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1 INFORMACION PARA PRESCRIBIR AMPLIA () FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION Cada tableta contiene: Glibenclamida... 5 y 10 mg Excipiente cbp... 1 tableta INDICACIONES TERAPEUTICAS N O R B O R A L* glibenclamida 1 / 6 Diabetes mellitus estable tipo 2 (no insulinodependiente) del adulto, sin tendencia a la cetosis, con o sin sobrepeso que no se controlan con la dieta, recientemente diagnosticados y/o con fallas primarias o secundarias a otros hipoglucemiantes orales del grupo de las sulfonilureas. FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA La glibenclamida (NORBORAL*) provoca descenso en los valores altos de la glucosa sanguínea por su actividad betacitotrópica y sus efectos extrapancreáticos. El primero, estimula al tejido insular pancreático aumentando la secreción de insulina y favorece una reducción del umbral de sensibilidad a la glucosa de las células beta pancreáticas. Por sus efectos extrapancreáticos, en la administración crónica de la glibenclamida y a través de un aumento en el número de receptores para esta hormona, los tejidos periféricos ("blanco") se hacen más sensibles a la insulina, disminuyendo con ello la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia. La absorción de la glibenclamida es rápida y total después de la administración oral sin que sea alterada por los alimentos. Su actividad en diabéticos inicia a los 30 minutos, alcanzando su máxima respuesta entre 2 y 3 horas postadministración. La unión a las proteínas séricas es de 99%, siendo su vida media alfa de 20 a 30 minutos. En sujetos sanos, los estudios han revelado una importante absorción durante la primera hora, el pico máximo plasmático se alcanza alrededor de la cuarta hora y los niveles detectables más bajos a las 24 hrs. Estudios con dosis múltiples de glibenclamida, en pacientes diabéticos, mostraron niveles plasmáticos similares a los estudios con dosis única, lo que indica que la glibenclamida no se deposita, ni acumula en los tejidos. El efecto de la glibenclamida sobre la glucosa sanguínea se mantiene por 24 horas después de una dosis única matutina administrada después del desayuno.

2 2 / 6 La glibenclamida se metaboliza en el hígado, dando origen a dos metabolitos (M1 y M2), con aproximadamente un 75% y 50% de la actividad hipoglucemiante obtenida con glibenclamida. Se elimina por vía renal en un 50%, correspondiendo un 26.4% a metabolitos y el resto a forma inalterada. y biliar aproximadamente 50% por cada vía. Esta doble vía de eliminación es diferente a otras sulfonilureas cuya principal vía de eliminación es renal. Su vida media de eliminación es de 5 a 10 horas. En la insuficiencia renal leve a moderada, la eliminación biliar aumenta en forma compensadora; por lo que la glibenclamida puede administrarse sin peligro. No se ha observado relación entre la vida media de la glibenclamida y la depuración de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada. Debido a que la homeostasis de la glucosa empeora y la depuración renal de glibenclamida disminuye en la insuficiencia renal severa, ésta puede acumularse con alto riesgo de provocar hipoglucemia profunda y prolongada. En pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas, el uso de la glibenclamida al igual que con otras sulfonilureas hipoglucemiantes, puede causar hipoglucemia severa. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al fármaco. Diabetes tipo 1 (insulinodependiente) como único fármaco. Cetoacidosis diabética con o sin coma. Estados hipoglucémicos. Insuficiencia renal y/o hepática grave. Embarazo y lactancia. PRECAUCIONES GENERALES Hipoglicemia. En casos de estrés (por ejemplo cuadros infecciosos, fiebre, traumatismos, intervenciones quirúrgicas, etc.) puede ser necesario el reemplazo de glibenclamida por insulina. Realizar revisiones periódicas para llevar un buen control del paciente y detectar posibles pérdidas de eficacia. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Se recomienda no emplear la glibenclamida en la mujer embarazada salvo mejor criterio médico, valorando riesgo-beneficio.

3 3 / 6 Los niveles altos de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una alta incidencia de anormalidades congénitas, por ello, la insulina es el fármaco de elección en el embarazo, para mantener los niveles de glucemia lo más cercano a los valores normales. Si el criterio médico indica el uso de NORBORAL* durante el embarazo, el fármaco debe ser suspendido por lo menos dos semanas antes de la fecha probable del parto, para evitar hipoglucemia en el recién nacido. No es conocido que NORBORAL* se excrete con la leche humana, sin embargo, es conocido que otras sulfonilureas sí están presentes en la leche materna, por lo tanto ante el riesgo de producir hipoglucemia en el lactante se recomienda no emplear NORBORAL* en la mujer lactante. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Gastrointestinal: Náusea, sensación de plenitud gástrica, pesantez y pirosis son las más comunes. Dermatológicas: Prurito, eritema, urticaria, erupciones maculopapulares y vasculitis, estas manifestaciones son transitorios, y tienden a desaparecer al continuar el tratamiento, de no ser así, suspender su administración. Se han reportado casos de fototoxicidad. Hematológicas: Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica. La disminución de la agregación plaquetaria es un efecto esporádicamente reportado. Otros: Cambios en la acomodación y/o visión borrosa han sido reportados ocasionalmente con el empleo de NORBORAL* y otras sulfonilureas; esto está relacionado a la fluctuación de los niveles de glucosa. Al igual que otras sulfonilureas, la glibenclamida puede provocar hipoglucemias (1.46%), en pacientes que no se apegan a su dieta o quien efectúa ejercicios violentos, bebe alcohol, enfermedad renal o hepática y edad avanzada. En algunos pacientes puede verse disminuida la capacidad de reacción, que lo hace incapaz de participar activamente en el tráfico o de manejar maquinaria. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO La acción hipoglucemiante puede potencializarse si NORBORAL* se asocia a: hipoglucemiantes orales o insulina, esteroides anabolizantes, betabloqueadores, preparados biguanídicos, inhibidores de la MAO, bezafibrato, clofibrato, cloramfenicol, derivados cumarínicos, fenfluramina, fosfamida, sulfinpirazona, tetraciclinas, miconazol, fenilbutazona, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ECA, sulfonamidas, probenecid, pentoxifilina parenteral a dosis altas, y con fluoroquinolonas. Su efecto hipoglucemiante puede disminuirse al asociar NORBORAL* con: Corticoides, ácido nicotínico (a dosis elevadas) estrógenos, gestágenos, derivados de la fenotiacina, tiazidas y otros

4 4 / 6 saluréticos, simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, laxantes (a dosis altas) acetazolamida, clonidina, glucagón, bloqueadores de canales de calcio e isoniacida. Los betabloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores H 2 pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucemiante. El alcohol puede intensificar o disminuir el efecto hipoglucemiante de NORBORAL*, por lo que el médico deberá determinar la cantidad permitida de acuerdo a su criterio y comunicar al paciente de este riesgo como de presentar una sensación de bochorno y enrojecimiento de la cara y agitación. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO El tiempo de coagulación puede incrementarse y disminuir el factor XIII, efecto esporádicamente reportado. NORBORAL* no altera: el índice de protrombina, niveles de protrombina, actividad fibrinolítica, ni cuenta plaquetaria. La glibenclamida está asociada con una disminución de la agregación plaquetaria, lo cual es beneficioso en los diabéticos con problemas vasculares oclusivos. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Los estudios sobre el tema efectuados en animales con dosis 500 veces superiores a las empleadas en los humanos no demostraron efectos teratogénicos. Sin embargo debido a que estos estudios no son siempre predecibles en su respuesta en el humano, se recomienda no emplear NORBORAL* en el primer trimestre del embarazo. NORBORAL* no posee efecto carcinogénico, mutagénico, teratogénico, ni sobre la fertilidad. DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION La oportuna instalación de un régimen dietético adecuado es la base del tratamiento con hipoglucemiantes orales como NORBORAL*, siempre se administrará por vía oral y bajo supervisión médica. Dosis única diaria: iniciar con 2.5 mg (media tableta de 5 mg) después del desayuno o de la comida principal. Si después de 1 semana los resultados de la prueba de glucemia son satisfactorios, mantener esa dosificación. De no ser así se incrementará la dosis a razón de 2.5 mg (media tableta de 5 mg) cada semana, hasta un máximo de 10 mg (2 tabletas de 5 mg ó 1 tableta de 10 mg) como dosis única diaria. Dosis fraccionada: En caso de requerir más de 10 mg diarias, la dosis excedente debe repartirse durante el día (después de la comida o cena), incrementando ésta en caso de ser necesario, a

5 5 / 6 razón de 2.5 mg (media tableta de 5 mg) cada vez bajo control estricto hasta una dosis máxima de 20 mg (4 tabletas de 5 mg ó 2 tabletas de 10 mg). Cambio de otro hipoglucemiante a NORBORAL*: se deberá iniciar el tratamiento a las 24 horas de la última toma del producto anterior, empezando con 2.5 mg (media tableta de 5 mg) y continuar con el esquema de dosificación antes descrito. Si el hipoglucemiante a sustituir es cloropropamida (vida media de eliminación larga), se deberá esperar 48 horas, antes de administrar NORBORAL*. Es recomendable durante el cambio de cloropropamida a NORBORAL*, mantener vigilancia estrecha durante 2 semanas por el prolongado efecto de la cloropropamida. La dosis de mantenimiento promedio (5 a 10 mg) produce aproximadamente el mismo grado de control de la glucosa sanguínea que 250 a 375 mg de cloropropamida y 1000 a 1500 mg de tolbutamida. Cambio de insulina a NORBORAL*.- Si el paciente está recibiendo menos de 20 unidades de insulina al día, 24 horas después de la última aplicación administrar de 2.5 (media tableta de 5 mg) a 5 mg (una tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL*. Si el paciente está recibiendo de 20 a 40 unidades diarias de insulina al día; 24 horas después de la última aplicación administrar 5 mg (1 tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL*. En pacientes que estén recibiendo más de 40 unidades de insulina, 24 horas después de la última aplicación, reducir un 50% la dosis de insulina y administrar 5 mg de NORBORAL* y paulatinamente la insulina debe ser disminuida, e ir aumentando 2.5 mg (1 tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL* cada 2 a 10 días según control de la glucemia. SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO Al igual que con otros hipoglucemiantes, pueden presentarse reacciones hipoglucémicas debido a una sobredosificación por interacción con otros medicamentos o por errores dietéticos (omisión de comidas). Asimismo, el alcohol puede aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante. Ante la presencia de manifestaciones hipoglucémicas (hambre, ansiedad, calor, sudor, temblores, irritabilidad, inquietud, confusión, labilidad emocional, palpitaciones, palidez, comportamiento anormal, fatiga, parestesia e hiperestesias de los labios, nariz, dedos), se deberán implementar las medidas terapéuticas correspondientes, dar de comer o beber algún alimento rico en azúcar. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, debe administrarse al paciente una inyección intravenosa rápida de solución glucosada al 50%, seguida de una infusión continua de solución glucosada al 10% a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa en sangre por arriba de 100 mg/dl. Los pacientes deben ser vigilados muy de cerca por un mínimo de 24 a 48 horas después de que el paciente se recuperó, ya que puede ocurrir una hipoglucemia después de la aparente recuperación clínica. PRESENTACIONES

6 6 / 6 Caja con 50 tabletas de 5 mg Frasco Securitainer con 50 tabletas de 5 mg Caja con 15, 30 y 40 tabletas de 10 mg RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 C y en lugar seco. LEYENDAS DE PROTECCION Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. * Marca registrada. LABORATORIOS SILANES, S. A. DE C. V. Eje 3 Norte. No. 200 Esq. Prolongación 6 Norte Parque Industrial Toluca 2000 Km 52.8 Carretera Toluca Naucalpan C.P. 500 Toluca, Edo. de México *Marca Registrada. Reg. IPPA.-

7 NORBORAL (tabletas) IPP-R INFORMACION PARA PRESCRIBIR REDUCIDA (IPP-R) FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION Cada tableta contiene: Glibenclamida... 5 y 10 mg Excipiente cbp... 1 tableta INDICACIONES TERAPEUTICAS N O R B O R A L* (glibenclamida) 1 / 5 Diabetes mellitus estable tipo 2 (no insulinodependiente) del adulto, sin tendencia a la cetosis, con o sin sobrepeso que no se controlan con la dieta, recientemente diagnosticados y/o con fallas primarias o secundarias a otros hipoglucemiantes orales del grupo de las sulfonilureas. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al fármaco. Diabetes tipo 1 (insulinodependiente) como único fármaco. Cetoacidosis diabética con o sin coma. Estados hipoglucémicos. Insuficiencia renal y/o hepática grave. Embarazo y lactancia. PRECAUCIONES GENERALES Hipoglicemia. En casos de estrés (por ejemplo cuadros infecciosos, fiebre, traumatismos, intervenciones quirúrgicas, etc.) puede ser necesario el reemplazo de glibenclamida por insulina. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Se recomienda no emplear la glibenclamida en la mujer embarazada salvo mejor criterio médico, valorando riesgo-beneficio. Los niveles altos de glucosa sanguínea durante el embarazo están asociados con una alta incidencia de anormalidades congénitas, por ello, la insulina es el fármaco de elección en el embarazo, para mantener los niveles de glucemia lo más cercano a los valores normales. Si el criterio médico indica el uso de NORBORAL* durante el embarazo, el fármaco debe ser suspendido por lo menos dos semanas antes de la fecha probable del parto, para evitar hipoglucemia en el recién nacido.

8 NORBORAL (tabletas) IPP-R 2 / 5 No es conocido que NORBORAL* se excrete con la leche humana, sin embargo, es conocido que otras sulfonilureas sí están presentes en la leche materna, por lo tanto ante el riesgo de producir hipoglucemia en el lactante se recomienda no emplear NORBORAL* en la mujer lactante. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Gastrointestinal: Náusea, sensación de plenitud gástrica, pesantez y pirosis son las más comunes. Dermatológicas: Prurito, eritema, urticaria, erupciones maculopapulares y vasculitis, estas manifestaciones son transitorios, y tienden a desaparecer al continuar el tratamiento, de no ser así, suspender su administración. Se han reportado casos de fototoxicidad. Hematológicas: Leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica. La disminución de la agregación plaquetaria es un efecto esporádicamente reportado. Otros: Cambios en la acomodación y/o visión borrosa han sido reportados ocasionalmente con el empleo de NORBORAL* y otras sulfonilureas; esto está relacionado a la fluctuación de los niveles de glucosa. Al igual que otras sulfonilureas, la glibenclamida puede provocar hipoglucemias (1.46%), en pacientes que no se apegan a su dieta o quien efectúa ejercicios violentos, bebe alcohol, enfermedad renal o hepática y edad avanzada. En algunos pacientes puede verse disminuida la capacidad de reacción, que lo hace incapaz de participar activamente en el tráfico o de manejar maquinaria. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO La acción hipoglucemiante puede potencializarse si NORBORAL* se asocia a: hipoglucemiantes orales o insulina, esteroides anabolizantes, betabloqueadores, preparados biguanídicos, inhibidores de la MAO, bezafibrato, clofibrato, cloramfenicol, derivados cumarínicos, fenfluramina, fosfamida, sulfinpirazona, tetraciclinas, miconazol, fenilbutazona, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la ECA, sulfonamidas, probenecid, pentoxifilina parenteral a dosis altas, y con fluoroquinolonas. Su efecto hipoglucemiante puede disminuirse al asociar NORBORAL* con: Corticoides, ácido nicotínico (a dosis elevadas) estrógenos, gestágenos, derivados de la fenotiacina, tiazidas y otros saluréticos, simpaticomiméticos, hormonas tiroideas, laxantes (a dosis altas) acetazolamida, clonidina, glucagón, bloqueadores de canales de calcio e isoniacida. Los betabloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. Los antagonistas de los receptores H 2 pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucemiante.

9 NORBORAL (tabletas) IPP-R 3 / 5 El alcohol puede intensificar o disminuir el efecto hipoglucemiante de NORBORAL*, por lo que el médico deberá determinar la cantidad permitida de acuerdo a su criterio y comunicar al paciente de este riesgo como de presentar una sensación de bochorno y enrojecimiento de la cara y agitación. NORBORAL* no altera: el índice de protrombina, niveles de protrombina, actividad fibrinolítica, ni cuenta plaquetaria. La glibenclamida está asociada con una disminución de la agregación plaquetaria, lo cual es beneficioso en los diabéticos con problemas vasculares oclusivos. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Los estudios sobre el tema efectuados en animales con dosis 500 veces superiores a las empleadas en los humanos no demostraron efectos teratogénicos. Sin embargo debido a que estos estudios no son siempre predecibles en su respuesta en el humano, se recomienda no emplear NORBORAL* en el primer trimestre del embarazo. NORBORAL* no posee efecto carcinogénico, mutagénico, teratogénico, ni sobre la fertilidad. DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION La oportuna instalación de un régimen dietético adecuado es la base del tratamiento con hipoglucemiantes orales como NORBORAL*, siempre se administrará por vía oral y bajo supervisión médica. Dosis única diaria: iniciar con 2.5 mg (media tableta de 5 mg) después del desayuno o de la comida principal. Si después de 1 semana los resultados de la prueba de glucemia son satisfactorios, mantener esa dosificación. De no ser así se incrementará la dosis a razón de 2.5 mg (media tableta de 5 mg) cada semana, hasta un máximo de 10 mg (2 tabletas de 5 mg ó 1 tableta de 10 mg) como dosis única diaria. Dosis fraccionada: En caso de requerir más de 10 mg diarias, la dosis excedente debe repartirse durante el día (después de la comida o cena), incrementando ésta en caso de ser necesario, a razón de 2.5 mg (media tableta de 5 mg) cada vez bajo control estricto hasta una dosis máxima de 20 mg (4 tabletas de 5 mg ó 2 tabletas de 10 mg). Cambio de otro hipoglucemiante a NORBORAL*: se deberá iniciar el tratamiento a las 24 horas de la última toma del producto anterior, empezando con 2.5 mg (media tableta de 5 mg) y continuar con el esquema de dosificación antes descrito. Si el hipoglucemiante a sustituir es cloropropamida (vida media de eliminación larga), se deberá esperar 48 horas, antes de administrar NORBORAL*. Es recomendable durante el cambio de cloropropamida a NORBORAL*, mantener vigilancia estrecha durante 2 semanas por el prolongado efecto de la cloropropamida.

10 NORBORAL (tabletas) IPP-R 4 / 5 La dosis de mantenimiento promedio (5 a 10 mg) produce aproximadamente el mismo grado de control de la glucosa sanguínea que 250 a 375 mg de cloropropamida y 1000 a 1500 mg de tolbutamida. Cambio de insulina a NORBORAL*.- Si el paciente está recibiendo menos de 20 unidades de insulina al día, 24 horas después de la última aplicación administrar de 2.5 (media tableta de 5 mg) a 5 mg (una tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL*. Si el paciente está recibiendo de 20 a 40 unidades diarias de insulina al día; 24 horas después de la última aplicación administrar 5 mg (1 tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL*. En pacientes que estén recibiendo más de 40 unidades de insulina, 24 horas después de la última aplicación, reducir un 50% la dosis de insulina y administrar 5 mg de NORBORAL* y paulatinamente la insulina debe ser disminuida, e ir aumentando 2.5 mg (1 tableta de 5 mg ó media tableta de 10 mg) de NORBORAL* cada 2 a 10 días según control de la glucemia. SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO Al igual que con otros hipoglucemiantes, pueden presentarse reacciones hipoglucémicas debido a una sobredosificación por interacción con otros medicamentos o por errores dietéticos (omisión de comidas). Asimismo, el alcohol puede aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante. Ante la presencia de manifestaciones hipoglucémicas (hambre, ansiedad, calor, sudor, temblores, irritabilidad, inquietud, confusión, labilidad emocional, palpitaciones, palidez, comportamiento anormal, fatiga, parestesia e hiperestesias de los labios, nariz, dedos), se deberán implementar las medidas terapéuticas correspondientes, dar de comer o beber algún alimento rico en azúcar. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, debe administrarse al paciente una inyección intravenosa rápida de solución glucosada al 50%, seguida de una infusión continua de solución glucosada al 10% a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa en sangre por arriba de 100 mg/dl. Los pacientes deben ser vigilados muy de cerca por un mínimo de 24 a 48 horas después de que el paciente se recuperó, ya que puede ocurrir una hipoglucemia después de la aparente recuperación clínica. PRESENTACIONES Caja con 50 tabletas de 5 mg Frasco Securitainer con 50 tabletas de 5 mg Caja con 15, 30 y 40 tabletas de 10 mg LEYENDAS DE PROTECCION Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. * Marca registrada.

11 NORBORAL (tabletas) IPP-R 5 / 5 LABORATORIOS SILANES, S. A. DE C. V. Eje 3 Norte. No. 200 Esq. Prolongación 6 Norte Parque Industrial Toluca 2000 Km 52.8 Carretera Toluca Naucalpan C.P. 500 Toluca, Edo. de México *Marca Registrada. Reg. IPP-R.-