METFORMINA EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA. Dra. Victoria Novik Assael Endocrinóloga Diabetóloga Agosto 2016

Transcripción

1 METFORMINA EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Dra. Victoria Novik Assael Endocrinóloga Diabetóloga Agosto 2016

2 Resistencia a la insulina y disfunción de la célula β son fundamentales para la DM tipo 2 Normal IGT Type 2 diabetes Insulin resistance Increased insulin resistance Insulin secretion Postprandial glucose Fasting glucose Hyperinsulinemia, then β-cell failure Abnormal glucose tolerance Hyperglycemia Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.

3 CATEGORÍAS DE LA PRUEBA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA G Ayunas PTGO Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus 126 mg/dl 100 mg/dl Intolerancia a la Glucosa en ayunas l 200 mg/dl 140 mg/dl Intolerancia a la Glucosa Normal Normal Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:

4 RESISTENCIA INSULÍNICA: Metformina Pioglitazona Liraglutide

5 FARMACOCINÉTICA La metformina tiene una biodisponibilidad oral de 40 a 60%, una vida media en plasma de 4-9 h y se elimina sin cambios en la orina principalmente a través de la secreción tubular en lugar de filtración glomerular, Bailey, C. J. The current drug treatment landscape for diabetes and perspectives for the future. Clin. Pharmacol. Ther. 98, (2015).

6 METFORMINA Efectiva en bajar la glicemia Pocos efectos secundarios PRESCRIPCION TERAPEUTICA Dosis efec)va diaria mg Dosis máxima diaria 2550 mg Fraccionada si no es de acción prolongada Efecto terapéu)co a los 7-15 días

7 METFORMINA DM SM

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9 USO DE METFORMINA EN SINDROME METABÓLICO

10 Metformina DPP, IDPP: reduce en 31% DM2, 17% Sd Metabólico Contra: Acidosis láctica, efectos GI, IMC bajo.

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14 "Desde nuestra perspectiva en CDC, la utilización de medicamentos claramente es una decisión que deben comentar el paciente y su médico. Se deben considerar como herramientas en el arsenal que las personas debieran poder utilizar, pero aun si se emplean éstas, el estilo de vida todavía es la base del tratamiento". Dra. Ann Albright, PhD, directora de la División de Diabetes Aplicada del CDC

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16 GUÍAS MINSAL No habla de uso de metformina en sindrome metabólico

17 Nathan D, et al. Diabetes Care 2007; 30: 753.

18 Pacientes con alteración del metabolismo a la glucosa: Dieta intensiva y actividad física (al menos 150 min/ sem), para bajar al menos 7% del peso corporal. Seguimiento para consejo. Idealmente Programas financiados. Metformina: en pacientes con PTGO, glicemia ayunas y/o HbA1c alteradas; especialmente en IMC > 35 Kg/ mt2, < 60 años y mujeres con antecedentes de D gestacional.

19 Cambio desde basal % Disminuc ión Peso (kg) % IMC (kg/m2) % Grasa Corporal Total (L) % Grasa SC Total (L) % Grasa SC Abdominal (L) % Grasa Visceral (L) % 0.01 Indice de Masa Magra 0 - NS Kurukulasuriya R, et al. Diabetes 1999; 48: A315. P

20 Tahrani, A. A. et al. (2016) Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo

21 Tahrani, A. A. et al. (2016) Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo ACCIONES INTRACELULARES DE LA METFORMINA

22 HÍGADO Amplificación de señal de insulina Reduce acción de glucagón Reduce la gluconeogénesis y glicogenolisis Podría inhibir la glicerol 3 fostato deshidrogenasa oxidoreductasa

23 MÚSCULO Aumenta la captación de glucosa (glut4)

24 Metformina

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26 INTESTINO Altas concentraciones de metformina Interrumpe la cadena respiratoria, aumenta la glicolisis anaeróbica y la producción de ácido láctico

27 EFECTOS EN EL INTESTINO DE FORMAS DE ABSORCIÓN RETRASADA Aumenta niveles de GLP1 Inhibición de transportadores de ácidos biliares dependientes de sodio Aumento de ácidos biliares ileales Estimula proteína G acoplada al receptor 1 de acido biliar (TGR5) de las células L enteroendocrinas Reduce actividad DPP-4 Altera la microbiota?

28 USO DE METFORMINA EN DISMINUCIÓN DE FUNCIÓN RENAL

29 METFORMINA Inicio seguro con VFG > 45 ml/min (ya no se usa creatininemia) Si VFG entre 30 y 45 ml/min y su paciente ya está con metformina, puede mantener, controlando seguido al paciente. Si VFG < 30 ml/min è suspender metformina FDA 2016

30 METFORMINA Y MEDIO DE CONTRASTE Uso seguro con VFG > 60 ml/min (no suspender metformina) Si VFG entre 30 y 60 ml/min suspender metformina, rechequear en 48 hrs. Si VFG < 30 ml/min è suspender metformina FDA 2016

31 SÍNDROME METABÓLICO: CONSECUENCIAS Quintuplica la posibilidad de padecer DM tipo 2, si no estaba presente previamente. Triplica el riesgo de Infarto agudo al miocardio o Accidente Vascular Encefálico. Duplica la mortalidad de estas condiciones.

32 POR LO TANTO: UN MEDICAMENTO PARA SINDROME METABÓLICO DEBE TENER BENEFICIO CARDIOVASCULAR

33 METFORMINA Y SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

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37 UKPDS Reportó que metformina: Redujo riesgo de IAM comparado con dieta en DM2 Redujo mortalidad de cualquier causa comparado con SU y con Insulina (independiente del control glicémico)* * demostrado por otros trabajos United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 316(7134):

38 BENEFICIOS DE METFORMINA (UKPDS) 6% menos IAM 5% menos mortalidad relacionada con DM 3% menos ACV 7% menos mortalidad general * comparado con tratamiento basado en dieta

39 Metformina: barata, disponible, ampliamente usada y relativamente segura. Útil como medicamento para manejo de diabetes. Cierta evidencia pre-clínica de utilidad cardioprotectora. Pocos estudios clínicos de seguridad CV.

40 Algunos estudios han demostrado: Reducción del tamaño del IAM en animales. Efecto sería independiente de efectos hipoglicemiantes Vía activación AMPK? Vía estimulación Rc de adenosina? Barreras para estudios prospectivos en contexto de IAM: Amplio uso de metformina en pacientes diabéticos Costo de estudios de esta índole

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42 METFORMINA E IAM Estudios controversiales Algunos demuestran que metformina sería útil Otros que metformina sería neutra Pero ninguno observa que metformina tenga efectos deletéreos. Potenciales efectos en riesgo de acidosis láctica durante el IAM? Cardiovasc Diabetol. 2015;14(109)

43 Batchuluun B, Endocrinol Diabetes Obes 2014; 2(2): 1035.

44 Mecanismos posibles de beneficio cardiovascular de metformina. Atenuación de mecanismos inflamatorios Reducción de hiperinsulinemia Disminución de disfunción endotelial Optimización de utilización de glucosa por miocardio en riesgo Control de hiperglicemia Mejoramiento de perfil lipídico Menor daño oxidativo

45 OTROS ASPECTOS DEL USO DE METFORMINA

46 METFORMINA Y CÁNCER DM2 tienen mayor riesgo de cáncer En WHI study, uso de metformina disminuyó riesgo de mortalidad por cáncer: órganos digestivos, peritoneo, páncreas y mama Int J Cancer. 2016;138:

47 METFORMINA Y VITAMINA B pacientes 850 mg de metformina 3 v /día, 4 años 11% de disminución de Vit B12 (p=0,001) Medir Vit B12 en pacientes que toman metformina. BMJ. Published online May 20, 2010.

48 MORTALIDAD EN DM CON METFORMINA Registros de mutual belga pacientes Sólo metformina en monoterapia se asoció con disminución de mortalidad a los 5 años. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(2):461-9

49 METFORMINA EN OBESIDAD Ciertos grupos podrían beneficiarse: Algunos grupos étnicos Con insulino resistencia Aquellos en los que no se ha usado otros medicamentos Disminuye ingreso de calorías? Sesgos en publicaciones. Más estudios necesarios. Arch Dis Child. 2014;99(3):231

50 EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales Acidosis láctica: rara y fatal Contraindicación en: Insuficiencia renal: VFG < 30 ml/min Hipoxia Disfunción hepática OH Medio de contraste y VFG < 60 ml/min >80 años sin exs. función renal Insuficiencia cardíaca en Tto Contraindicaciones formales se basan en lógica fisiopatológica más que en evidencia sólida.

51 METFORMINA EN RESISTENCIA A LA INSULINA Con glic ayuna alt y/ o glic a las dos hrs alterada Mas alguno de: <60 años IMC >- 35 Dm flia de primer grado TG altos HDL bajo HTA HbA1c > 6% Metf v al día

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