Exantema en la UCI. Fig. 1. Lesiones iniciales: Exantema morbiliforme.

Transcripción

1 Exantema en la UCI Rocío Mourelle Aguado y Alfredo Iglesias Cadarso Servicio de Alergia, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid CASO CLÍNICO Presentamos el caso de un varón de 21 años de edad, sin antecedentes medicoquirúrgicos de interés, que ingresa en el Servicio de Neurología del hospital Puerta de Hierro, el 11 de junio de 2013, por sospecha de encefalitis vírica. Tras mala evolución del cuadro, el día 30 de junio precisa ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, donde es diagnosticado de encefalitis límbica autoinmunitaria por anticuerpos anti-nmda y neumonía nosocomial. Tras permanecer 45 días ingresado, comienza con lesiones eritematosas, micropapulares, en el tórax, el abdomen, los muslos y la cara anterior de los antebrazos (Figs. 1 y 2). Las lesiones descamaban al rascado y producían escozor a la palpación, sin presentar afectación de las mucosas. Fig. 1. Lesiones iniciales: Exantema morbiliforme. 131

2 Sesiones interhospitalarias. Curso Fig. 2. Lesiones iniciales. 132 Ante la posibilidad de que se tratara de un exantema en relación con medicamentos, se solicitó interconsulta a nuestro servicio. En ese momento, el paciente se encontraba en tratamiento con múltiples fármacos que se resumen en la figura 3. Cabe destacar que se encontraba en tratamiento con dosis de prednisona de 1 g/día, había recibido cuatro ciclos de Rituximab como última opción terapéutica para la encefalitis autoinmunitaria, ya que no había respondido a ningún tratamiento previo. El cuadro cutáneo comenzó 24 horas tras la cuarta y última dosis de Rituximab, previa premedicación con Paracetamol y Dexclorfeniramina, al haber presentado un exantema facial autolimitado en relación con las tres primeras dosis. El paciente había finalizado el tratamiento con el inmunosupresor, por lo que se decidió, inicialmente, mantener una actitud expectante ante un posible exantema morbiliforme en relación con la cuarta y última dosis de Rituximab. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal con acción inmunosupresora, que ejerce su actividad a través de su región constante humana de la inmunoglobulina G1, donde fija la proteína del complemento C1q, y pone en marcha la cascada de lisis de los linfocitos B. El cuadro permaneció estable durante 5 días, sin mejoría, hasta el día 30/07/ 2013, cuando se produjo un agravamiento de los síntomas, apareciendo lesiones en diana, compatibles con un eritema exudativo multiforme (Figs. 4 y 5).

3 Exantema en la UCI Fig. 3. Esquema del tratamiento del paciente al inicio de los síntomas. Fig. 4. Lesiones anulares típicas en diana, tras el agravamiento de los síntomas. Se realizó una biopsia cutánea, donde se observó un infiltrado linfocitario en la interfase dermo-epidérmica, degeneración vacuolar basal, necrosis de queratinocitos con apoptosis a todos los niveles de la epidermis e infiltrado linfocitario perivascular en la dermis papilar, acompañado de edema. La inmunofluorescencia fue negativa. Todo ello fue compatible con el diagnóstico de eritema exudativo multiforme. 133

4 Sesiones interhospitalarias. Curso Fig. 5. Lesiones anulares típicas en diana, tras el agravamiento de los síntomas. ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME (EEM) El EEM es una dermatitis de interfase cuya incidencia anual se desconoce, aunque se estima que es menor al 1%. Se produce más frecuentemente en varones entre los 20 y los 40 años de edad. La causa más frecuente es la infecciosa (90% de los casos), principalmente por virus del herpes simple y Mycoplasma pneumoniae, aunque hay casos registrados por otros múltiples agentes infecciosos (Tabla I). Dentro de las posibles alternativas etiológicas, la hipersensibilidad a fármacos ocupa menos de un 10% de los casos, siendo los más frecuentemente descritos los antiinflamatorios no esteroideos, las sulfamidas, los antiepilépticos y otros antibióticos. También existen casos en relación con cuadros tumorales, enfermedades autoinmunitarias, vacunas, sarcoidosis, menstruación y radiación. Es importante destacar que, tras realizar una búsqueda bibliográfica exhaustiva, no hemos encontrado casos de EEM en relación con la encefalitis autoinmunitaria por anticuerpos anti-nmda. Desde el estudio realizado por S. Bastuji-Garin et al., en el que realizan un diagnóstico diferencial de la necrólisis epidérmica tóxica (NET), el síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y el EEM basado en la clínica, la morfología, y distribución de las lesiones y el porcentaje de desprendimiento cutáneo el EEM y el SSJ se consideran entidades diferentes. El EEM puede dividirse en la actualidad en: 134 Forma minor: con afectación únicamente cutánea Forma mayor: con afectación cutánea y mucosa.

5 Exantema en la UCI Tabla I Causas de eritema exudativo multiforme (modificado de Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology. 2nd ed. Elsevier 2008) Causas infecciosas de eritema multiforme Virus herpes simple (la más frecuente) Mycoplasma pneumoniae Parapoxvirus Virus varicela zóster Adenovirus Virus de Epstein Barr Citomegalovirus Hepatitis vírica Virus coxsachie Parvovirus B19 Virus de la inmunodeficiencia humana Chlamydophila psitachi Salmonela Mycobacterium tuberculosis Histoplasma Capsulatum Dermatofitos Otros Medicamentos asociados con el eritema multiforme AINE Sulfamidas Antiepilépticos Antibióticos Otros La patogenia actualmente no es bien conocida, aunque se cree que se debe a una reacción inmunitaria mediada por células que se dirigen contra los queratinocitos. El mecanismo patogénico más conocido es el que se relaciona con la etiología viral. Según éste, la expresión de la polimerasa viral estimularía el reclutamiento de linfocitos Th1 CD4+ específicos del virus y esto provocaría el reclutamiento de células T autorreactivas que desencadenarían la lisis de queratinocitos y la producción de IFN-g (se cree que en las causas farmacológicas es el TNF-a el implicado), produciendo el infiltrado inflamatorio y el daño tisular. La clínica cutánea suele aparecer a los 3-5 días del inicio de la exposición y presenta una morfología variable, tanto entre diferentes pacientes como en el mismo paciente. Las lesiones típicas consisten en pápulas redondeadas que evolucionan a lesiones en diana, compuestas por una zona oscura central (o 135

6 Sesiones interhospitalarias. Curso ampolla), una zona roja oscura rodeada por un anillo edematoso y un halo eritematoso en la periferia. La distribución es generalmente simétrica, en la superficie de extensión de zonas acras, y se va distribuyendo de forma centrípeta. Puede asociar prurito y quemazón. Rara vez existe sólo afectación de las mucosas y, cuando éstas se ven afectadas, generalmente se acompañan de clínica cutánea, siendo la mucosa oral la más frecuentemente implicada. Cuando existe afectación grave de las mucosas, pueden asociarse síntomas sistémicos como fiebre, malestar general o mialgias, al igual que en los casos de infección por Mycoplasma pneumoniae, en los que suele haber clínica respiratoria típica de un cuadro de neumonía. El diagnóstico del eritema exudativo multiforme se establece a través de la clínica y mediante un estudio histológico, siendo fundamental el diagnóstico de la causa. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS El estudio que se realizó a nuestro paciente de cara al el diagnóstico etiológico del eritema multiforme fue el siguiente: Hemograma: Leucocitos 13,53 x 10 3 /mcl, neutrófilos 9,87 x 10 3 /mcl, linfocitos 2,36 x 10 3 /mcl, eosinófilos 0,09 x 10 3 /mcl Hemoglobina 10,50 g/dl, hematocrito 31,3%, VCM 94,8 fl Plaquetas 400 x 10 3 /mcl Bioquímica: Glucosa 100 mg/dl, Urea 14 mg/dl, creatinina 0,7 mg/dl Sodio 140 mmol/l, potasio 3,70 mmol/l Coagulación: Normal Serologías: Se realizó estudio frente a múltiples agentes infecciosos, incluyendo Mycoplasma pneumoniae y el virus del herpes simple, siendo el resultado negativo para todos ellos (Fig. 6). 136 Asimismo, al tratarse de un varón joven, se realizó una ecografía escrotal para descartar patología tumoral, siendo negativa, y un PET oncológico que no evidenció tejido tumoral viable. Una vez realizadas todas estas pruebas diagnósticas, se planteó de nuevo la posibilidad de una etiología farmacológica. Considerando los fármacos con los que continuaba en tratamiento después de que se produjera el agravamiento de los síntomas, se sospechó del Levetiracetam como posible responsable del cuadro, con el que llevaba 18 días de tratamiento en el momento del inicio de la clínica y 23 días cuando se produjo el empeoramiento clínico.

7 Exantema en la UCI Serologías: HBs Ag: Negativo HBc Total: Negativo HBs Ac: 485,74 mui/ml (Positivo) HBc IgM Ac: Negativo VHA Ac totales: > 100 mui/ml (Positivo) VIH 1/2 Ac: Negativo Rubeola IgC: 173,3 UI/mL (Positivo) Rubeola IgM: Negativo EBV VCA IgM: Negativo EBNA IgG: Positivo CMV IgM: Negativo CVM IgG: Positivo HSV 1+2 IgG: Positivo HSV tipo 2 IgG: Negativo HSV 1+2 IgM: Negativo Parvovirus B19 IgM: Negativo Parvovirus B19 IgG: Positivo Sarampión IgM EIA: Negativo Sarampión IgG EIA: Positivo Parotiditis IgM EIA: Negativo Parotiditis IgG EIA: Positivo Varicela IgM EIA: Negativo Varicela IgG EIA: Positivo Herpes 6 IgM EIA: Negativo Herpes 6 IgG EIA: Positivo Herpes 8 IgG IFI: Negativo HTLV I+II EIA: Negativo Serología mycoplasma: Negativo Fig. 6. Relación de las serologías realizadas y los resultados obtenidos. El día 30 de julio, tras 5 días con las lesiones, se decidió retirar el tratamiento con Levetiracetam ante la alta sospecha clínica y sustituirlo por ácido valproico. La retirada del fármaco se realizó de forma escalonada, en 48 horas, debido al alto riesgo de nueva crisis convulsiva. Transcurridas 24 horas desde la última dosis de Levetiracetam, el paciente no presentó lesiones nuevas y únicamente se apreciaban lesiones residuales. Cinco días más tarde, dichas lesiones prácticamente habían desaparecido. ESTUDIO ALERGOLÓGICO Se realizó un estudio de alergia a fármacos 6 meses después de la remisión completa de los síntomas, con pruebas epicutáneas con lectura inmediata y tardía con Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, Gabapentina, Valproico y Topiramato, con resultado negativo a las 48, 72 y 96 horas. Se realizaron pruebas también con Levetiracetam y Piracetam en vaselina, siendo negativas a las 48, 72 y 96 horas y con Levetiracetam y Piracetam en DMSO, presentando una positividad de una cruz con Levetiracetam al 10 y al 20% a las 96 horas y de una cruz con Piracetam al 1 y al 20% a las 96 horas. Se realizaron las mismas pruebas en cinco pacientes control, (que no habían tenido contacto previo con antiepilépticos), con Levetiracetam y Piracetam 137

8 Sesiones interhospitalarias. Curso Fig. 7. Imagen de las pruebas epicutáneas con antiepilépticos clásicos y Piracetam y Levetiracetam en vaselina a las 48 horas. Fig. 8. Imagen de las pruebas epicutáneas con antiepilépticos clásicos y Piracetam y Levetiracetam en vaselina a las 96 horas. 138 en DMSO al 1, 10 y 20%, siendo negativas a las 48, 72 y 96 horas en los primeros cuatro pacientes. El quinto control, presentó pruebas positivas tanto con Levetiracetam como con Piracetam a las 72 y a las 96 horas con las tres concentraciones.

9 Exantema en la UCI Tabla II Criterios de causalidad de Karch y Lasagna Criterio Definida Probable Posible Condicional Secuencia temporal Sí Sí Sí Sí Respuesta al fármaco conocida Sí Sí Sí No Presencia de una explicación alternativa para la reacción No No Sí No Mejorar al retirar el medicamento Sí Sí Sí o no Sí o no Reaparece al introducirlo Sí??? Según el algoritmo de causalidad de Karch y Lasagna (Tabla II) se establecería como probable el Levetiracetam como causa del eritema exudativo multiforme en este caso. De acuerdo al algoritmo de causalidad de Naranjo (Tabla III), la puntuación de nuestro paciente sería de 7 puntos, siendo considerado como probable causa del eritema exudativo multiforme en este paciente. El paciente fue diagnosticado de eritema exudativo multiforme por Levetiracetam. DISCUSIÓN El Levetiracetam es un antiepiléptico nuevo cuya comercialización comenzó en el 2001 y cuyo uso es cada vez más frecuente en la práctica clínica habitual. Es un fármaco derivado de la pirrolidona, un compuesto orgánico que se utiliza en la industria química como disolvente y puede encontrarse en múltiples productos, como tintas de imprenta o abrillanta-suelos. Dentro de los derivados de la pirrolidona se encuentra la polivinilpirrolidona, un polímero soluble en agua que al combinarse con el yodo produce una sustancia eficaz como desinfectante y antiséptico que se utiliza a diario en la práctica clínica y conocido como Betadine. Cabe destacar que nuestro paciente no presentó ninguna reacción en relación con el Betadine que se usó durante la biopsia cutánea. Dentro de los fármacos derivados de la pirrolidona, además de Levetiracetam, se encuentra el Piracetam. Se trata de un nootrópico positivo indicado para el tratamiento de mioclonias, alcoholismo y demencia asociada al Alzheimer. El resto de fármacos de la misma familia (Etiracetam, Nefiracetam, Oxiracetam, Pramiracetam, Coluracetam y Fasoracetam), también nootrópicos, no se comercializan en España. Al paciente se le recomendó evitar todos los «racetams». 139

10 Sesiones interhospitalarias. Curso Tabla III Algoritmo de causalidad de Naranjo Sí No No sabe Existen evidencias en la literatura que respalden la reacción observada? Se produjo la reacción adversa después de re-administrar el fármaco sospechoso? Mejoró la situación clínica luego del retiro o tras la administración de un antagonista del fármaco sospechoso? Reaparece la reacción adversa tras la re-administración del fármaco sospechoso? Existen otras causas que den cuenta de la situación clínica observada? (sifiopatología, otros fármacos, etc.) Reaparece la situación clínica con la administración de un placebo? Se detectó el fármaco en sangre u otros fluidos en concentraciones tóxicas? Cambió la intensidad al modificar las dosis del fármaco sospechoso? Ha tenido el paciente alguna reacción similar en una exposición anterior al fármaco sospechoso? Se confirmó la reacción adversa con evidencia objetiva? Puntuación: 9 = definitivo. 5-8 = probable. 1-4 = posible. 0 = dudoso. Existen múltiples casos descritos en los últimos años de eritema exudativo multiforme sin afectación de las mucosas en relación con diferentes fármacos. Pero sólo hemos encontrado dos artículos que relacionen el Levetiracetam con reacciones cutáneas graves. El primer artículo (Duong et al. 2013), revisa los casos clínicos de dos pacientes con cuadros de necrólisis epidérmica tóxica: 140 La primera paciente es una mujer de 20 años de edad con diagnóstico de NET que afecta al 60% de la superficie corporal total. Un mes antes del inicio de los síntomas, había precisado ingreso hospitalario tras un accidente de tráfico en el que sufrió un traumatismo craneoencefálico. Para

11 Exantema en la UCI el diagnóstico etiológico se recurrió a diversos algoritmos de causalidad, entre ellos la escala de Naranjo, donde se considera como posible en relación con Levetiracetam y Loxapina. El segundo caso es el de una paciente de 29 años, con antecedentes de infección por el VIH y un cuadro de tuberculosis cerebral y otitis externa por aspergilosis, que presentó clínica de NET con afectación del 50% de la superficie corporal total. Tras la aplicación de los algoritmos de causalidad, se estableció el Levetiracetam como posible agente causal según la escala de Naranjo, aunque la escala de ALDEN también consideraba como posible causa el Metronidazol. Únicamente hemos encontrado un caso en el que se describa un EEM (Yavuz Yesilova et al. 2013) en relación con Levetiracetam, en el cual una paciente mujer de 27 años de edad presenta 15 días tras el inicio del tratamiento antiepiléptico con Levetiracetam, lesiones cutáneas típicas de eritema exudativo multiforme, cuyo diagnóstico se confirma por biopsia cutánea. No había realizado otros tratamientos farmacológicos concomitantes. Se le realizaron serologías frente a Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr y herpes simple, siendo todas negativas, además de hemocultivos negativos y anticuerpos ANA, RF y ANCA negativos. El cuadro desapareció tras la retirada del fármaco sin recurrencia posterior. No se realizó estudio alergológico. CONCLUSIONES Tanto el tratamiento con anticuerpos monoclonales como los corticoides a dosis altas pueden enmascarar la evolución de una reacción cutánea grave por medicamentos. El Levetiracetam, cuyo uso cada vez es más frecuente en la práctica clínica habitual, debe tenerse en cuenta como posible nuevo agente causal de este tipo de reacciones. Según nuestra experiencia, las pruebas epicutáneas con Levetiracetam no son fiables como método diagnóstico en la actualidad. BIBLIOGRAFÍA 1. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129: Assier H, Bastuji-Garin S, Revuz J, Roujeau JC. Erythema multiforme with mucous membrane involvement and Stevens-Johnson syndrome are clinically different disorders with distinct causes. Arch Dermatol. 1995;131: Huff JC, Weston WL, Tonnesen MG. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes. J Am Acad Dermatol. 1983;8:

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