FIBROSIS QUÍSTICA Seminario de Pediatría

Transcripción

1 FIBROSIS QUÍSTICA Seminario de Pediatría Mirella Gaboli Ricardo Torres Universidad de Salamanca, 6 de Noviembre 2012

2 Caso clínico 1 Mario tiene 13 años. Lleva 6 meses en España. Sufre bronquitis frecuentes desde la primera infancia, tos con expectoración purulenta a diario, se cansa con el ejercicio y no puede correr en la clase de educación física. Refiere tener nariz taponada. AP: embarazo y parto sin incidencias. Desarrollo psicomotor normal. Desarrollo físico con peso y talla < P3 desde la primera infancia. Vacunas al día. AF: padres sanos, abuelos con HTA y sufren de los bronquios. Un hermano fallecido a los 7 meses en el transcurso de una GEA.

3 Exploración física: Peso: 33 kg (P3) Talla: 140 cm (P3) IMC 16,83 Kg/m 2 (P 15) FC: 110 lpm; FR: 25 rpm; sao 2 94% TA: 115/75 (P5) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, pobre panículo adiposo, acropaquias en ambas manos. Secreciones purulentas en nariz, formación mucosa que ocluye fosa nasal izquierda a 1 cm de la narina. AC: RCR, no soplos; AP: MVF globalmente disminuido, roncus y crepitantes gruesos diseminados. Alguna sibilancia espiratoria; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos. Tanner 1 Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 110 mmol/l 2ª determinación: 106 mmol/l

4

5 Caso clínico 2 Lucía tiene 6 meses. Acude a urgencias por fiebre y probable infección respiratoria AP: 1ªhija. Embarazo de curso normal, parto a termino, espontaneo. PRN: 3,100 (P10). Neonatal precoz sin datos a destacar. Cribado neonatal de enfermedades metabólicas: desconocido. Ingreso a las 4 meses por GEA con deshidratación grave e hiponatremia con hipocloremia. Refieren deposiciones abundantes y brillantes con todas las tomas. Suda mucho y sabe salado si se de da un beso AF: sin interés por el caso

6 Exploración física: Peso: 4,5 kg (P<<3) Talla: 60 cm (P<3) PC: 42 cm (P25) FC: 160 lpm; FR: 45 rpm; sao 2 89% TA: 80/40 REG. Muy irritable. Coloración pálida de piel y mucosas, ojos hundidos y sin lágrimas, signo del pliegue positivo, aspecto desnutrido con abdomen prominente, tiraje subcostal y en yugulum. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: roncus y sibilancias difusas, más acentuado en hemitórax derecho en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos algo débiles y simétricos.

7 Exploraciones complementarias: Analítica sanguínea: Hb: 12 gr/dl; Hto: 36%, plaquetas 670x10 3 mcl; leucocitos: 18x10 3 mcl (12x10 3 mclneutrofilos) PCR 4 mg/dl Ion sodio: 128 meq/l (N: ), cloro 90 meq/l. (N: ), Ferropenia. Gasometría: ph 7,52 (N: 7,35-7,45), bicarbonato 38 mmol/l (N: 22-24), Exceso Bases + 12,4 mmol/l Grasas en heces de 24 horas: 18gr/24 horas (aumentado)

8 Cloruro en sudor: 1ª determinación: 105 mmeq/l 2ª determinación: 98 mmeq/l

9 Caso clínico 3 Pedro tiene 48h de vida. Ingresa en la unidad neonatal por cuadro de vómitos y distensión abdominal de unas horas de evolución. Todavía no ha expulsado el meconio AF: 2º embarazo de padres sanos. Los padres son primos de segundo grado. Hermana de 3 años con bronquilitis a los 7 meses, posteriormente asintomática AP: Embarazo controlado. En ecografía de 3er trimestre se objetiva leve hidramnios

10 Exploración física: FC: 180 lpm; FR: 45 rpm; sao 2 98% TA: 85/40 mmhg REG. Letárgico. Coloración pajiza de piel, normal de mucosas, leve tiraje subcostal debido a distensión abdominal muy manifiesta. AC: RCR no soplos; AP: MVC en ambos campos pulmonares, de forma simétrica; Abdomen muy distendido y timpanizado, no se pueden valorar la presencia de visceromegalias, RHA aumentados, se palpa masa en región de fosa iliaca derecha

11 A los 12 días de vida se recibe el resultado de TIR en sangre de talón (93ng/ml) Al mes de vida se consigue muestra suficiente para realizar test del sudor (96 mmol/l)

12 Caso clínico 4 Rubén tiene 60 días. AP: 1ºhijo. Embarazo de curso normal, parto a termino, espontaneo. PRN: 3,210 gr. Neonatal precoz sin datos a destacar. AF: sin interés por el caso Se mantiene asintomático En cribado neonatal (en Castilla y León se hace hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal, fenilcetonuria y fibrosis quística) tiene una tripsina inmunoreactiva de 105 ng/ml.

13 Exploración física: Peso: 4,2 kg (P3) Talla: 53 cm (P3) PC: 38 cm (P10) FC: 140 lpm; FR: 25 rpm; sao 2 99% TA: 80/50 (P50) BEG. Coloración normal de piel y mucosas, una mancha café con leche de 0,5x2 cm en muslo izquierdo. Secreciones claras en nariz. AC: RCR no soplos; AP: MVF conservado en todos los campos; abdomen sin masas no megalias; pulsos llenos y simétricos. Exploraciones complementarias: Cloruro en sudor: 1ª determinación: 95 mmol/l 2ª determinación: 105 mmol/l Estudio del gen CFTR: mutación en el codón 508 con delección de una fenilalanina (F508 del); mutación G551D, cambio de una glicina por ac. aspartico en el otro alelo

14 Qué tienen en común todos estos pacientes? Puedes sufrir la misma enfermedad?

15 Definición Trastorno hereditario multisistémico con: 1. Afectación de vías respiratorias caracterizada por obstrucción, inflamación e infección 2. Afectación digestiva con maldigestión y malabsorción Trastorno autosómico recesivo limitante más frecuente en la raza blanca Incidencia(1/1700-1/7000 ) España aprox.1/

16 Introducción 1ª causa de neumopatía crónica grave en los niños (1ª causa de trasplante pulmonar) 1ª causa de insuficiencia pancreática exocrina en los primeros años de vida Deshidratación (hipocloremica con alcalosis metabólica) Pólipos nasales/pansinusitis Íleo meconial Prolapso rectal (recidivante) Infertilidad

17 Genética Gen de la FQ codifica el CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulater): regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística Proteína de 1480 aa con función de canal iónico, principalmente de cloruro, regulado por el AMPc

18 CFTR Se encuentra en la superficie apical de las células epiteliales de vías respiratorias, digestivas, incluyendo páncreas, hígado y vía biliar, GLANDULAS SUDORIPARAS, Aparato genitourinario

19 Se postula que las células FQ tienen una capacidad limitada de secretar cloro y absorben sodio en cantidad excesiva Habitualmente, el flujo de Cl - en todos los canales abiertos no requiere energía y es debido a un gradiente electro-químico. No es así por el CFTR Esto produce efectos en la hidratación de conductos epiteliales, secreciones más densas, predispone a mayor adherencia bacteriana, puede producir alteraciones en la respuesta inmune.

20

21 Mutación más frecuente Es la delección de tres nucleótidos en ADN codificante, (c.1521_1523delctt), perdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508 (p.f508del) En homozigosis se asocia con la forma clásica de la enfermedad, forma grave con insuficiencia pancreática. Evolución influenciada al menos en parte por el tratamiento

22 Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos Clase 1, con ausencia de producción de la proteína (ejemplo, p.gli542x o p.g542x) Clase 2, con defecto de procesamiento de la proteína (ejemplo, p.f508del) Clase 3, con defecto en la regulación del canal (ejemplo, p.gli551asp o p.g551d) Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p.arg117his o p.r117h) Clase 5, por alteración de la estabilidad del RNA m (ejemplo c G>T). Clase 6, por recambio acelerado en la superficie

23 Efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína: seis grupos En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína en la membrana celular. En las mutaciones clases 3 y 4 hay presencia de una proteína con cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser muy marcado en las mutaciones clase 3. Las mutaciones clase 5 tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las mutaciones clase 6 hay proteína normal pero durante menos tiempo

24 graves

25 Mutaciones y polimorfismos Aprox descriptas hasta la fecha Menos frecuentes, menos posibilidad de correlación con la clínica Polimorfismo y variantes de la normalidad (cuando NO hay clínica FQ) Información completa y actualizada sobre los aspectos funcionales y las consecuencias clínicas de la mutaciones en

26 Factores modificadores Mutaciones en el gen TGF-β1 son responsables de la diferente progresión de la enfermedad pulmonar Mutaciones en el gen ADIPOR2 parece asociarse con íleo meconial Mutaciones en el gen TCF7L2 se asocia con riesgo de diabetes mellitus El alelo Z del gen SERPIN1A que codifica para α1 antitripsin se asocia al desarrollo de cirrosis

27 Fisiopatología A nivel pulmonar las secreciones obstruyen desde los bronquios más pequeños, la obstrucción al flujo aéreo en las vías de menor calibre es la primera alteración. Siguen inflamación e infección, bronquiectasias Trastornos fisiopatológicos similar, salvo la infección, ocurren en conductos pancreáticos, biliares y en el conducto deferente,

28 Fisiopatología

29 Radiología pulmonar

30 Fisiopatología Células ductales de las glándulas sudoríparas reabsorben el Cl - : no se extrae la sal del sudor primario isotónico, que se transporta hasta la superficie cutánea. Por lo tanto los niveles de cloro y sodio en el sudor están aumentados La determinación del cloro en sudor resulta ser el test diagnostico de elección

31 Manifestaciones clínicas respiratorias Infecciones bronquiales de repetición, inicialmente por gérmenes habituales (Haemophilus, neumococo, mayor frecuencia de estafilococo, Pseudomona spp, mico bacterias no TBC, Enfermedad pulmonar avanzada se caracteriza por hiperinsuflación torácica, atelectasias, neumotórax, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica, IRC terminal

32 Acropaquias

33 Manifestaciones clínicas respiratorias Obstrucción nasal por inflamación y tumefacción de la mucosa; pólipos nasales de grandes dimensiones

34 Manifestaciones clínicas digestivas Insuficiencia pancreática exocrina No secrección enzimas pancreáticas Diarrea crónica con esteatorrea y creatorrea Malnutrición Déficit vitaminas liposolubles (A,D,E,K) Diagnóstico: Cuantificación heces 24h Elastasa fecal

35 Manifestaciones clínicas digestivas Ileo meconial 10-20% FQ Secrección intestinal espesa Complicaciones Vólvulo-Malrotación-Microcolon Perforación Peritonitis meconial Calcificaciones abdominales Tratamiento Enema de Gastrografin Quirúrgico

36 Manifestaciones clínicas digestivas Sindrome de Obstrucción Intestinal Distal Equivalente a ileo meconial Masa palpable FID +/- dolor abdominal DD Apendicitis Invaginación Estreñimiento Tratamiento Hidratación iv Lactulosa / PEG Gastrografin

37 Manifestaciones clínicas digestivas Otras Pancreatitis recidivantes Vólvulo Prolapso rectal

38 Manifestaciones clínicas (otras) Ictericia neonatal Hepatopatía que puede ser por esteatosis o evolucionar a cirrosis biliar macronodular Diabetes mellitus relacionado con la fibrosis quística Azoospermia como consecuencia de ABCD Fertilidad fémina reducida ALCALOSIS HIPOCLOREMICA

39 Criterios diagnósticos de FQ Presencia de uno o más criterio clínicos - Características fenotípicas; enfermedad respiratoria o digestiva compatible, o ausencia bilateral de conductos deferentes. - Historia familiar de fibrosis quística (hermano o primo) - Cribado neonatal positivo (elevación de la tripsina inmunorreactiva) Una o más pruebas que evidencien disfunción de la proteína reguladora de la conductancia trans-membrana - Concentraciones de cloro en sudor superior a 60 mmol/l en dos ocasiones - Detección de dos mutaciones de FQ - Alteración de la diferencia de potenciales nasales

40 Cribado neonatal

41 Cribado neonatal

42 Cribado neonatal

43 Test del Sudor Positivo > 60 mmol/l Dudoso mmol/l Negativo <30 mmol/l

44

45 Aproximación de tratamiento Objetivo: mantener estable el paciente durante periodos de tiempo prolongados Prevenir, tratar intensamente y retrasar la evolución de la enfermedad pulmonar Mantener un adecuado nivel de nutrición que permita un crecimiento normal Normalizar en lo posible la vida de los niños y de sus familias

46 Tratamiento: tres pilares Antibioticoterapia Fisioterapia Soporte nutricional Equipo multidisciplinar que precisa de enfermera, fisioterapeuta, trabajador social, psicólogo, etc Médicos con diferentes especializaciones

47 Tratamiento nutricional

48 Tratamiento nutricional Suplementos de enzimas pancreáticos Aportes aumentados de calorías (130 Kcal/día) Aporte suplementarios de vitaminas, especialmente las liposolubles Oligoelementos

49 Tratamiento antibiótico En principio basado en los cultivos bacteriológicos de secreciones bronquiales o respiratorias (antibiograma) Dosis altas de antibióticos Buscar la erradicación, especialmente el las primeras fases Antibióticoterapia oral Antibióticoterapia en aerosol (Pseudomonas) Antibióticoterapia intravenosa

50 Tratamiento fisioterapia Tratamiento rehabilitador global: Respiratorio: drenaje de secreciones, tratamiento de complicaciones como atelectasias, mantenimiento de la función pulmonar Físico : mantener una buena tolerancia al ejercicio, preservar al fuerza muscular, mantener una postura corporal correcta Psicológico: convivir con la enfermedad siendo protagonistas del tratamiento

51 Evolución La esperanza de vida se ha incrementado notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad y al tratamiento multidisciplinario de los pacientes

52 Nuev Terapia génica o compuestos que puedan mejorar la función del CFTR Estudios en base a las clases de mutaciones June 10, 2011: VX-770 (Ivacaftor) Shows Positive and Lasting Results Throughout 48- Week Phase 3 Study. The trial evaluated VX- 770 in people with CF age 12 and older who carry at least one copy of the G551D mutation.

53 Pronóstico Aumento de la sobrevivencia, aún con algún grado de discapacidad física En general, se puede lograr vida adulta independiente y productiva Un número cada vez mayor de paciente FQ cada vez más planifican su vida a largo plazo y tienen hijos

54 Por lo tanto y para concluir Marío, Lucía, Pedro y Rubén tienen la misma enfermedad, con manifestaciones clínicas diferentes, en momentos evolutivos diferentes Se trata de fibrosis quística, también denominada actualmente Enfermedad relacionada con alteración del CFTR y anteriormente mucoviscidodis