyan la previsible supervivencia postrasplante. Manejo de la lista de espera. La clasificación MELD cuantifica la gravedad de la enfermedad hepática y el riesgo de fallecimiento a corto plazo Ha demostrado ser más útil que el tiempo en lista de trasplante para el manejo de los pacientes en lista de espera. Inmunosupresores. Las distintas combinaciones de fármacos muy potentes hacen que el rechazo del hígado sea extremadamente infrecuente Más atención debemos prestar a evitar los efectos secundarios que estos fármacos pueden producir a corto y largo plazo, ya que disminuyen la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes Los anticalcineurínicos siguen constituyendo la columna vertebral de las pautas de inmunosupresión. Complicaciones postrasplante. Las infecciones son la causa más importante de morbimortalidad de los pacientes trasplantados Las complicaciones biliares son las complicaciones técnicas más frecuentes derivadas de la intervención La insuficiencia renal, las neoplasias de novo postrasplante y las complicaciones metabólicas derivadas de la medicación son los factores que tienen más importancia en la morbimortalidad y la calidad de vida de los pacientes trasplantados a largo plazo. ridad su evolución. Las indicaciones aceptadas de trasplante se muestran en la tabla 1 1,3-5 y en la figura 1 su peso relativo en los trasplantes realizados en España en el año La cirrosis hepática, con el 70-75% de las indicaciones, sigue siendo la indicación más frecuente de trasplante Medicine. 2008;10(12):784-92

2 TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES. CRONOGRAMA DE COMPLICACIONES. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR TABLA 1 Indicaciones de trasplante hepático Hepatopatía crónica avanzada Cirrosis alcohólica Cirrosis de causa viral (VHB, VHC, VHD) Cirrosis biliar primaria (CBP) Colangitis esclerosante primaria (CEP) Atresia de vías biliares extrahepáticas Cirrosis autoinmune Cirrosis criptogenética Síndrome de Budd-Chiari Enfermedad poliquística Insuficiencia hepática aguda grave Vírica (VHA, VHB, VHC, VHD, VHE) Fármacos y toxinas Enfermedad de Wilson Causa indeterminada Neoplasias intrahepáticas Carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma Hepatoblastoma Carcinoma hepatocelular fibrolamelar Hemangioendotelioma Metástasis de neoplasias endocrinas (tumor carcinoide) Errores congénitos del metabolismo Tirosinemia Hemocromatosis hereditaria Enfermedad de Wilson Déficit de a-1-antitripsina Glucogenosis tipo IV Hipercolesterolemia familiar homocigota Retrasplante hepático VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VHD: virus de la hepatitis D; VHE: virus de la hepatitis E. Tomada de de la Mata M, et al 1, Consensus conference 3 y Murray KF, et al 4. 5, ,9 1,7 1,7 Momento de la indicación de trasplante Es la decisión fundamental en el manejo de esta alternativa terapéutica. Se debe indicar el trasplante cuando se han agotado todos los tratamientos alternativos para la enfermedad hepática en un paciente portador de una enfermedad terminal 4-6. Los dos factores más relevantes a la hora de considerar el pronóstico de los enfermos hepáticos son la función hepática y la aparición de las complicaciones mayores de la hepatopatía (ascitis, hemorragia por hipertensión portal, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y peritonitis bacteriana espontánea). La función hepática se valora habitualmente con la clasificación de Child-Pugh, que estima tres parámetros de laboratorio (estudio de coagulación, bilirrubina y albúmina) y dos descompensaciones clínicas (ascitis y encefalopatía hepática) 7. Aunque no se diseñase inicialmente para ello ni haya sufrido validaciones rigurosas, la clasificación de Child-Pugh ha demostrado ser la más útil en pacientes cirróticos. Los pacientes Child A tiene un 90% de posibilidades de seguir vivos más allá de 5 años. Los Child B tienen un 80% de posibilidades de sobrevivir a los 5 años, y más del 30% de los pacientes Child C fallecerán antes de un año 4. La puntuación MELD (model for end stage liver disease) nació como herramienta para valorar la supervivencia a corto plazo (3 meses) en pacientes que se sometían a la colocación de una derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI o TIPS). Posteriormente ha sido validada como escala pronóstica en pacientes con hepatopatías crónicas, y hoy en día es la herramienta fundamental para clasificar la prioridad de los pacientes en listas de espera para trasplante hepático 8. Se obtiene a partir de tres parámetros de laboratorio (INR como índice de la actividad de protrombina, bilirrubina y creatinina sérica). Tiene como ventajas sobre la clasificación de Child que es más objetiva y precisa y que, de un modo objetivo y reproducible, permite ordenar a los pacientes hepatópatas según sus posibilidades de supervivencia a corto plazo. Los pacientes con cirrosis y disfunción hepática deberían estar en lista de trasplante con puntuaciones Child-Pugh iguales o superiores a 7 y MELD igual o superior a 10, o bien cuando hayan sufrido la primera de las descompensaciones mayores de su hepatopatía 4,9. Los pacientes que presentan descompensaciones hepáticas tienen una supervivencia a 5 años de sólo un 20-50% en comparación con pacientes sin estas descompensaciones ,5 Cirrosis no biliar Retrasplante crónico Colestasis crónicas Retrasplante agudo Tumores Fallo hepático agudo 57,8 Alteraciones metabólicas Otros Fig. 1. Indicaciones de trasplante hepático (en porcentajes del total) en España en el año Tomada de ONT 2. Evaluación pretrasplante Sólo cuando no sea posible manejar al paciente con tratamientos alternativos se considerará el trasplante. Será entonces el momento de valorar: a) las posibilidades de que el paciente sobreviva a la intervención, b) si será capaz de comprender el alcance y los requerimientos de la situación de trasplantado y c) descartar otras enfermedades concomitantes que puedan malograr un proyecto de tratamiento tan costoso y delicado. Es fundamental descubrir la existencia de contraindicaciones absolutas y factores de riesgo de mal pronóstico para el trasplante (tabla 2). La evaluación pretrasplante deberá incluir el estudio de: Medicine. 2008;10(12):

3 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII) TABLA 2 Contraindicaciones absolutas, contraindicaciones relativas y factores de riesgo para el trasplante ortotópico de hígado Contraindicaciones absolutas Alcoholismo activo Drogadicción activa Enfermedad cardiopulmonar grave CHC uninodular de > 5 cm de diámetro o > 3 nódulos Neoplasia extrahepática Trombosis portal masiva Enfermedad psiquiátrica grave Sepsis Sida establecido Contraindicaciones relativas y factores de riesgo Situación pretrasplante En UCI con o sin asistencia cardiopulmonar Requerimientos frecuentes de hospitalización Malnutrición grave Insuficiencia renal funcional (síndrome hepatorenal) Insuficiencia hepática avanzada Etiología de la enfermedad pretrasplante Hepatocarcinoma (CHC) Cirrosis por el VHB o por el VHC Hepatitis fulminante o subfulminante Retrasplante Edad superior a 65 años Enfermedades asociadas Cirugía previa abdominal superior Síndrome hepatopulmonar Hipertensión portopulmonar Cardiopatía Insuficiencia renal parenquimatosa Diabetes mellitus Trombosis portal parcial Serología positiva para el VIH CHC: carcinoma hepatocelular; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. 1. Coronariopatías o cardiopatías ocultas. La prueba más sensible para estos estudios parece ser la ecocardiografía de estrés con dobutamina. El subgrupo de pacientes con enfermedad hepática alcohólica y con hemocromatosis son los grupos de mayor riesgo de padecer cardiopatías, muchas veces silentes. 2. Enfermedades pulmonares asociadas a la cirrosis. Son factores de riesgo de mortalidad postrasplante la presencia de síndrome hepatopulmonar (que afecta al 4-25% de los candidatos a trasplante 6 ) con presión parcial de O 2 en sangre arterial (PaO 2 ) de # 50 mmhg y/o shunt intrapulmonar > 20% o la existencia de hipertensión portopulmonar (que afecta al 2-4% de los cirróticos 6 ) con presión arterial pulmonar sistólica $ 60 mmhg. 3. Obesidad. La presencia de obesidad mórbida disminuye a corto plazo la supervivencia postrasplante. Debe intentar corregirse antes de la intervención. 4. Hábito tabáquico. 5. Edad de los pacientes. Aunque no existe un límite máximo de edad para el trasplante, por encima de años es necesario realizar un estudio pretrasplante más detallado buscando enfermedades silentes. 6. Insuficiencia renal. En múltiples estudios ha demostrado ser un importante factor de riesgo de morbilidad y mortalidad postrasplante. Se deberá estudiar y diferenciar entre alteraciones funcionales (síndrome hepatorrenal) y orgánicas. 7. Neoplasias extrahepáticas. Es necesario descartar con el máximo de seguridad (tomografía axial computarizada [TAC], resonancia magnética [RM], gammagrafía ósea) la posible extensión extrahepática del carcinoma hepatocelular (CHC) si es ésta la causa del trasplante, así como la recidiva de neoplasias previas que haya podido padecer el paciente y que, con la inmunosupresión postrasplante, tienen mayor riesgo de recidivar. 8. Permeabilidad de las estructuras vasculares hepáticas. La trombosis completa del eje portal es una contraindicación absoluta para el trasplante. Si se sospechase por la clínica del paciente o mediante pruebas de imagen, debe investigarse con detalle la permeabilidad de los vasos hepáticos con métodos invasivos (arteriografía) o no invasivos (angio-tac, angio-rm). 9. Estudio psicológico. Es fundamental para conocer el grado de afrontamiento por parte del paciente y de su familia de la situación ante el trasplante, el apoyo familiar y, en el caso de existir, su grado de abstinencia a alcohol y drogas. Enfermedades con indicación de trasplante A continuación se revisan las principales indicaciones de trasplante con sus particularidades más relevantes desde el punto de vista clínico. Cirrosis etílica En muchos países sigue siendo la causa principal de cirrosis hepática. El etilismo activo se considera una contraindicación absoluta para el trasplante, y por ello se excluye del trasplante a los pacientes con hepatitis aguda alcohólica. No existe consenso sobre cómo certificar la abstinencia del paciente ni cuál es el período mínimo para asegurarla, pero en la mayoría de los centros se acepta para el trasplante a los pacientes que han cumplido al menos 6 meses de abstinencia y han superado una valoración psicosocial. En estos pacientes es preciso descartar la existencia de neoplasias y lesiones precancerosas asociadas al consumo de alcohol y tabaco en nariz, faringo-laringe, esófago y bronquios, y la existencia de alteraciones nutricionales, cerebrales, pancreáticas, cardiacas y cardiovasculares derivadas del consumo etílico 3. La supervivencia postrasplante del paciente alcohólico es similar a la de otras etiologías y la recidiva postrasplante grave en el etilismo es, afortunadamente, infrecuente. Cirrosis por el virus de la hepatitis C Es la segunda (y en ocasiones la primera) indicación más frecuente de trasplante hepático, ocupando el 35-40% de las mismas. El tratamiento antiviral antes del trasplante con interferón y ribavirina es mal tolerado por los enfermos cirróticos, por lo que prácticamente todos los pacientes llegan al trasplante con cargas virales positivas. La recidiva viral postrasplante es universal, y con cargas virales muy elevadas 786 Medicine. 2008;10(12):784-92

4 TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES. CRONOGRAMA DE COMPLICACIONES. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Carcinoma hepatocelular El CHC aparece habitualmente en el seno de un hígado cirrótico, aunque en ocasiones lo hace de modo incidental sobre un hígado sano. En cualquier caso, es imprescindible estadificar correctamente la neoplasia para decidir la mejor opción terapéutica. Tras años de intentar trasplantar a pacientes con tumores avanzados, y comprobar los malos resultados postrasplante, en 1996 Mazzaferro et al publicaron los límites de estadiaje del CHC que aseguraban resultados postrasplante similares a las restantes indicaciones de trasplante, y que se conocen como los criterios de Milán. Se refieren a hepatocarcinomas sin extensión extrahepática, con un nódulo único menor de 5 cm de diámetro o un máximo de 3 nódulos, siempre que ninguno de ellos supere los 3 cm de diámetro 18. La mayoría de las unidades de trasplante aceptan que los tumores que sobrepasan estos límites o tienen extensión extrahepática presentan contraindicación para ser trasplantados. La prolongación del tiempo en lista de trasdebido a la inmunosupresión. La lesión histológica que esto provoca en el injerto es variable, pero puede producir hepatitis relevante en el 60% de los casos, y cirrosis hasta en el 20-30% de los injertos a tan sólo 5 años de la intervención. La aparición posterior de descompensaciones disminuye la supervivencia de los pacientes al 50% al año. Son factores de riesgo de mala evolución los injertos provenientes de donantes de más de 60 años, la carga viral, la edad del receptor y la infección por citomegalovirus (CMV). En los trasplantes por cirrosis por el virus de la hepatitis C (VHC) no existe un régimen de inmunosupresión mejor que otro, si bien parece que la supresión inmune exagerada o con bruscas variaciones influye en una mala evolución del injerto. La mayoría de los autores se inclina por tratar la infección por el VHC cuando ha producido un daño establecido en el injerto, constatado mediante una biopsia hepática. La tolerancia al tratamiento es mala y la posibilidad de obtener una respuesta viral sostenida no sobrepasa el 30% de los casos 11,12. Con todo, la supervivencia de los trasplantados por el VHC es similar al resto de las indicaciones a corto y medio plazo (hasta los 10 años incluso). Está muy discutido si existe indicación de retrasplantar a aquellos pacientes que pierden su primer injerto por la recidiva del VHC. Cirrosis por el virus de la hepatitis B Los malos resultados iniciales con esta indicación se demostró que fueron debidos al hecho de trasplantar a pacientes con carga viral (ADN-virus de la hepatitis B [VHB]) positiva, con reinfección muy agresiva del injerto en el 100% de los casos, llegándose a considerar entonces a la infección por el VHB como una contraindicación relativa para el trasplante. La reinfección se produce a partir de partículas virales extrahepáticas localizadas en el bazo o en las células mononucleares de la sangre periférica del receptor. Tienen mejor pronóstico los trasplantes en pacientes con fallo hepático agudo (FHA) por VHB o con coinfección por virus delta (virus de la hepatitis D [VHD]), ya que cursan con cargas virales menores o nulas 13. Posteriormente también se ha demostrado que infecciones de novo postrasplante provienen de donantes HBsAg negativos y HBcAg positivos a los que se suponía inmunizados frente al VHB y sin cargas virales potencialmente infecciosas 14. Es preciso que el trasplante se realice pues con carga viral negativa. En el caso de ser positiva el paciente deberá seguir tratamiento con antivirales orales (lamivudina, adefovir o entecavir) hasta su negativización. Todo paciente trasplantado por el VHB deberá seguir una profilaxis postrasplante de la reinfección. El protocolo más aceptado incluye la administración desde la misma intervención de gammaglobulina específica frente al VHB combinada con un antiviral oral (la lamivudina ha sido la más estudiada) para evitar la aparición de resistencias 15. Con ello, la supervivencia postrasplante a largo plazo de estos pacientes es similar a otras indicaciones. La coinfección por el VHD no modifica el manejo del enfermo. Cirrosis colestásicas Este grupo incluye las indicaciones de trasplante por cirrosis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP). Aunque existen modelos pronósticos específicos para estas entidades 5, las indicaciones generales de trasplante comentadas previamente suelen ser válidas. La CBP se caracteriza por una destrucción de los conductos biliares interlobulares, que puede conducir a la cirrosis, y afecta típicamente a mujeres entre la cuarta y la séptima década de la vida. Existe indicación de trasplante cuando la bilirrubina sérica supera los 6 mg/dl, hay disfunción hepática o aparecen las descompensaciones, aunque la indicación podría llegarse a considerar ante la presencia de una enfermedad ósea invalidante o un prurito imposible de controlar con medidas más conservadoras 4. La supervivencia postrasplante por esta indicación está entre las mejores. La CEP se caracteriza por una inflamación progresiva y una estenosis de los conductos biliares intra y extrahepáticos. Afecta típicamente a varones, y el 75% de ellos tiene, además, enfermedad inflamatoria intestinal. La asociación de esta enfermedad con el desarrollo de colangiocarcinoma obliga a descartar esta neoplasia en los enfermos en lista de espera, pues su aparición supone una contraindicación absoluta para el trasplante. El riesgo aumentado de neoplasia de colon exige colonoscopias periódicas antes del trasplante, y durante toda la evolución postrasplante 4. Fallo hepático agudo La aparición de este síndrome, de múltiples causas, se asocia a una mortalidad superior al 50% de los casos. El trasplante hepático ha cambiado radicalmente el pronóstico de esta entidad, si bien la situación tan delicada del paciente y la facilidad para el desarrollo de infecciones, insuficiencia renal y alteraciones multiorgánicas hace que su evolución postrasplante sea de las peores, sobreviviendo sólo el 60-70% de los receptores de trasplante al primer año. Cualquier paciente con hepatitis aguda grave, incluso sin presentar encefalopatía hepática, debe ser remitido a un centro de trasplante para decidir si precisa la intervención y en qué momento 5. Existen distintos índices pronósticos para decidir la indicación de trasplante, de los cuales los más aceptados son los del King s College Hospital 16 y los de Clichy 17, si bien no tienen un valor predictivo tan elevado como para que la decisión clínica descanse únicamente en estos parámetros. 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5 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII) plante supone un riesgo de crecimiento del tumor que, si rebasa los criterios de Milán, puede suponer una contraindicación absoluta para el trasplante. Cerca del 10% de los pacientes que llevan 6 meses en lista de trasplante, y un 35% de ellos si llevan más de un año sin ser trasplantados, son excluidos definitivamente por progresión del tumor, muerte o aparición de contraindicaciones para trasplante 3. Habitualmente, este riesgo ocurre a partir de los 6 meses en los tumores multinodales que cumplen los criterios de Milán 19. Para que esto no ocurra, se ha dotado de prioridad en la lista de trasplante a esta indicación, y se intenta aplicar a los tumores tratamientos para evitar que crezcan y rebasen los límites para poder ser trasplantados. No existe evidencia definitiva sobre cuál es el mejor de estos tratamientos ni el momento para aplicarlos, pero los que parecen más efectivos son la ablación por radiofrecuencia y la quimioembolización transarterial 20. Pacientes cirróticos portadores del virus de la inmunodeficiencia humana El estado de portador del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue considerado en el consenso de 1993 una contraindicación absoluta para el trasplante. El aumento de la supervivencia de estos pacientes con la terapia antirretroviral de alta efectividad ha supuesto que las coinfecciones virales (fundamentalmente por el VHC) y la evolución hacia una cirrosis descompensada sea, en la actualidad, la causa fundamental de muerte en los pacientes con infección por el VIH. Hoy en día, el estado de portador del VIH (sin tener el sida, lo cual sí constituye una contraindicación absoluta) no es contraindicación para el trasplante, y su supervivencia postrasplante es similar a la de los pacientes monoinfectados por el VHC 3. Manejo de la lista de espera La mortalidad de los pacientes en lista de espera en España oscila, desde hace algunos años, en torno al 8% de los enfermos incluidos en ella. En 2006 fue del 7,4% (7,5% entre los pacientes en lista electiva y 4,5% entre los de lista urgente) 2. La distribución de donantes para los receptores en lista no ha encontrado de momento un modelo justo de reparto 1. Esta situación es más preocupante cuanto más se va distanciando el número de pacientes que precisan un trasplante y el número de donaciones hepáticas. En España, sólo los pacientes con FHA tienen prioridad nacional para recibir un órgano (Código 0). El resto siguen los criterios de prioridad particulares de su centro de trasplante. Hasta hace algunos años, el único criterio de prioridad para recibir un hígado era el tiempo en lista de trasplante, lo que originaba la discriminación de los pacientes que accedían a la lista tarde, por haber sido remitidos más tardíamente a las unidades de trasplante o el fallecimiento de los pacientes más graves, que no tenían prioridad sobre pacientes menos graves incluidos con antelación a ellos en lista. El establecimiento de unos criterios mínimos para entrar en lista tampoco logró resolver este problema 9. En 2002 se estableció en EE. UU. la puntuación MELD como el criterio de prioridad en lista. A mayor gra- vedad de la hepatopatía, mayor puntuación MELD y mayor prioridad, incluso sobre pacientes incluidos con anterioridad en la lista. Las ventajas de emplear la clasificación MELD es que ésta se basa en parámetros objetivos, reproducibles y no manipulables. Desde su implantación en EE. UU. la mortalidad en lista de espera ha disminuido, y la supervivencia postrasplante de pacientes e injertos (en teoría menor al tener que trasplantar a pacientes más graves) incluso ha mejorado 11. Recientemente se ha demostrado que los pacientes en lista de espera con puntuaciones de MELD inferiores a 15 puntos tienen mayor riesgo de mortalidad si se trasplantan que si siguen en la lista. Sólo sería aceptable, por tanto, trasplantar a pacientes por encima de 15 puntos en la escala MELD 21. Hay determinadas situaciones clínicas de gravedad y necesidad de priorización de los pacientes que no son recogidos por la escala MELD, como son el CHC, el síndrome hepatopulmonar con hipoxemia, la amiloidosis, las complicaciones de la hipertensión portal, la colangitis de repetición, las metabolopatías o la encefalopatía hepática 8. De momento sólo al CHC se le ha asimilado una puntuación arbitraria, equiparable al MELD, para dotar a esta indicación de prioridad. Tipos de cirugía La mayoría de los hígados proceden de donantes cadáver, extirpando el hígado enfermo del receptor y colocando el injerto completo en su lugar (trasplante ortotópico de hígado [TOH]). Para aumentar el número de hígados trasplantables se han ideado diferentes opciones técnicas 3 : a) trasplante partido o split liver, en el que un hígado se fragmenta en dos para trasplantar a dos receptores 22 ; b) trasplante dominó, en el que se realiza un TOH estándar a un paciente con amiloidosis, y su hígado enfermo extirpado se implanta secuencialmente en otro receptor de edad suficiente como para que la alteración metabólica no le produzca a la larga enfermedad; c) trasplante con donante a corazón parado, o d) trasplante con donante vivo. Esta última técnica tuvo un desarrollo inicial muy esperanzador que ha sido parcialmente frenado al considerar la incidencia de complicaciones en los donantes (sobre todo biliares) en el 25% de los casos, la posible coerción sobre los donantes e incluso el riesgo de mortalidad (1/300-1/400) en los donantes. Su indicación más habitual es en los casos de trasplante infantil, donde las complicaciones son menores. De los trasplantes hepáticos realizados en 2006 en España, sólo se emplearon estas técnicas alternativas en 26 casos de split, 18 con donante vivo, 11 trasplantes en dominó y 6 con donante en parada cardíaca 2. Inmunosupresión El objetivo de la inmunosupresión es lograr la supresión de la repuesta inmune del receptor ante el aloinjerto donado, que el sistema inmune reconoce como extraño. Su administración provoca, además de este efecto, una serie de efectos colaterales (infecciones y aparición de neoplasias de novo pos- 788 Medicine. 2008;10(12):784-92

6 TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES. CRONOGRAMA DE COMPLICACIONES. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR trasplante) y efectos secundarios derivados de la toxicidad de estos fármacos 23. Los inmunosupresores principales son: Corticoides Inhiben la producción por parte de los linfocitos T (LT) de las citocinas necesarias para el desarrollo del sistema inmune, y retienen a los linfocitos en el tejido linfoide. Se administran durante los primeros meses postrasplante en dosis progresivamente descendentes. Sus múltiples efectos secundarios y el hecho de que favorezcan la recidiva viral y tumoral ha hecho que se vaya abandonando o restringiendo su uso. Con el descubrimiento de nuevos inmunosupresores muy potentes, los corticoides sólo se emplean en las primeras semanas postrasplante. Hoy en día son el fármaco de elección para el tratamiento del rechazo agudo celular, si bien tampoco hay evidencia sobre su dosis o la duración del tratamiento en esta situación. Inhibidores m-tor (sirolimus y everolimus) Bloquean el receptor intracelular de la rapamicina de los mamíferos (m-tor) con lo que, aunque la IL-2 se haya unido a su receptor, no acaba produciendo su efecto de multiplicación de los linfocitos estimulados. Sus ventajas radican en no ser nefrotóxicos y tener actividad antifibrótica y antiproliferativa, por lo que se postula su uso en los casos de indicación de trasplante por tumores o infecciones virales que puedan producir fibrosis del injerto. Anticuerpos anticd-25 (daclizumab y basiliximab) Son anticuerpos murinos modificados que se unen a los receptores de IL-2 (CD-25) y bloquean su efecto. Son potentes y específicos, y con dos únicas dosis disminuyen sensiblemente la incidencia de rechazo durante varias semanas. Anticalcineurínicos Inhiben la activación de la calcineurina intracelular, una proteína mediadora de la síntesis de la interleucina 2 (IL-2) para la activación del LT. Con ello se interrumpe el desarrollo de la respuesta inmune y el reclutamiento de otros subgrupos celulares para la destrucción del injerto. Los fármacos de este grupo son la ciclosporina (CyA) y el tacrolimus. Son los más potentes y conforman la columna vertebral de la inmunosupresión del trasplante hepático en todas sus fases. Un metaanálisis reciente que compara ambos fármacos ha mostrado que durante el primer año postrasplante la mortalidad y la pérdida de injertos era menor con tacrolimus, así como los porcentajes de rechazo agudo y rechazo córtico-resistente. El tacrolimus, por el contrario, producía más diabetes en los pacientes 24. Ambos fármacos se administran en dos dosis diarias, y es preciso dosificarlos según varíen sus niveles en sangre, aunque en la actualidad se ha comercializado una presentación de tacrolimus de una sola administración diaria. Producen múltiples efectos secundarios: insuficiencia renal, hipertensión arterial, diarrea, diabetes, hiperlipemia, hirsutismo, alopecia, hiperplasia gingival, etc., por lo que sus dosis deben ser las menores posibles. Tienen múltiples interacciones con otros fármacos con los que comparten vías metabólicas, lo que es preciso conocer para poder ajustar sus dosis. Mofetil micofenolato Es el profármaco del ácido micofenólico, y bloquea la síntesis de novo de purinas, lo que afecta principalmente a la expansión clonal de los LT y linfocitos B estimulados por el injerto extraño. Son fármacos menos potentes, y se emplean como apoyo inicial a los anticalcineurínicos (ACN) o como monoterapia en el manejo a largo plazo cuando deben suspenderse estos últimos fármacos por sus efectos secundarios, principalmente nefrotóxicos. Tiene efectos secundarios digestivos y medulares, en forma de citopenias a veces graves. Pautas de inmunosupresión No existe una pauta única de inmunosupresión ni evidencia suficiente a favor de una determinada combinación de fármacos. Cada grupo de trasplante tiene su pauta particular, con similares resultados en cuanto a supervivencia e incidencia de rechazo. Algunos grupos realizan una inducción inicial con anticuerpos policlonales o anticd-25. La mayoría inicia solamente con ACN y esteroides para ir suprimiendo estos últimos progresivamente. La inmunosupresión de mantenimiento suele consistir en ACN en monoterapia o combinados con mofetil micotenolato (MMF) o anti m-tor para permitir menores dosis. A largo plazo se utilizan bajas dosis de ACN o los fármacos alternativos. Hasta la fecha no se conoce en qué pacientes es posible llegar a suspender la inmunosupresión por haber adquirido tolerancia hacia el injerto. Complicaciones postrasplante El paciente que sobrevive a la intervención del trasplante tiene por delante una nueva vida que no está exenta de posibles complicaciones. La mayor parte de ellas deriva de la necesidad de tomar el tratamiento inmunosupresor, por los múltiples efectos secundarios que tienen estos fármacos. Muchas de estas complicaciones van a ser detectadas y tratadas por los médicos de familia y gastroenterólogos responsables del paciente en los centros desde donde fueron enviados, por lo que deben ser conocidas. Nos remitimos a la excelente revisión reciente sobre el manejo de estas situaciones realizada por Sethi A et al 25. A continuación se comentan someramente las complicaciones más relevantes: Infecciones Son la causa más importante de morbimortalidad en los pacientes trasplantados. Más de dos tercios presentan alguna Medicine. 2008;10(12):

7 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XII) infección en el primer año postrasplante. Las infecciones en todos los trasplantes de órganos sólidos se presentan con un cronograma similar 26. El período postoperatorio incluye el primer mes postrasplante, y predominan las infecciones bacterianas nosocomiales típicas (intervención quirúrgica, catéteres endovenosos, ingreso hospitalario prolongado) por Estafilococos, Enterococos y Pseudomonas, así como la reactivación del virus del herpes simple (VHS). Son menos frecuentes las infecciones fúngicas por Cándida y Aspergillus El período intermedio ocupa del segundo al sexto mes postrasplante. En él predominan las infecciones por gérmenes oportunistas favorecidas por la inmunosupresión. El gérmen principal es el CMV. Son menos frecuentes los Aspergillus, Criptococos, Listerias, Nocardia y Pneumocystis. El período tardío ocupa del sexto mes en adelante, y se caracteriza por las recidivas de la enfermedad viral (VHC, VHB), infecciones por el virus de Epstein-Bar (VEB) y otras infecciones comunes. Para intentar controlar estas infecciones se recomienda una profilaxis antibiótica durante las 48 horas postrasplante, emplear la menor inmunosupresión posible, evitar tratamientos prolongados con esteroides y realizar profilaxis del CMV, bien universal o bien tratando anticipadamente a los pacientes con carga viral positiva 26,27. Rechazo del injerto Afortunadamente, el hígado es el órgano con menor posibilidad de rechazo de entre los trasplantes de órganos sólidos. Existen 3 tipos de rechazo. El rechazo hiperagudo, mediado por anticuerpos preformados contra el endotelio de los vasos del injerto, aparece en horas tras el trasplante. Su efecto es devastador, con destrucción del injerto y necesidad de retrasplante urgente. Afortunadamente es muy infrecuente (inferior al 1% de los trasplantes) y se asocia a incompatibilidad de grupo AB0 entre donante y receptor. El rechazo agudo celular es el más frecuente (30-60% de los trasplantes). Aparece habitualmente de días a meses después de la intervención y está mediado por linfocitos. Histológicamente se caracteriza por una infiltración inflamatoria portal, lesión de los conductos biliares y endotelitis en los vasos del injerto. Responde habitualmente al tratamiento con bolos de esteroides o aumentando la inmunosupresión, y no es un problema a largo plazo para la supervivencia de los pacientes. El rechazo crónico (5% de los trasplantes) ocurre desde meses a años después del trasplante. Además del infiltrado portal, se caracteriza por la desaparición progresiva de los conductos biliares e isquemia del injerto por oclusión de sus arterias por células espumosas. Puede responder al aumento de la inmunosupresión, pero habitualmente cursa como una colestasis irreversible que hace necesario el retrasplante. Biliares Las complicaciones biliares afectan al 10-15% de los TOH, y son aún más frecuentes y graves en los trasplantes con donante vivo, split y con hígados reducidos. Las más frecuentes son estenosis y fugas de bilis en la vía biliar principal, en la zona de la anastomosis quirúrgica. Su manejo requiere un equipo multidisciplinar que domine técnicas de radiología vascular, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) y cirugía como solución final si no hay éxito 28. Renales Como consecuencia de las alteraciones hemodinámicas derivadas de la intervención y el tratamiento inmunosupresor, el filtrado glomerular desciende un 60% en las primeras semanas postrasplante, estabilizándose posteriormente 25. Al año, la incidencia acumulada de insuficiencia renal en los trasplantados hepáticos es del 8%, y a los 5 años llega hasta el 18% 29. Los ACN son los responsables de esta nefropatía, consistente en destrucción vascular renal, atrofia tubular, esclerosis glomerular, microangiopatía trombótica y fibrosis intersticial. Otros fármacos, como los aminoglucósidos y los antiinflamatorios no esteroideos, pueden agravarla. Las lesiones son parcialmente reversibles en su comienzo, de ahí la importancia de emplear las menores dosis necesarias de ACN y combinarlos o sustituirlos por otros inmunosupresores menos nefrotóxicos en cuanto aparecen estas lesiones. Hiperlipemia Aparece en el 40-66% de los trasplantados hepáticos. Es también un efecto secundario de los ACN, principalmente de la ciclosporina. Son factores de riesgo para la aparición de problemas cardiovasculares que llegan a provocar el fallecimiento de estos pacientes a largo plazo. Para su corrección, además de insistir en el cambio de hábitos de vida, se pueden emplear los mismos fármacos que en la población inmunocompetente, fundamentalmente las estatinas 25. Diabetes mellitus Aparece en el 10-30% de los pacientes trasplantados durante el primer año postrasplante. Su incidencia general es del 15%, ya que va disminuyendo con el tiempo a medida que se suprime el tratamiento esteroideo y las dosis de ACN, principalmente el tacrolimus. La obesidad y la infección por el VHC son también factores favorecedores. El manejo es similar al del paciente no trasplantado. Hipertensión arterial Aparece en el 50% de los receptores en los 6 primeros meses postrasplante, y hasta en el 75% de los casos durante el seguimiento. El manejo implica corregir los factores de riesgo, disminuir las dosis de corticoides y ACN, y emplear fármacos hipotensores, de entre los cuales los diuréticos, los bloqueadores de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o de los receptores de la misma son los más recomendables Medicine. 2008;10(12):784-92

8 TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES. CRONOGRAMA DE COMPLICACIONES. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Neoplasias de novo La inmunosupresión favorece la aparición de tumores en el postrasplante. Los datos del Registro Español de tumores de novo establecen una incidencia de los mismos en el 7,2% de los pacientes trasplantados, con una mediana de aparición a los 4 años postrasplante. El más frecuente es el de piel, con el 30,4% de los tumores, seguido por el linfoma en el 15% de los casos. Los siguientes en frecuencia, con cifras por debajo del 10%, son los de pulmón, boca-lengua, laringe y vejiga. Se debe recomendar a los pacientes que eviten la exposición solar y abandonen el tabaco y el alcohol, por ser factores de riesgo de varios de ellos. Es necesario hacer un despistaje periódico de estos tumores, sin olvidar los protocolos de cribado aceptados para otros tumores en la población general como los de mama, colon y próstata. Supervivencia de pacientes Cirrosis no colestásicas Cirrosis colestásicas Hepatocarcinoma Fallo hepático agudo/subagudo año 5 años 10 años 15 años ,7 70,1 57,4 48, ,2 80,3 70,6 66, ,3 61,8 46,4 40, , ,5 Fig. 2. Curvas de supervivencia de los pacientes según la etiología de su enfermedad hepática pretrasplante. Datos del Registro Español de Trasplante Hepático. Adaptada de ONT 31. Recidiva de la enfermedad primaria Además de la recidiva de la lesión por alcohol y las infecciones virales, ya comentadas, se ha demostrado la recidiva de otras enfermedades en el injerto, como son la hepatitis autoinmune, la CBP y la CEP. Excepto la recidiva de la hepatitis autoinmune en niños, que suele tener un curso más agresivo, en el resto de los casos este problema suele ser manejable, y no influye en la supervivencia de los pacientes a largo plazo 4. Retrasplante hepático Representa el 10% de las indicaciones de trasplante, con una supervivencia inferior a la del primer trasplante: 53% al año para el primer retrasplante, y sólo 43% para el segundo. Son factores de riesgo para el retrasplante la edad, la bilirrubina, la creatinina, el estadio de la clasificación de la UNOS y la causa de fallo del injerto 30. Supervivencia Se consideran trasplantes hepáticos de riesgo aquellos en los que, por sus características, es previsible que el resultado (supervivencia de pacientes e injertos) sea inferior al esperado globalmente según los registros nacionales e internacionales. Son trasplantes de riesgo los que se hacen por CHC, cirrosis por el VHC, retrasplantes, receptores de edad avanzada, receptores con insuficiencia hepática avanzada, receptores que precisan manejo en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), tienen insuficiencia renal, diabetes mellitus o hipertensión portopulmonar 12. La supervivencia que ofrece el trasplante es rotundamente diferente a la que tienen los pacientes con hepatopatías terminales, con medianas de supervivencia por debajo del año de vida. En la figura 2 se muestran las curvas de supervivencia del Registro Español de Trasplante para las indicaciones más frecuentes 31. En ellas se puede apreciar que en el FHA existe mayor mortalidad inicial debido a la situación inestable del paciente y a la prevalencia de infecciones graves, mientras que a largo plazo se estabiliza la supervivencia. En el caso del CHC, la supervivencia inicial es similar a otras indicaciones, mientras que desciende progresivamente a largo plazo por la recidiva de la enfermedad primaria. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. de la Mata M, Barrera-Baena, P. Trasplante hepático: indicaciones y manejo de la lista de espera. JANO. 2006;1607: ONT. Resultados del trasplante hepático. Disponible en: 3. Consensus conference: indications for liver transplantation, January 19 and 20, 2005, Lyon-Palais Des Congres: text of recommendations (long version). Liver Transpl. 2006;12(6): Murray KF, Carithers RL, Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005; 41(6): Medicine. 2008;10(12):

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