LINEAS DE INVESTIGACIÓN EN NIÑOS CON VÁLVULAS DE URETRA POSTERIOR

Transcripción

1 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Pediatría LINEAS DE INVESTIGACIÓN EN NIÑOS CON VÁLVULAS DE URETRA POSTERIOR TESIS DOCTORAL Pedro López Pereira Madrid 2015

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3 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Pediatría LINEAS DE INVESTIGACIÓN EN NIÑOS CON VÁLVULAS DE URETRA POSTERIOR TESIS DOCTORAL Pedro López Pereira Bajo la dirección de los doctores: Laura Espinosa Román Enrique Jaureguizar Monereo Madrid 2015

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5 Departamento de Pediatría Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid DOÑA LAURA ESPINOSA ROMÁN, JEFA DE SERVICIO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ, DOCTORA EN MEDICINA POR LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID Y PROFESORA ASOCIADA DEL DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID. CERTIFICA: Que la Tesis doctoral líneas de investigación en niños con válvulas de uretra posterior, realizada por el D. Pedro López Pereira, ha sido llevada a cabo bajo su dirección y cumple todos los requisitos legales para su defensa a efectos de la obtención del Título de Doctor en Medicina. Fdo. L. Espinosa Román

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7 Departamento de Pediatría Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid DON ENRIQUE JAUREGUIZAR MONEREO, JEFE DE SERVICIO DE UROLOGÍA PEDIÁTRICA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ, DOCTOR EN MEDICINA POR LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID Y PROFESOR ASOCIADO DEL DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA DE LA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID. CERTIFICA: Que la Tesis doctoral líneas de investigación en niños con válvulas de uretra posterior, realizada por el D. Pedro López Pereira, ha sido llevada a cabo bajo su dirección y cumple todos los requisitos para poder ser defendida como Tesis Doctoral. Fdo. E. Jaureguizar Monereo

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9 AGRADECIMIENTOS En primer lugar, a la Dra. Laura Espinosa Román y al Dr. Enrique Jaureguizar Monereo, directores de esta tesis doctoral, por sus consejos, orientación y ayuda en la elaboración de este trabajo. A mis compañeros del Servicio de Urología Pediátrica los Drs; María José Martínez Urrutia y Roberto Lobato Romera por su ayuda y colaboración en el tratamiento de estos pacientes. A todos los miembros del Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario La Paz, por su profesionalidad y dedicación en el manejo de estos pacientes A mi buen amigo Ramón Guillan de Dios que desgraciadamente ya no está entre nosotros y con el que dí mis primeros pasos en la investigación básica cuando éramos alumnos internos de la Cátedra de Neurofisiología de la Universidad de Santiago de Compostela. A mis padres por enseñarme a ser honesto y que nada se consigue sin esfuerzo. A mi familia, por su compresión y por el tiempo robado para la realización de esta Tesis Doctoral.

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11 ÍNDICE 1. RELACIÓN DE ARTÍCULOS INCLUIDOS INTRODUCCIÓN... 5 Perspectiva histórica... 8 Clasificación Embriología de la uretra Embriología de las VUP Patofisiología Presentación clínica y diagnóstico Tratamiento Prenatal Postnatal Pronóstico VUP y trasplante renal JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS ORIGINALES DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA

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13 RELACIÓN DE ARTÍCULOS INCLUIDOS

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15 Relación de Artículos Incluidos 1. RELACIÓN DE ARTÍCULOS INCLUIDOS La presente tesis se basa en los siguientes artículos publicados: Artículo 1. Título: Pronóstico de los pacientes con válvulas de uretra posterior según tratamiento inicial y su comportamiento urodinámico. Autores: Jaureguizar E, López Pereira P, Martínez Urrutia MJ, Bueno J, Espinosa L, Navarro M. Publicación: Cir. Pediatr.1994; 7: Artículo 2. Título: Does neonatal pyeloureterostomy worsen bladder function in children with posterior urethral valves? Autores: Jaureguizar E, López Pereira P, Martínez Urrutia MJ, Espinosa L. Publicación: J. Urol. 2000; 164: Artículo 3. Título: Bladder dysfunction as a prognostic factor in patients with posterior urethral valves. Autores: López Pereira P, Martínez Urrutia MJ, Espinosa L, Lobato R, Navarro M, Jaureguizar E. Publicación: BJU Int. 2002; 90: Artículo 4. Título: Posterior urethral valves: prognostic factors. Autores: López Pereira P, Espinosa L, Martínez Urrutia MJ, Lobato R, Navarro M, Jaureguizar E. Publicación: BJU Int. 2003; 91:

16 Artículo 5. Título: Does treatment of bladder dysfunction prior to renal transplant improve outcome in patients with posterior urethral valves? Autores: López Pereira P, Jaureguizar E, Martínez Urrutia MJ, Meseguer MC, Navarro M. Publicación: Pediatric. Transplantation 2000; 4: Artículo 6. Título: Long-term bladder function, fertility and sexual function in patients with posterior urethral valves treated in infancy. Autores: López Pereira P, Miguel M, Martínez Urrutia MJ, Moreno JA, Marcos M, Lobato R, Jaureguizar E. Publicación: J. Pediatr. Urol. 2013; 9: Artículo 7. Título: Long-term consequences of posterior urethral valves. Autores: López Pereira P, Martínez Urrutia MJ, Espinosa L, Jaureguizar E. Publicación: J. Pediatr. Urol. 2013; 9: Artículo 8. Título: Does bladder augmentation negatively affect renal transplant outcome in PUV patients?. Autores: López Pereira P, Ortiz R, Espinosa L, Martínez Urrutia MJ, Lobato R, Alonso A, Jaureguizar E. Publicación: J. Pediatr. Urol. 2014; 10:

17 INTRODUCCIÓN

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19 Introducción 2. INTRODUCCIÓN Las válvulas de uretra posterior (VUP) son una anomalía congénita que consiste en una membrana obstruyente dentro de la uretra posterior masculina y son la causa congénita más frecuente de obstrucción infravesical en el niño (1). Esta patología constituye en sí misma un espectro clínico donde se incluyen tanto formas severas con grave afectación de la función renal (FR), como formas más leves sin apenas afectación y va a ser el efecto de esta obstrucción durante la vida fetal, sobre la vejiga y los riñones, la que determinará el pronóstico de estos pacientes. La mayoría de los niños con VUP son diagnosticados durante el primer año de la vida y su edad al diagnóstico se ha definido como un factor pronóstico; ya que los casos más severos se presentan de forma muy precoz. Diferentes estudios han concluido que las VUP se producen por una anomalía en el desarrollo embrionario de la uretra posterior y la clásica clasificación descrita en 1919 en tipos I, II y III (2) ha sufrido algunas modificaciones, basadas en la observación clínica y el mejor entendimiento de los eventos embriológicos que acontecen durante el desarrollo normal de la uretra. Desafortunadamente, la disminución de la mortalidad de estos pacientes gracias a los avances en los cuidados intensivos neonatales y en la nefrología pediátrica han dado como consecuencia un mayor número de pacientes en insuficiencia renal crónica (IRC) o terminal. Aproximadamente, un 30% de los 7

20 niños que nacen con VUP entrarán en insuficiencia renal (IR) antes de la adolescencia. Muchos han sido los factores asociados con el pronóstico de estos pacientes y el reconocimiento y tratamiento de estos factores traerá como consecuencia una mejora de su pronóstico a largo plazo. En la actualidad, la mayoría de estos pacientes se diagnostican prenatalmente, lo que nos brindaría la posibilidad de un tratamiento intraútero con la finalidad de minimizar las secuelas que esta obstrucción pueda producir sobre la función pulmonar, vesical y renal de estos pacientes. Perspectiva histórica La primera descripción de obstrucción de la uretra posterior fue hecha por Morgagni en Ésta y las siguientes descripciones en el siglo XIX se basaban en disecciones realizadas postmorten. Velpeau en 1832 describió unas membranas en la uretra posterior que parecían válvulas y sugirió la posibilidad de que fueran la causa de obstrucción al paso de catéteres (1). Durante los siguientes 85 años ha habido 27 publicaciones identificadas en la literatura muchas de las cuales han sido referenciadas por Young y cols. en 1919 (2) y Hinman y Kutzmann en 1925 (3). El inicio del siglo XX supone un cambio en la naturaleza de las publicaciones sobre la obstrucción de la uretra posterior. La publicación de Young y cols. en 1919 (2) marca un hito en la historia de las VUP, ya que fue la primera en describir el diagnóstico endoscópico de las válvulas uretrales y desarrollar una técnica de perforación para tratar la obstrucción. En publicaciones 8

21 Introducción posteriores, este mismo autor describe con detalle cada uno de sus pacientes, examinando la anatomía, embriología, así como también el pronóstico clínico de sus pacientes (4). La mejora en el conocimiento de esta patología vino con la utilización del uretrograma. En 1955, Stephens presentó los hallazgos detallados de la uretra normal y anómala durante la realización del uretrograma, resaltando la importancia de la visión oblicua para definir la anatomía (5). Otros autores como Griesbach y cols. (6) apoyaron sus hallazgos. Los primeros intentos para tratar esta obstrucción fueron descritos por Young y cols. (2) y consistían en hacer una apertura suprapúbica y por visualización directa proceder a la destrucción de las válvulas. En esos años, a los niños de corta edad se les trataba con una sonda suprapúbica, con la consiguiente infección, lo que se traducía en una mortalidad muy elevada. En 1966, Johnston (7) populariza el abordaje mediante una uretrostomía perineal y con la ayuda de un otoscopio localizaba las válvulas y procedía a su destrucción mediante el uso de electrocauterio, reduciendo así el riesgo de una estenosis uretral posterior. Otros procedimientos desarrollados en aquellos tiempos para la ablación valvular eran el uso de un catéter de Fogarty o la técnica descrita por Willians y cols. (8) en la que usaban un asa de diatermia en forma de gancho. Al mismo tiempo, aparecieron técnicas para derivar los uréteres y la vejiga al exterior, sin necesidad de usar catéteres, evitando así los efectos de la obstrucción sobre los riñones y la vejiga. Con algunas de estas técnicas, en muchos casos se conseguía una rápida recuperación de la FR del niño (9). 9

22 Durante los años 70, la aparición de diferentes avances técnicos cambió radicalmente el enfoque y tratamiento de esta patología. Uno de los más importantes fue la aparición y desarrollo de los cistoscopios pediátricos que nos iban a permitir una perfecta visualización de las válvulas uretrales y su adecuada ablación. Otro de estos avances fue el desarrollo de catéteres de reducido diámetro que nos iban a permitir su colocación en la vejiga por vía transuretral, evitando así los riesgos de la cistostomía suprapúbica. Estos catéteres nos daban la oportunidad, a los urólogos pediátricos, de mejorar las condiciones clínicas del niño antes de proceder a su tratamiento definitivo. La correcta ablación de las VUP por vía endoscópica inmediatamente después del diagnóstico parecería ser la solución definitiva del problema. No obstante, en algunos pacientes seguía progresando la IR a pesar de haber hecho un correcto tratamiento desobstructivo. Este hecho fue el motivo por el cual algunos urólogos pediátricos pensasen que en algunos niños con una derivación temporal (ureterostomía o vesicostomía) se conseguiría una mejor descompresión de los riñones. En los años 80-90, diferentes autores llamaron la atención sobre las secuelas que estas derivaciones temporales pueden producir sobre la funcionalidad de la vejiga (10-12). Por el contrario, otros autores enfatizan los beneficios de estas derivaciones temporales en neonatos con VUP, en términos de recuperación de la FR, disminución de las infecciones de tracto urinario (ITUs) y de un mayor desarrollo ponderoestatural (13,14). En 1982 Glassberg y cols. (15), observan que en algunos pacientes tras la ablación valvular los uréteres persistían dilatados y que esta situación era no obstructiva cuando la vejiga estaba vacía pero se comportaba de forma 10

23 Introducción obstructiva cuando la vejiga estaba llena. Posteriormente, Mitchell (16) definió a este fenómeno de resistencia incrementada al flujo de orina a través de la porción intraluminal del uréter que podemos encontrar en algunos niños con VUP, con el término de Vejiga Valvular y que como veremos a lo largo del desarrollo de esta tesis, tiene importantes implicaciones en el pronóstico de estos pacientes. Clasificación El primer intento de clasificación de las obstrucciones congénitas de la uretra posterior fue hecho por Tolmatschew en 1870 (17). Posteriormente en 1919, Young y cols. (2), basándose en los hallazgos de 12 niños con VUP y en una revisión de la literatura establece su clasificación de los tipos de VUP que sigue vigente en la actualidad. Estos autores describen 3 tipos de válvulas (I, II, III, figura 1). Figura 1. Clasificación de Young (1919). 11

24 Las válvulas tipo I son las más frecuentes, representando el 95% de todas las VUP. Consisten en unos pliegues membranosos que surgen del veru montanum y se extienden distalmente hacia la uretra membranosa insertándose proximalmente al margen anterior de la uretra. En la mayoría de los casos la fusión de los pliegues o válvulas en la porción anterior no es completa, existiendo en este punto una ligera separación de los pliegues. No obstante, en algunos casos la fusión anterior es completa, existiendo tan solo un pequeño orificio entre los pliegues posteriormente. Durante la micción estos pliegues se despliegan como unas velas al viento produciendo la obstrucción de la mayor parte de la luz uretral (figura 2). Figura 2. Imagen cistouretrográfica y endoscópica de unas válvulas de uretra posterior (VUP) tipo I. Uretra prostática (UP). Las válvulas tipo II fueron inicialmente descritas como válvulas que se originan en el veru montanum y se extienden hacia el cuello de la vejiga pasando posteriormente a lo largo de la pared uretral. Se han considerado como no obstructivas y son el resultado de la hipertrofia de las fibras musculares del trígono en respuesta a una obstrucción más distal. 12

25 Introducción Las válvulas tipo III son menos frecuentes que las tipo I (5% de los casos). Se han encontrado a diferentes niveles de la uretra y no tienen relación con el veru montanum. Se desarrollan como una membrana o diafragma que involucra a toda la circunferencia de la uretra posterior. Durante la micción se despliegan, dejando tan solo un pequeño orificio que puede ser central o excéntrico (figura 3). Figura 3. Imagen cistouretrográfica y endoscópica de unas válvulas de uretra posterior (VUP) tipo III. Dewan en 1993 (18), basándose en la observación de niños con VUP sin instrumentaciones previas de la uretra concluye que todas las VUP son una simple membrana obstructiva con una pequeña apertura en la línea media y posterior de la uretra. A esta entidad le denominó COPUM (congenital obstructing posterior urethral membrane). Estos autores sugieren que el paso de un catéter o cistoscopio es el responsable de la anatomía de las denominadas válvulas tipo I. 13

26 En cualquier caso, la clasificación, morfología o tipo anatómico de las VUP, no tiene, en principio, ninguna relevancia ni clínica ni en el pronóstico de estos pacientes. Embriología de la uretra La hipótesis más aceptada sobre el desarrollo embriológico de la uretra es la propuesta por Glenister en 1954 (19). Con la elongación del tubérculo genital, en los varones aparece un surco o hendidura en su cara ventral durante la sexta semana de gestación. Este surco está delimitado lateralmente por los pliegues uretrales que son la continuación de los pliegues urogenitales que rodean a la membrana urogenital. Este surco derivado del endodermo se convierte en una placa solida de células epiteliales que finalmente se ahueca y tubulariza en sentido proximal a distal para formar la uretra fálica. Hacia la semana 14 la uretra masculina está completa en su desarrollo. Si la parte más distal de la uretra se desarrolla como un crecimiento distal del ectodermo hacia dentro o como una diferenciación proximal del endodermo es un tema todavía hoy en discusión (figura 4). 14

27 Introducción Figura 4. Desarrollo embriológico de la uretra. La uretra se ha dividido en cuatro regiones con su propia clasificación anatómica y un tipo histológico de células predominantes de la mucosa uretral contenida en su interior (figura 5). Figura 5. División anatómica de la uretra. 15

28 Las regiones más proximales son la uretra prostática y la uretra membranosa, derivadas del seno urogenital, y compuestas por un fino epitelio transicional. A continuación está la uretra bulbar y la uretra peneana, derivadas de la placa uretral sobre el lado ventral del tubérculo genital y compuestas por un epitelio transicional a nivel proximal, cambiando a epitelio escamoso simple a nivel distal. Embriología de las válvulas de uretra posterior Tomaltchew describió las válvulas descubiertas en las autopsias como un sobrecrecimiento de los pliegues y crestas anatómicas normalmente presentes en la uretra (17). Por el contrario Wilckens (20) defendía que las VUP eran remanentes de la membrana cloacal que habían quedado cuando la cloaca se dividía en seno urogenital, periné y recto. Bazy (21) discrepaba de estas teorías y argumentaba que el lugar de las VUP correspondía al sitio de la membrana urogenital que separaba la uretra anterior de la posterior durante el desarrollo. Él pensaba que era la persistencia de esta membrana la que llevaba al desarrollo de las VUP. Todas estas teorías estaban basadas en los estudios conocidos de la embriología normal de la uretra en ese momento y en la evaluación macroscópica de las muestras de autopsias de pacientes con VUP. Esta evaluación macroscópica se prestaba a errores de interpretación, inherentes a la manipulación de los tejidos y a la alteración de la anatomía normal durante la disección. Lowsley (22) fue el primero en aportar una teoría del desarrollo de las VUP basada en el examen microscópico. En sus estudios sobre el desarrollo normal de la próstata describió que los conductos eyaculatorios en su paso a través 16

29 Introducción de la próstata estaban englobados en una vaina diferente de tejido conectivo. En la autopsia de un lactante con VUP clásicas encontró que estas válvulas procedían de la misma vaina de tejido conectivo. Lowsley (22) también comprobó que la membrana tenía un epitelio escamoso estratificado diferenciándose del epitelio transicional habitual en la uretra prostática. Las válvulas estaban compuestas de tejido conectivo denso y entremezclado con fibras de músculo liso, sugiriendo un origen mesodérmico. El conocimiento del origen Wolffíano de los conductos eyaculadores hizo pensar a este autor en que las VUP tendrían su origen en una anomalía del conducto de Wolf o de Müller (figura 6). Figura 6. VUP como resultado de una integración anómala del mesonefros en la uretra posterior, como lo describió Stephens. A -C desarrollo normal. D- F, integración anómala del conducto mesonéfrico (flecha) y subsiguiente formación valvular. 17

30 En 1918 Watson (23) propuso su teoría sobre las VUP basada en secciones seriadas de cortes de uretra prostática de un feto de 14 semanas. Durante la semana 14 había evidencias que el recubrimiento epitelial por encima de las glándulas en desarrollo del colículo seminal experimentaba una notable proliferación llenando el espacio entre el veru montanum y el techo de la uretra. En este momento la mucosa que forra el colículo era histológicamente continua con la que recubre el techo de la uretra. Watson (23) supuso que la formación de las VUP ocurría cuando esta proliferación entre el veru montanum y la uretra persistía durante la proliferación epitelial. Watson (23) en los fetos estudiados comprobó que en ese momento no había evidencia de uropatía obstructiva, por lo que dedujo que la etiología de las VUP se debía más a una detención del desarrollo normal que a una fase de desarrollo anómalo como se había sugerido previamente. En 1919 Young y cols. (2) Intentaron unificar algunas de estas teorías porque pensaban que ninguna podía explicar todos los tipos de válvulas. Aunque creían que la teoría de Tomalchew (17) explicaba lo que ellos denominaban válvulas tipo I y la teoría de Bazy (21) explicaba las válvulas tipo III, claramente apoyaban la teoría de Watson (23), aunque ninguna explicaba las válvulas tipo II que ellos habían visto. En 1955 Stephens (5) realizó un estudio valorando la cistouretrografía miccional seriada (CUMS) y el análisis macro y microscópico de la uretra posterior en fetos y casos sospechosos de VUP. Las uretras eran extraídas en bloque y fijadas antes de su manipulación. Stephens concluyó que las VUP eran el resultado de una integración anómala del conducto Wolffiano en la uretra causando una membrana anómala obstruyente. 18

31 Introducción Posteriormente, en 1965 Williams y Eckestein (24) examinaron 104 casos con VUP respaldando la teoría de Tolmatschew (17) Unos años más tarde Robertson y Hayes (25) examinaron las autopsias de 17 niños con obstrucción uretral congénita y observaron un diafragma orientado oblicuamente que se extendía desde el veru montanum hasta el techo de la uretra. Notaron como un simple desgarro en la uretra anterior transmitiría la idea de una estructura valvular bicúspide en lugar de lo que era verdaderamente una membrana simple. La evaluación microscópica mostró un tejido conectivo fibroso recubierto a cada lado por epitelio transicional. Histológicamente este estudio como el de Lowsley (22), apoyaba la hipótesis de un origen extrauretral o wolffiano de las VUP. Los aspectos genéticos de las VUP son pobremente conocidos y varios genes pueden estar implicados. Se han descrito casos de VUP en hermanos, gemelos y en sucesivas generaciones (26-28). El momento de la vida fetal en el que se desarrollan las VUP y se produce la obstrucción es también especulativo, probablemente sea como sugieren Mitchell y Close (29), durante o después de la octava semana de la vida fetal, cuando la uretra prostática se ha desarrollado a partir del seno urogenital. Patofisiología Los efectos de la obstrucción uretral congénita se van a reflejar en la totalidad del tracto urinario por encima del nivel de la obstrucción, causando una gran variedad de anomalías que afectan al riñón, uréteres y vejiga (tabla 1). 19

32 Órgano Efecto Evolución Pulmón Hipoplasia Puede ser mortal en RN Si sobreviven no secuelas Riñones Displasia IR irreversible Su severidad determina la FR final Daño glomerular IR reversible Mejora con la desobstrucción Daño tubular Déficit concentración D. insípida nefrogénica Empeora con la edad Vejiga Disfunción vesical Mejora con edad y Puede empeorar FR tratamiento desobstructivo Tabla 1. Daños producidos por la VUP. Riñones La naturaleza del daño renal en niños con VUP es compleja y parece tener dos componentes; la displasia renal y la uropatía obstructiva. La displasia renal se produce por una presión intraluminal elevada durante el desarrollo embrionario del riñón o por un desarrollo embrionario anormal. Durante un tiempo se ha sospechado que esta displasia era el resultado de la maduración del blastema metanéfrico en un ambiente de altas presiones intraluminales. Estudios experimentales como los de Beck en 1971, Glick y cols en 1984 y González y cols en 1990 apoyan esta teoría (30-32). Henneberry y Stephens (33) defendían que la displasia vista en los niños con VUP puede ser debida a una anomalía embriológica primaria resultante de una posición anómala de la yema ureteral primitiva a lo largo del conducto 20

33 Introducción mesonéfrico. Estos autores observan en 11 casos que cuanto más ectópico lateralmente estaba el uréter mas displasia tenía el riñón. La displasia renal no es reversible y por lo tanto es el grado de displasia el factor más determinante de la FR, a largo plazo, del paciente con VUP. Desgraciadamente, este es el único aspecto de esta anomalía sobre la que no podemos actuar. Independientemente de los mecanismos implicados en el desarrollo de la displasia renal, está claro que este es un evento embriológico temprano y su diagnóstico es histológico, en el que podemos observar túbulos embrionarios, cartílago, quistes y tejido conectivo mesenquimal. En los niños con VUP hay un tipo particular de displasia que se denomina microquística y se desarrolla inicialmente en la zona cortical. Todos los niños con VUP tendrán diferentes grados de uropatía obstructiva que afecta a la función glomerular y tubular. El daño glomerular se produce por unas presiones intraluminales persistentemente elevadas que producen una disminución de la perfusión y filtración renal. Este daño puede ser progresivo pero es potencialmente reversible cuando disminuimos la presión, al resolver la obstrucción. El potencial de recuperación estará en relación con la precocidad con la que hayamos hecho el tratamiento desobstructivo. Estas presiones intraluminales elevadas van también a producir un daño sobre el túbulo renal afectando a la capacidad de concentración y acidificación urinaria en más del 59% de los pacientes con VUP (34,35). Su efecto es un incremento del flujo urinario y este fenómeno tiene dos consecuencias significativas. La primera es que el recién nacido está particularmente 21

34 predispuesto a desarrollar episodios de deshidratación y alteraciones hidroelectrolíticas. La segunda consecuencia es un empeoramiento de la posible disfunción ureteral y vesical por aumento del volumen urinario. En muchos de estos pacientes el daño tubular empeora con la edad a pesar de haber hecho un tratamiento desobstructivo precoz. Vejiga y tracto urinario La obstrucción infravesical que producen las VUP va a producir una serie de cambios estructurales, bioquímicos y funcionales, sobre la vejiga del paciente que comienzan a producirse durante la vida fetal. Estudios en vejigas fetales con VUP han demostrado la existencia en estas vejigas de hipertrofia muscular, una inversión en la proporción de los subtipos de colágeno, alteraciones en el contenido de miosina y un incremento en las fibras de elastina que se hacen más gruesas y tortuosas. Todos estos cambios pueden ser irreversibles a pesar de haber eliminado la obstrucción y son los responsables de las alteraciones en la función vesical que presentan algunos de estos pacientes (36-38). Todas estas alteraciones en la función de estas vejigas es lo que Mitchell en 1982 (16) denominó como vejiga valvular La incidencia de incontinencia urinaria en el niño con VUP oscila entre un 15 y un 70%, dependiendo de la edad del paciente y la definición de la incontinencia (39-41). En épocas anteriores se asumía que la incontinencia en estos pacientes era debida a lesiones del esfínter externo, producidas tras la ablación valvular ó durante las secciones practicadas sobre el cuello vesical (42). La poca importancia prestada a la incontinencia urinaria de estos 22

35 Introducción pacientes era debida a que en su gran mayoría existía una tendencia hacia la curación durante la pubertad, por el crecimiento de la próstata (43). En 1.979, Bauer y cols. (44), son los primeros en sugerir que la incontinencia urinaria de estos pacientes era un síntoma de disfunción vesical y que el supuesto daño del esfínter externo, tenía muy poca relevancia en la incontinencia de estos pacientes. Peters y cols. (45), en evalúan con estudios urodinámicos a 41 pacientes con VUP y anomalías en el vaciamiento vesical, y comprueban que en tan solo un paciente la incontinencia podía ser atribuible a un daño en el esfínter externo. En el resto, la incontinencia podía ser explicada sobre la base de una disfunción vesical. Estudios urodinámicos realizados en pacientes con VUP, años después de la resección valvular, han encontrando disfunciones vesicales en porcentajes tan altos como el 75%. La hiperactividad vesical, la baja acomodación y el fallo miogénico son las alteraciones urodinámicas más frecuentemente encontradas en estos pacientes (fig. 7,8 y 9). Figura 7. Cistomanometría en un paciente con válvulas de uretra posterior (VUP) que muestra un detrusor hiperactivo. Durante el llenado vesical se observan en el detrusor (línea azul clara) contracciones no inhibidas que producen urgencia miccional e incontinencia. 23

36 Figura 8. Cistomanometría en un paciente con válvulas de uretra posterior (VUP) que nos muestra una vejiga de baja acomodación. Este estudio nos muestra que conforme vamos llenando la vejiga se produce un incremento progresivo de la presión intravesical (líneas azules). Figura 9. Fase miccional de un estudio urodínámico que muestra una ausencia de contracción del detrusor en la fase de vaciado y micción con prensa abdominal. Estos hallazgos asociados a una vejiga de gran capacidad son compatibles con el diagnóstico de fallo miogénico. La frecuencia con la que se presentan estos tres tipos de disfunción vesical es muy variable entre los diferentes trabajos publicados. Dinneen y cols. (46), en un estudio sobre 51 pacientes con VUP evaluados con estudios urodinámicos encuentra un 58% de vejigas de baja acomodación y un 10% de vejigas hiperactivas. De Gennaro y cols. (47), en su estudio sobre 48 niños 24

37 Introducción con VUP encuentra un 39% de vejigas hiperactivas, un 23% de vejigas de baja acomodación y un 32% de fallos miogénicos. En uno de los artículos de esta tesis (48), donde se estudia a 59 pacientes con VUP, encontramos un 58% de vejigas con algún tipo de disfunción (65% hiperactivas, 26% con baja acomodación y 9% con fallo miogénico). Los diferentes resultados entre los autores, en relación a los diferentes tipos de disfunción vesical, podían estar en relación con la edad de los pacientes al estudio urodinámico. Autores, como Holmdahl y cols (49) y De Gennaro y cols (50), en sus estudios realizados en niños con VUP a diferentes edades, comprueban que mientras la hiperactividad vesical disminuye y tiende a desaparecer, la capacidad vesical tiende a incrementarse con el tiempo. La gran mayoría de sus pacientes post-puberales tenían vejigas con una capacidad de hasta un 50% más de la esperada para su edad y con unas presiones de vaciamiento bajas ó no sostenidas, responsables del residuo post-miccional. A la vista de estos hallazgos, estos autores sugieren que los diferentes tipos de disfunción vesical que encontramos en los pacientes con VUP, no son más que variaciones de un mismo y básico patrón que con el tiempo va a evolucionar hacia la descompensación vesical (fallo miogénico), siendo éste el paso final en la disfunción de estas vejigas. No obstante, el uso del cateterismo intermitente y los anticolinérgicos, en algunos de estos pacientes, ha podido influir en el cambio de comportamiento de estas vejigas. Por lo que son necesarios más estudios para confirmar lo que sugieren estos autores. 25

38 Autores como Tanagho (10), Duckett (51), Close y cols. (52) y Smith y cols. (53) atribuyen a la derivación temporal (ureterostomía o vesicostomía) a la que fueron sometidos algunos de los pacientes con VUP, durante los primeros meses de la vida, el hecho de que en algunas series los porcentajes de disfunción vesical sean más elevados y más severos. Todos estos autores son de la opinión que la derivación temporal va a tener efectos adversos sobre la posterior función vesical. En contra de estos argumentos, autores como Jayanthi y cols (54), Khoury y cols (55) y Kim y cols (56) comprueban que tanto la vesicostomía como la ureterostomía no tienen efectos negativos sobre la posterior función vesical, aunque también en la mayoría de estos estudios las conclusiones se ven limitadas por el escaso número de pacientes. Alrededor de un 30% de los pacientes con VUP estarán en IRC antes de la adolescencia. En algunos de estos pacientes, la IR se desarrollará de forma muy precoz, mientras que en otros esta IR se presenta de forma lenta y progresiva, a lo largo de los años. Autores como Warshaw y cols (57) y Parkhouse y cols (58) en sus estudios implican a la disfunción vesical, como la responsable del deterioro lento y progresivo de la FR que sufren algunos de sus pacientes. No cabe duda que la disfunción vesical puede jugar un papel importante en la evolución de la FR de los pacientes con VUP, sin embargo muy pocos autores han intentado correlacionar el deterioro de la FR con un patrón urodinámico específico (59). 26

39 Introducción Los estudios urodinámicos en los pacientes con VUP nos pueden ayudar a definir el papel de la vejiga y su contribución al progresivo deterioro de la FR. No obstante, todavía esta por demostrar si el tratamiento precoz de la disfunción que presentan algunas de estas vejigas, puede mejorar el pronóstico de estos pacientes. Entre un 50 a un 70% de los niños con VUP tendrá reflujo vesicoureteral (RVU) al diagnóstico. Scott (60) estudia 46 niños con VUP y encuentra RVU en el 72% de sus pacientes, siendo bilateral en el 32%. El reflujo en estos pacientes se considera secundario a la obstrucción infravesical y posterior disfunción vesical. Por lo tanto, el tratamiento inicial debe consistir en eliminar la obstrucción producida por las VUP. Entre un 20 a un 30 % de estos reflujos se resolverá tras el tratamiento desobstructivo y cuanta mejor función tenga el riñón refluyente mayor será la probabilidad de su desaparición. Hassan y cols (61), comprueban en su estudio sobre 73 niños con VUP que el RVU se resolvió tan solo en el 10% de los riñones con una FR diferencial menor del 20%. También los pacientes con RVU bilateral tienen más probabilidades de que su RVU se resuelva que aquellos en los que RVU es unilateral. En los pacientes en los que tras el tratamiento desobstructivo de las VUP persiste el RVU, debemos descartar siempre la disfunción vesical como causa de su persistencia. 27

40 El RVU en ocasiones se asocia a displasia renal. Hoover y Duckett en 1982 (62) demuestran que en los pacientes con VUP hay una gran diferencia en la FR diferencial entre los riñones refluyentes y los no refluyentes. Estos autores postulan que el riñón refluyente protege al riñón no refluyente de las altas presiones intravesicales. La asociación de RVU y displasia renal se encuentra en el 13% de los niños con VUP y el riñón izquierdo suele ser siempre el afectado. Sin embargo, estudios posteriores han cuestionado el efecto protector del riñón refluyente sobre el no refluyente (63, 64). Casi todos los pacientes con VUP van a tener una importante ureterohidronefrosis (UHN) al diagnóstico y como en el caso del RVU, esta UHN es secundaria a la obstrucción por las válvulas y a la disfunción vesical. Por lo tanto, la tendencia de esta UHN es a la desaparición espontanea tras la ablación valvular y el tratamiento de la disfunción vesical. La mayoría de los pacientes en los que persiste la UHN, no tendrán una verdadera obstrucción a nivel de la unión ureterovesical y la causa de esta persistencia está en la disfunción vesical. (15,16). Presentación clínica y diagnóstico La mayoría de los niños con VUP se diagnosticarán prenatalmente. Los hallazgos en una ecografía prenatal de UHN, megavejiga y engrosamiento de la pared vesical son sugestivos de VUP (figura 10). La obstrucción en el periodo fetal puede producir también una disminución de la diuresis del feto lo que resulta en un oligohidramnios. El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras patologías como síndrome de prune-belly, RVU bilateral de alto 28

41 Introducción grado, megauréter obstructivo bilateral, atresia uretral y obstrucción de la uretra anterior. No obstante, antes de la 24 semana de gestación el diagnóstico de VUP es difícil (65). La ecogenicidad del parénquima renal también nos ayuda al diagnóstico. Una ecogenicidad renal incrementada en presencia de una vejiga distendida y UHN bilateral son sugestivos de obstrucción uretral por VUP (66). a) b) Figura 10. a) Ecografía prenatal a las 24 semanas de gestación que muestra un feto con megavejiga, ureterohidronefrosis bilateral y oligohidramnios. b) signo del ojo de la cerradura. Todos estos hallazgos son sugestivos del diagnóstico de VUP. La hipoplasia pulmonar es una consecuencia de oligohidramnios y es la causa más frecuente de mortalidad en los fetos con VUP (67). No obstante, la mortalidad de estos fetos ha disminuido considerablemente en estas dos últimas décadas gracias a los avances en la neonatología y en el manejo de la hipoplasia pulmonar. Los neonatos que nacen con VUP, además de la insuficiencia respiratoria secundaria a la hipoplasia pulmonar pueden presentar también signos de prematuridad, crecimiento retardado, letargia, inapetencia, tono muscular disminuido, sepsis, ITU, etc. También pueden presentar los típicos signos del oligohidramnios como la facies de Potter. La exploración del 29

42 abdomen puede revelar una vejiga distendida, edema y ascitis. La ascitis urinaria en estos pacientes se produce por la rotura de un cáliz debido a una presión intraluminal muy elevada, produciéndose la extravasación de orina al retroperitoneo y posteriormente al peritoneo por trasudación. Algunos autores han sugerido que la ascitis urinosa, en los casos de obstrucción uretral, podría actuar como un mecanismo de disminución de la presión y ofrecer una protección al riñón en desarrollo (68). Sin embargo, la conclusión del estudio de Heikkila y cols (69) sobre 200 pacientes con VUP de los que un 15% se presentaron con ascitis urinosa fue que no había diferencias significativas en la FR entre los pacientes con o sin ascitis urinosa. El diagnóstico de VUP después del periodo neonatal se suele producir por ITUs de repetición o síntomas de disfunción vesical, y su confirmación diagnóstica se realiza con la cistouretrografía miccional seriada (CUMS). Esta prueba nos define la anatomía de la vejiga, del cuello vesical y uretra. Es fundamental obtener imágenes de la uretra durante la micción para establecer el diagnóstico (figuras 2 y 3). Más del 50% de los pacientes van a tener también un RVU y/o UHN. Tratamiento Prenatal Si consideramos que parte del daño renal asociado a las VUP es progresivo, parece razonable actuar lo más precozmente posible, incluso en el periodo fetal. El objetivo del tratamiento intraútero es el de proporcionar un volumen adecuado de líquido amniótico para mejora la función renal y el desarrollo pulmonar (figura 11). 30

43 Introducción Figura. 11. a) Esquema de colocación de un shunt vesicoamniótico. Feto de 22 semanas de gestación con oligohidramnios, UHN y megavejiga. Sospecha de VUP, b) antes y c) después de la colocación del shunt b). a) El entusiasmo inicial del tratamiento intraútero disminuyó cuando se comprobó que la efectividad de este tratamiento en mejorar la FR era escasa. Estos pobres resultados eran debidos a una serie de problemas como: Errores diagnósticos Problemas técnicos relacionados con la colocación de los shunt vesicoamnióticos. Riesgos fetales y maternos directamente relacionados con el procedimiento (parto prematuro, hemorragia, infección). La poca especificidad de los parámetros de las muestras de orina fetal para predecir el futuro de la FR del paciente. En la actualidad no disponemos de datos objetivos para evaluar si la intervención intraútero de estos pacientes mejorará el pronóstico de la FR. Se cree que la displasia renal es un evento muy precoz en la gestación y que ocurre mucho antes de que nos podamos plantear un tratamiento intraútero en ese feto. Hay una serie de parámetros que nos pueden orientar en relación 31

44 con el grado de compromiso de la FR. Un parénquima hiperecogénico es sinónimo de displasia renal y una disminución del liquido amniótico (orina fetal) nos sugerirá una pobre FR, sin embargo, un volumen normal no descarta la IR. Glick y cols, y Crombleholme y cols. (70,71) han establecido unos parámetros en las muestras de orina fetal indicativos de la FR del feto. La orina fetal es baja en sodio y esta diluida en relación al plasma. Estos autores sugieren como parámetros indicativos de buen pronóstico los referidos en la tabla 2. Na (meq/l) <100 Cloro (meq/l) < 90 Osmolaridad (mosm/l) < 210 B2-microglobulina (mg/l) < 6 Tabla. 2. Parámetros seriados de la orina fetal indicativos de una función renal de buen pronóstico. Para aquellos partidarios de la descompresión intraútero de la obstrucción por VUP, el shunt vesicoamniótico estaría justificado en casos de un feto con cariotipo normal que antes de la 32 semana de gestación tenga oligohidramnios con UHN y unos parámetros de la orina fetal de buen pronóstico. Coplen (72) en una revisión de las 5 series con más pacientes tratados con un shunt vesicoamniótico por VUP (169 casos en un periodo de 14 años), comprueba que la supervivencia perinatal total era del 47%, que las complicaciones relacionadas con el shunt ocurrieron en el 45% de los fetos y que el 40% de los que sobrevivieron tenían IRC. La conclusión de esta revisión 32

45 Introducción es que los shunt vesicoamnióticos mejoran la supervivencia del feto pero no existen evidencias de que mejoren el pronóstico de su FR. La restauración del volumen amniótico mediante un shunt mejorará en estos fetos la supervivencia perinatal por sus efectos sobre la función pulmonar pero para que sea eficaz debe hacerse entre la 20 y 32 semana de la gestación. El oligohidramnios antes de la 20 semana es incompatible con la vida debido a la hipoplasia pulmonar y después de la 32 semana sería preferible adelantar el parto a la colocación de un shunt vesicoamniótico. La ablación fetal de las VUP por fetoscopia fue descrita inicialmente por Quintero y cols en 1995 (73), y posteriormente reportada por otros (74). Sus indicaciones son las mismas que para el shunt vesicoamniótico con la premisa que esta técnica sería curativa y no paliativa como los shunt. Sin embargo, este procedimiento no ha dado los resultados esperados, con muchos problemas técnicos, unos resultados de recuperación de la FR muy pobres e iguales a los conseguidos con los shunt vesicoamnióticos y además con unas tasas de mortalidad fetal del 50%. Postnatal El tratamiento dependerá del grado de IR y de la edad del niño. Los niños mayores que se presentan con disfunción vesical o ITU pero con una buena función renal son tratados inicialmente mediante la ablación valvular. En los neonatos con FR normal el tratamiento de elección será también la ablación valvular. Sin embargo, en los neonatos con IR al nacimiento, el tratamiento inicial es la colocación de una sonda vesical durante 5-7 días para descomprimir el tracto urinario superior (TUS) y corregir las alteraciones 33

46 hidroelectrolíticas y hemodinámicas del paciente. Cuando la situación clínica del neonato ha mejorado, si la FR se normaliza, el tratamiento de elección será la ablación valvular, con el resectoscopio pediátrico. La ablación valvular se hace con un asa de diatermia o una hoja de sachse curva. La ablación se suele hacer a las 5, 7 y 12 horas. Posteriormente, entre 1 y 3 meses de la ablación valvular haremos una CUMS de control para conocer la situación de RVU y si la ablación valvular ha sido adecuada (figura 12). a) b) Figura 12. a) Cistouretrografía antes de la ablación valvular y b) después de la ablación valvular. a) Algunos autores, son también partidarios de hacer al mismo tiempo que la ablación valvular una incisión en el cuello vesical a las 6 horas para mejorar el vaciamiento vesical (75). En los neonatos que tras el sondaje vesical persiste la IR y la dilatación del TUS tampoco mejora de forma significativa, es donde más controversias existen acerca de cual sería el mejor tratamiento inicial. Las opciones de tratamiento en este grupo serían la ablación valvular o la derivación temporal (vesicostomía o ureterostomía). La mayoría de los autores son de la opinión de 34

47 Introducción que la derivación temporal no ofrece ninguna ventaja adicional para la recuperación de la FR, y que la recuperación de la FR de estos niños tras la descompresión, depende más del efecto de la obstrucción fetal sobre el riñón que del tipo de tratamiento inicial (14, 76, 77). Según estos autores, la vesicostomía estaría indicada en aquellos casos en los que por el tamaño del paciente no se puede hacer la ablación valvular o cuando existe RVU bilateral e ITUs, a pesar de haber hecho una ablación valvular adecuada. Sin embargo, autores como Krueger y cols en 1980 (13), demuestran que en algunos casos la ureterostomía en los primeros meses de la vida permite una mejor recuperación de la FR y un mejor control de las ITUs. Tan solo este estudio sugería que los niños con VUP que debutaban con IR y que eran manejados con una ureterostomía, mostraban una mejor tasa de filtrado glomerular y de crecimiento somático comparado con los niños tratados con ablación valvular. Las ureterostomías terminales o distales, tienden a estenosarse a nivel del estoma cutáneo, sin embargo la pieloureterostomía tiene la ventaja de abocar a la piel la pelvis dilatada, en vez del segmento ureteral, lo que mejorará el drenaje y evitará la estenosis del estoma cutáneo (figura 13). Figura 13. Esquema de pieloureterostomía cutánea. 35

48 Manejo de la disfunción vesical. El objetivo del tratamiento de la disfunción vesical en estos pacientes es mejorar el pronóstico de la FR y la incontinencia urinaria. Vejigas con fallo miogénico y residuos postmiccionales elevados deben ser tratados con alfa-bloqueantes o cateterismo intermitente (CI). El CI en estos pacientes suele ser difícil o doloroso, por lo que en muchos casos será necesario hacer un conducto cateterizable con el apéndice (conducto de Mitrofanoff), para que el paciente pueda hacer el sondaje de una manera más confortable (figura 14). Figura 14. Esquema de conducto de Mitrofanoff. La vejiga hiperactiva se trata con anticolinérgicos (cloruro de oxibutinina o tolterodina). Estas drogas también mejoraran la acomodación vesical, además de disminuir o eliminar las contracciones involuntarias del detrusor. En aquellas vejigas de baja acomodación que no han respondido satisfactoriamente al tratamiento con anticolinérgicos y al sondaje nocturno, estaría justificada la ampliación vesical. Para ampliar la vejiga el tejido ideal es el uréter ya que con él se evitan las complicaciones que a largo plazo producen 36

49 Introducción los segmentos intestinales. Complicaciones como: acidosis hiperclorémica, litiasis, moco, bacteriurias persistentes y la posibilidad de malignización del segmento intestinal incorporado a la vejiga. Desgraciadamente, no siempre se puede utilizar el uréter ya que para su utilización necesitamos un uréter dilatado en un riñón sin función (figura 15). Figura 15. Esquema de ampliación con uréter e imágenes intraoperatorias. Manejo del reflujo vesicoureteral y de la ureterohidronefrosis. El RVU en los pacientes con VUP se considera secundario a la obstrucción y su tendencia es a la desaparición espontánea tras ablación valvular. En aquellos casos en los que el RVU persiste, tenemos que evaluar urodinámicamente la vejiga para descartar una disfunción vesical como causa de su persistencia. 37

50 Si la función vesical es adecuada y el RVU produce ITUs o afecta a la función vesical, en casos de RVU de alto grado, estos reflujos deben ser tratados endoscópicamente o por cirugía abierta. En aquellos casos de RVU masivo en un riñón sin función, se producirá un relleno continuo de la vejiga tras la micción con la orina procedente de ese riñón refluyente, favoreciendo el estasis de orina, incrementando el riesgo de ITU y empeorando la posible disfunción vesical. En estos pacientes, antes de plantearnos la nefroureterectomía debemos conocer como es su función vesical ya que este uréter puede ser muy útil para una futura ampliación vesical (figura 16). Figura 16. a) cistouretrografía miccional en un paciente con RVU de alto grado en un riñón sin función. b) tras la micción la vejiga se vuelve a llenar con la orina almacenada en el tracto urinario del riñón refluyente. a) Al igual que ocurre con el RVU, la persistencia de una UHN tras la ablación valvular puede ser secundaria a una disfunción de la vejiga y con el tratamiento de la misma esta dilatación debe mejorar o desaparecer. La capacidad de concentración de la orina por parte del riñón está dañada en muchos de los niños con VUP y este daño tubular tiende a empeorar con la edad, a pesar de haber hecho un tratamiento desobstructivo adecuado. En un 38

51 Introducción estudio sobre 51 pacientes tratados por VUP, la capacidad de concentración estaba dañada en el 75%, con una osmolaridad de menos de 800 mosm/kg en el 59% y menos de 300 mosm/kg en el 16% (35). En estos casos el aumento del volumen urinario puede empeorar la disfunción vesical e incrementar la presión intravesical, evitando la mejoría de la UHN. En estos pacientes la utilización de una sonda durante la noche permitirá una mejor descompresión del tracto urinario superior (TUS) y mejorará la UHN (78,79). Pronóstico Aunque la mortalidad de los niños que nacen con VUP ha disminuido considerablemente en estos últimos años. La morbilidad asociada a esta patología se extiende más allá de la infancia, a la vida adulta, con independencia de cuan satisfactoria haya sido la ablación valvular. El deterioro progresivo de la FR en algunos de estos pacientes sigue siendo un problema sin solucionar, con un 30% aproximadamente de pacientes en IRC antes de la adolescencia (80). Por otra parte, algunos de estos pacientes que mantienen una FR estable durante la infancia acaban en IRT después de la pubertad. Entre un 40% y un 50% de los pacientes con VUP entrarán en IRC a lo largo de su vida. (53, 57, 80-82). Lal y cols (81), analizan la FR de 84 pacientes con VUP seguidos durante 1 a 21 años y comprueba que el 60,5 % de sus pacientes mantiene una FR normal a través de la adolescencia y en la vida adulta. 39

52 Smith y cols (53), en su estudio sobre 100 niños tratados por VUP y seguidos 11,2 años, reportan una incidencia de IRT del 10% a 10 años y del 38% a 20 años. Según algunos autores, en los neonatos con VUP los valores séricos de creatinina antes del tratamiento desobstructivo se correlacionan pobremente con el pronóstico de la FR, sin embargo, estos valores al año del tratamiento desobstructivo guardan una buena correlación con el futuro de la FR de estos pacientes. Unos valores séricos de creatinina entre 0,8 y 1 mg/dl al año de edad se asocian con una FR, prácticamente normal a largo plazo, (83, 84). Este hecho también lo pudimos comprobar nosotros en uno de los artículos incluidos en esta tesis (85). Se necesitan más estudios para conocer que otros factores además de la disfunción vesical, como ya se ha comentado, podrían estar implicados en ese deterioro lento y progresivo de la FR que acontece en algunos de estos pacientes. La identificación de estos factores y su tratamiento nos puede ayudar a mejorar su pronóstico. En estos pacientes, otros aspectos como su función vesical en la vida adulta y su potencial de fertilidad, son muy poco conocidos y también son necesarios más estudios en este sentido. Válvulas de uretra posterior y trasplante renal Las VUP son la causa urológica más frecuente de IR terminal en el niño y de acuerdo con el North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies del 2010, representan el 16,5 % de todos los trasplantes renales (TR) 40

53 Introducción realizados en la edad pediátrica (86). En estos pacientes el TR es el tratamiento de elección, sin embargo, la disfunción vesical que presentan algunos de ellos puede afectar negativamente al injerto empeorando su pronóstico. Por otra parte, en los pacientes con disfunción vesical el manejo del tracto urinario puede ser más complejo y las complicaciones urológicas más frecuentes que en pacientes trasplantados sin VUP. Por lo tanto, en el paciente con VUP e IRT que va a ser trasplantado, esta disfunción vesical, si no la tratamos, puede poner en peligro la supervivencia del injerto, o ser responsable de su peor función. Autores como Churchill y cols. (87), publican unas cifras de supervivencia del injerto a cinco años en pacientes con VUP, tan bajas como del 30%. Otros autores, sin embargo, no encuentran diferencias significativas en términos de supervivencia del injerto, pero sí una tendencia hacia una peor función, lo que podría traducirse en una peor supervivencia del injerto a largo plazo (88,89, 90) No obstante, en ninguno de estos trabajos se hace referencia a los estudios urodinámicos, por lo que no podemos conocer el tipo de disfunción vesical que podían tener estos pacientes cuando fueron trasplantados y tampoco si el tratamiento de la misma podía haber mejorado la función, o supervivencia de estos injertos. Por otra parte, como han sugerido algunos autores, las complicaciones urológicas son mas frecuentes en los pacientes transplantados con VUP que en el resto de pacientes (91, 92). Sin embargo, otros no encuentran diferencias significativas en la incidencia de complicaciones urológicas entre los pacientes con VUP transplantados y el resto de pacientes trasplantados. (93, 41

54 94). No obstante, en ninguno de estos estudios las complicaciones urológicas ha afectado a largo plazo a la función del injerto. 42

55 JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS

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57 Justificación de la Tesis 3. JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS Existen todavía algunos aspectos en relación con el manejo del paciente que nace con VUP en donde los diferentes urólogos pediátricos no se ponen de acuerdo. El tratamiento intraútero en estos pacientes sigue siendo muy controvertido debido a que todavía no disponemos de parámetros en la orina fetal que nos puedan definir con claridad cuan severo es el daño renal de ese feto y su posible recuperación con un tratamiento descompresivo intraútero. Por otra parte, la evaluación de los resultados conseguidos con los shunts vesicoamnióticos son difíciles de analizar por aspectos como: el alto porcentaje de problemas técnicos que hacen que el tratamiento descompresivo no sea eficaz. el haber seleccionado para este tipo de tratamiento a los peores casos el momento de la gestación en la que se ha indicado el shunt. Por lo tanto, para valorar en un futuro si el tratamiento intraútero puede ser eficaz en disminuir las secuelas sobre el riñón debemos; identificar otros parámetros en la orina fetal que nos ayuden a conocer de una manera mas fidedigna la severidad de daño renal en el feto mejorar el diagnóstico fetal para poder descomprimir el tracto urinario del feto precozmente, antes de la 20 semana. como sugieren algunos autores colocar el shunt en fetos con la sospecha de VUP y severa UHN, pero sin oligohidramnios. 45

58 Otro de los aspectos en el que los urólogos pediátricos no nos ponemos de acuerdo es en el manejo inicial del neonato que nace con VUP e IR. La mayoría de los urólogos pediátricos son de la opinión de tratar a todos estos pacientes con la ablación valvular, ya que la derivación temporal no ofrece ninguna ventaja adicional para la recuperación de la FR. Según estos autores, la recuperación de la FR de estos niños tras la descompresión, depende más del efecto de la obstrucción fetal que del tipo de tratamiento inicial (14, 76,77). Estos autores basan su argumento en que no hay diferencias significativas en la FR posterior entre los sometidos a una derivación temporal y los tratados con la ablación valvular. No obstante, una de las objeciones de todos estos estudios es que los grupos no eran comparables, ya en todos ellos los pacientes sometidos a una derivación temporal eran los casos más severos. Por lo tanto, si al final no hay diferencias significativas en la FR posttratamiento inicial entre ambos grupos, y teniendo en cuenta que los derivados partían de una peor función renal, podemos pensar que con el tratamiento derivativo hemos conseguido mejorar la FR de estos pacientes. Por otra parte, parece lógico pensar que así como el grado de severidad de esta patología no es igual en todos los neonatos, el tratamiento inicial no debería ser el mismo para todos ellos. Basándonos en este argumento, algunos neonatos que nacen con VUP e IR se podrían beneficiar de una derivación temporal, con la que se conseguirá una mayor recuperación de la FR y un mejor control de las ITUs que con la ablación valvular. Desgraciadamente, hay muy pocos estudios que avalen este argumento y además la mayoría de ellos no tienen un grupo control. También sería 46

59 Justificación de la Tesis importante definir que pacientes se beneficiarían o en que pacientes estaría justificada una derivación temporal. Otro de los aspectos en discusión es si estas derivaciones temporales (ureterostomía o vesicostomía) pueden ser responsables de una mayor incidencia de disfunción vesical. Mientras que algunos estudios, demuestran que estas derivaciones temporales no afectan a la función vesical, otros sin embargo, demuestran todo lo contrario. El problema de la mayoría de estos estudios es que no tienen grupo control, son retrospectivos, el nº de pacientes es limitado y en la mayoría el diagnóstico de la disfunción no se ha apoyado en estudios urodinámicos. Por otra parte, muy pocos estudios han intentado investigar el tipo de disfunción vesical que se asocia con el peor pronóstico, en términos de FR. Todos estos aspectos son muy importantes porque el tratamiento precoz de esta disfunción nos permitiría mejorar el pronóstico de la FR de estos pacientes. Son también necesarios más estudios para conocer que otros factores además de la disfunción vesical van a ensombrecer el pronóstico de estos pacientes, ya que su identificación y tratamiento, nos permitirán también mejorar su pronóstico. Uno de los aspectos menos conocido del paciente que nace con VUP es que pasará en su vida adulta con su función renal y vesical, así como también con su sexualidad y fertilidad. Desgraciadamente, en la literatura hay una carencia muy importante de estos estudios. Necesitamos conocer que pasará en la vida adulta con estos pacientes en aspectos como su función vesical, cuántos 47

60 estarán incontinentes?, cuantos entraran en IR?, tendrán una sexualidad normal?, estará afectada su fertilidad?. En los pacientes trasplantados por VUP, algunos autores han demostrado que aunque la supervivencia del injerto es similar entre estos pacientes y los pacientes trasplantados por otras causas, estos pacientes muestran una tendencia a una peor función del injerto y probablemente esto esté en relación con la disfunción vesical que tienen algunos de ellos. Parece lógico pensar que la disfunción vesical que ha contribuido al deterioro de la FR del paciente pueda ser también, en parte, responsable de una peor función del injerto, y el tratamiento de esta disfunción debería evitar esa peor función del injerto. Algunos de estos pacientes trasplantados tienen vejigas de muy baja acomodación que han tenido que ser ampliadas con intestino o uréter, por no responder adecuadamente al tratamiento con anticolinérgicos, o son vejigas con fallo miogénico que necesitan del CI. En estos casos, algunos autores han sugerido que la ampliación vesical y/o el CI pueden producir una mayor incidencia de ITUs, complicaciones urológicas y por tanto, afectar negativamente en la supervivencia o función del injerto. Son necesarios más estudios en este sentido para confirmar si con el tratamiento de la disfunción vesical podemos conseguir en estos pacientes unos resultados equiparables al resto de los pacientes trasplantados y si realmente el CI y la ampliación vesical influyen en la supervivencia y función del injerto. 48

61 Justificación de la Tesis En resumen, siguen existiendo muchas dudas y controversias en relación con el manejo inicial de estos pacientes y su pronóstico en la vida adulta. A lo largo de estos últimos 20 años hemos ido investigando algunos de estos aspectos tan controvertidos del paciente que nace con VUP, con la finalidad de intentar despejar algunas de estas incógnitas y así, poder ayudar a mejorar el pronóstico de estos pacientes. Por este motivo, creemos interesante estudiar en su conjunto algunos de estos aspectos controvertidos de los pacientes que nacen con unas VUP. En los artículos que conforman esta tesis sobre los pacientes con VUP el objetivo fue la investigación de los siguientes aspectos: 1. La influencia del tipo de tratamiento inicial en el pronóstico de la función renal. 2. Conocer si la derivación temporal en los primeros años de la vida es responsable de una peor función vesical. 3. Buscar si existe una correlación entre los diferentes tipos de disfunción vesical y el pronóstico de la función renal. 4. Identificar que otros parámetros además de la disfunción vesical puede ser responsables de un peor pronóstico, en términos de función renal. 49

62 5. Conocer en estos pacientes cual es su pronóstico a largo plazo en aspectos como la función renal y vesical, así como también su sexualidad y fertilidad. 6. Hacer una revisión y actualización de la situación de estos pacientes en la vida adulta. 7. Evaluar si los resultados del trasplante renal en los pacientes con VUP en los que hemos tratados su disfunción vesical son superponibles a los de los pacientes trasplantados por otras patologías 8. Analizar si la ampliación vesical en los pacientes trasplantados por VUP influye negativamente en la función o supervivencia actuarial del injerto renal. 50

63 PUBLICACIONES ORIGINALES

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65 Publicaciones Originales 4. PUBLICACIONES ORIGINALES 53

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105 DISCUSIÓN GENERAL

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107 Discusión General 5. DISCUSIÓN GENERAL La característica principal de los artículos incluidos en esta tesis sobre los pacientes con VUP ha sido la de intentar contestar a algunos de los puntos más controvertidos de esta patología. ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS ARTÍCULOS 5.1. Pronóstico de los pacientes con válvulas de uretra posterior según tratamiento inicial y su comportamiento urodinámico. Uno de los puntos actualmente en discusión en relación con esta patología es la conducta terapéutica inicial en los neonatos con VUP en los que persiste la IR tras 5-7 días de sondaje vesical. Entre las opciones de tratamiento se incluyen la ablación valvular y la derivación temporal (vesicostomía, ureterostomía o pieloureterostomía). La mayoría de los urólogos pediátricos son partidarios de la ablación valvular argumentando que las técnicas derivativas no ofrecen ninguna ventaja adicional en la recuperación de la FR y que esta depende más del efecto obstructivo fetal (displasia renal) que del tratamiento posterior (14, 76, 77). En la mayoría de estos estudios los grupos de pacientes no eran homogéneos (peor FR inicial en los derivados), tampoco refieren la edad a la que se hizo la derivación y si existían diferencias significativas entre los derivados y los no derivados, en relación con el tiempo transcurrido hasta la instauración de la IRC o terminal. Todos estos hechos debilitan las conclusiones de estos estudios. 95

108 Tan solo un trabajo en la literatura, publicado por Krueguer en 1980 (13), demostraba que los pacientes tratados inicialmente con ureterostomía tenían a largo plazo una mejor FR que los tratados con ablación valvular. Por este motivo, el objetivo del primer artículo incluido en esta tesis era comprobar si el tipo de tratamiento inicial que escojamos para tratar a estos pacientes puede influir en el pronóstico de su FR (95) Para llevar a cabo este estudio se hizo un análisis retrospectivo de 35 niños de un total de 110 niños con VUP. Se excluyeron de este estudio aquellos tratados inicialmente en otro hospital y las formas leves de VUP con FR normal. Los pacientes fueron divididos en dos grupos según el tratamiento inicial. Grupo A (19p) tratados inicialmente con una pieloureterostomía y grupo B (16p) tratados inicialmente con una ablación valvular. El tiempo medio de seguimiento para ambos grupos fue de 8,3 años, durante el cual se valoraron entre otros parámetros los siguientes: filtrado glomerular (FG), ITUs, peso y talla, y tipo de disfunción vesical. Los estudios urodinámicos para conocer el comportamiento de la vejiga se pudieron realizar en 21 de los 35 pacientes (11 en el grupo A y 12 en el B). El estudio de la FR demostró que los pacientes derivados (grupo A), a largo plazo consiguieron una mayor recuperación de la FR, a pesar de tener un peor FG inicial (18+12 vs 33+21ml/min/1,73m 2 ). Al final de este estudio 13 pacientes (70%) del grupo A tenían un FG normal frente tan solo 6 (37,5%) del grupo B. De los 21p estudiados urodinámicamente, 13 (62%) presentaban algún tipo de disfunción: 3 vejigas hiperactivas en el grupo A y 4 en el B y 3 de baja acomodación en cada grupo. A pesar del número limitado de pacientes con 96

109 Discusión General disfunción vesical en cada grupo, nuestros resultados sugieren que las vejigas con peor pronóstico, en términos de FR, han sido las de baja acomodación y si correlacionamos el tipo de vejiga con el tratamiento inicial, las vejigas de baja acomodación del grupo A han evolucionado mejor, que el mismo tipo de vejigas en el grupo B. La incidencia de ITUs fue mayor en el grupo B que en el A y los pacientes del grupo A alcanzaron un mayor desarrollo ponderoestatural. En conclusión, los resultados de este estudio muestran que los pacientes con VUP en IR tratados inicialmente con una pieloureterostomía alcanzaban a largo plazo una mayor recuperación de la FR que los tratados inicialmente con una ablación valvular Does neonatal pyeloureterostomy worsen bladder function in children with posterior urethral valves? Estudios urodinámicos realizados en pacientes con VUP, años después de la resección valvular, han encontrando disfunciones vesicales en porcentajes tan altos como el 75%. Algunos autores (51-53), atribuyen a la derivación temporal (ureterostomía o vesicostomía) a la que fueron sometidos durante los primeros meses de la vida algunos de los pacientes con VUP, el hecho de que en algunas series los porcentajes de disfunción vesical sean más elevados y más severos. Todos ellos, son de la opinión que la derivación temporal va a tener efectos adversos sobre la posterior función vesical. 97

110 Smith y cols (53) en su estudio sobre 100 pacientes con VUP, de los cuales el 74% fueron inicialmente tratados con ablación valvular, el 13% con vesicostomía y el 9% con ureterostomía, argumentan que la derivación produce vejigas de menor capacidad y peor acomodación. No obstante en su estudio tan solo 10 pacientes tenían estudios urodinámicos. Close y cols, (52), estudia 31 pacientes con VUP (23 ablaciones valvulares y 8 derivados), de los que tan solo 19 fueron evaluados urodinámicamente. Estos autores concluyen que las vejigas de los pacientes inicialmente tratados con ablación valvular eran de mayor capacidad que las de los pacientes tratados inicialmente con una derivación temporal. Algunas de las objeciones que se le pueden hacer a estos estudios son el escaso número de pacientes y el reducido número de estudios urodinámicos para el diagnóstico de la disfunción vesical. En contra de estos argumentos, otros autores (54-56) demuestran que tanto la vesicostomía como la ureterostomía no tienen efectos negativos sobre la posterior función vesical. En un estudio sobre 32 niños, 20 tratados con ablación valvular, 8 con vesicostomía y 4 con pielostomía, Kim y cols (56) demuestran que los pacientes derivados temporalmente no desarrollaron vejigas con peor función. No obstante, también en estos estudios las conclusiones se ven limitadas por el escaso número de pacientes. Estos resultados contradictorios entre los diferentes autores fue lo que nos motivó a llevar a cabo este estudio que incluimos como el segundo artículo de esta tesis (96). En este estudio evaluamos urodinámicamente a 59p con VUP (30 tratados con ablación valvular y 29 con pieloureterostomía bilateral). El 98

111 Discusión General objetivo de este estudio era conocer si la derivación temporal podía ser responsable de una mayor incidencia de disfunción vesical. La importancia de este trabajo radica en que tenemos un número suficiente en ambos grupos (derivados y no derivados) y todos tenían estudios urodinámicos para el diagnóstico de la disfunción vesical. De los 30 niños tratados inicialmente con ablación valvular 14 (46,6%) tenían vejigas normales y 16 (53,4%) presentaban algún tipo de disfunción. De los 29 niños tratados inicialmente con una pieloureterostomía bilateral, 11(38%) tenía vejigas normales y 18 (62%) presentaban algún tipo de disfunción. No encontramos diferencias significativas, ni en la cantidad, ni en el tipo de disfunción vesical entre ambos grupos. P= 0,4 (fig. 17). Figura 17. Tipos de disfunción vesical según el tipo de tratamiento inicial. 99

112 En conclusión, la derivación temporal realizada en el primer año de la vida no afecta negativamente a la función vesical posterior y probablemente la disfunción vesical en estos pacientes se debe más a un problema provocado en el músculo detrusor, como consecuencia de la obstrucción a la que fue sometida la vejiga intraútero Bladder dysfunction as a prognostic factor in patients with posterior urethral valves. En diferentes estudios y en el primer artículo de estas tesis se ha demostrado que la disfunción vesical puede jugar un papel importante en la evolución de la FR de los pacientes con VUP (57, 58, 95), sin embargo muy pocos estudios (59) han analizado la posible relación entre los diferentes tipos de disfunción vesical y el pronóstico de la FR a largo plazo. En el tercer artículo de esta tesis (48) hemos intentado analizar esta posible correlación. En este estudio, incluimos a todos los pacientes con VUP con un seguimiento > 4 años y con al menos dos estudios urodinámicos de su vejiga. De un total de 134 pacientes con VUP, 59 cumplían estos criterios y fueron incluidos en este estudio. De estos 59 pacientes, al tiempo del estudio, 37 tenían una FR normal y 22 estaban en IRC o terminal. De los 22 pacientes en IRC ó IRT, tan sólo 7(32%) tenían vejigas de comportamiento normal y 15 (68%) presentaban algún tipo de disfunción (5 inestables, 8 baja acomodación y 2 fallo miogénico). De los 37 pacientes con FR normal al final del estudio el 51% tenían vejigas con algún tipo de disfunción y curiosamente la mayoría eran vejigas hiperactivas, lo que nos 100

113 Discusión General sugiere que este patrón urodinámico influye muy poco en el pronóstico de la FR (fig. 18) Figura 18. Correlación entre la FR y el tipo de disfunción vesical. Cuando analizamos el tipo de vejiga y su relación con la IRC o terminal, comprobamos que 8 de los 9 pacientes con vejiga de baja acomodación, 2 de los 3 pacientes con fallo miogénico y tan solo 5 de los 22 con vejigas hiperactivas estaban en IRC o terminal (fig. 19). Figura 19. Correlación entre la IRC y el tipo de disfunción vesical 101

114 Por otra parte, la entrada en IR terminal se produjo a una edad media de 8,3 años en las vejigas normales, 8,8 años en las vejigas hiperactivas, 8 años en las vejigas con fallo miogénico y 6,2 años en las de baja acomodación. En conclusión, la disfunción que encontramos en algunas de las vejigas de los pacientes con VUP ensombrece el pronóstico de su FR y la baja acomodación y el fallo miogénico, estadísticamente son los patrones urodinámicos que se asocian con una mayor incidencia de IRC o terminal. No obstante, son necesarios estudios prospectivos para conocer si el tratamiento precoz de la disfunción vesical podría mejorar el pronóstico de la FR de estos pacientes Posterior urethral valves: prognostic factors En los niños con VUP el pronóstico de su FR depende de muchos factores y el tratamiento en estos pacientes, a largo plazo, tiene como objetivo evitar el deterioro de su FR. Diferentes autores han sugerido que además de la disfunción vesical hay otros factores que podrían estar implicados en el lento y progresivo deterioro de la FR que acontece en algunos de estos pacientes. En este artículo (85) hemos intentado identificar que otros factores además de la disfunción vesical pueden ayudarnos a predecir el pronóstico de la FR de estos pacientes. Los 40 pacientes con VUP de este estudio cumplían como criterios de inclusión el haber sido diagnosticados en los 3 primeros meses de la vida, el haber sido tratados inicialmente en nuestro hospital y el tener al menos un seguimiento de 5 años. De estos 40 pacientes, 16 al final del estudio estaban en IRC o 102

115 Discusión General terminal y 24 tenían una FR normal. Entre estos 2 grupos de pacientes se han comparado variables como FR, RVU, ITUs, proteinuria, hipertensión, ecogenicidad renal, presencia de cicatrices en el DMSA renal y el tratamiento inicial. En los niños con VUP diagnosticados en el periodo neonatal, los valores séricos de creatinina al año de edad tiene un mayor valor pronóstico que las cifras de creatinina al diagnóstico. Según algunos autores, la mayoría de los pacientes con unos valores de creatinina < 0,8 mg/dl al año de edad tendrán una FR normal durante toda su vida (83, 84) En nuestro estudio, los valores séricos de creatinina antes y después del tratamiento desobstructivo en los 24 pacientes con FR normal fueron 1,5 y 0,4 mg/dl respectivamente. Los 16 pacientes en IRC al final del estudio tenían unos cifras iniciales de creatinina mayores (1,9 mg/dl) y la recuperación de su FR también fue peor (1,2 mg/dl). Estos resultados no alcanzaron significación estadística (fig. 20). PRE POST PRE POST Figura 20. Cifras de creatinina sérica al diagnóstico y tras el tratamiento desobstructivo entre los 24 pacientes con FR normal y los 16 pacientes en IRC al final del estudio. 103

116 Sin embargo, las diferencias en los valores séricos de creatinina y FG al año del tratamiento desobstructivo entre los pacientes en IRC y los pacientes con FR normal al final del estudio (52,1 vs 102 ml/min/1.73m 2 ) si fueron estadísticamente significativos (p<0.0001), adquiriendo un importante valor pronóstico (fig. 21). Figura 21. Las cifras de filtrado glomerular al año del tratamiento desobstructivo muestran diferencias significativas entre los pacientes con FR normal y los pacientes en IRC al final del estudio. De los 33 pacientes con IR al diagnóstico, 9 fueron inicialmente tratados con ablación valvular (creatinina inicial 1,3 mg/dl) y 24 con una pieloureterostomía (creatinina inicial 2 mg/dl). Los pacientes a los que se les trató inicialmente con una pieloureterostomía, a pesar de partir de una peor FR inicial, al año del tratamiento desobstructivo mostraban una mejor FR (90,6 vs 60,4 ml/min/1.73m 2, p<0.05). Estas diferencias continuaron durante los primeros años de vida pero al quinto año los valores de FG fueron similares en ambos grupos (fig. 22). 104

117 Discusión General Figura 22. Evolución de la FR según el tratamiento inicial. Algunos autores consideran que mientras el RVU unilateral no se correlaciona con el pronóstico de la FR, el RVU bilateral si tendría una buena correlación. Sin embargo, nosotros en este estudio no encontramos ninguna relación pronóstica entre la FR a largo plazo y la presencia de RVU uni o bilateral. Tampoco otros parámetros como la incidencia de ITUs y la hipertensión alcanzaron valor pronóstico. En este estudio todos los pacientes con IRC mostraron al diagnóstico cambios en la ecogenicidad del parénquima renal mientras que estos cambios solo se presentaron en él 53% de los pacientes con FR normal (p=0.01). La presencia de una o más cicatrices en el DMSA también alcanzó valor pronóstico. El 94% de los pacientes en IRC tenía una o más cicatrices frente a tan solo el 43% de los pacientes con una FR normal (p<0.01). En los pacientes con VUP, la aparición de proteinuria en rangos patológicos a lo largo del seguimiento se ha asociado a un peor pronóstico. En nuestro 105

118 estudio, el 79% de los pacientes en IRC han presentado proteinuria durante el seguimiento mientras que de los pacientes con FR tan solo el 17% han presentado proteinuria (p<0.01). En conclusión, en nuestro estudio el factor pronóstico más significativo en la predicción del desarrollo a largo plazo de IR ha sido las tasas de FG o creatinina sérica al año del tratamiento desobstructivo. La presencia de proteinuria durante el seguimiento empeora el pronóstico de la FR. La presencia de cicatrices en el DMSA y los cambios de ecogenicidad del parénquima renal también nos ayudaran a identificar los riñones displásicos que desarrollaran IRC Does treatment of bladder dysfunction prior to renal transplant improve outcome in patients with posterior urethral valves? Las VUP son la causa urológica más frecuente de IR terminal en el niño, representando el 16,5 % de todos los TR realizados en la edad pediátrica (86). En estos pacientes el TR es el tratamiento de elección, sin embargo la disfunción vesical que presentan algunos de estos pacientes puede afectar negativamente al injerto empeorando su pronóstico Reinberg y cols (88), en su estudio comparativo entre niños trasplantados con VUP, nefrópatas por reflujo y no urópatas, encuentran una tendencia a cinco años hacia una peor función del injerto en el grupo de pacientes con VUP (fig. 23). 106

119 Discusión General Figura 23. Función del injerto renal en 36 niños con una uropatía obstructiva: 18 tenían válvulas de uretra posterior (VUP) y 18 un reflujo vesicoureteral (RVU). Treinta y seis pacientes fueron utilizados como grupo control. Estos hallazgos son similares a los reportados por Bryant y cols (89). Salomon y cols (90,) comparan la evolución del TR de 66 niños con VUP y 116 con uropatías malformativas y también encuentra un aumento significativo de los niveles de creatinina a 10 años en los pacientes con VUP pero no en los controles. En ninguno de estos estudios consta que se hayan hecho estudios urodinámicos para el diagnóstico de la disfunción vesical y en consecuencia, esta disfunción no ha sido tratada antes del trasplante, lo que podría justificar esa peor función del injerto en los pacientes con VUP. Este hecho fue el que nos indujo a la realización de este estudio donde comparamos la evolución del TR entre un grupo de 14 niños con VUP en los que su disfunción vesical fue tratada antes del TR y otro grupo de 14 niños no urópatas que fueron trasplantados en el mismo periodo de tiempo (97). Lo interesante de nuestro 107

120 estudio es que a todos los pacientes se les estudió urodinámicamente la vejiga y por lo tanto, su posible disfunción vesical pudo ser tratada antes de TR. De los 14 pacientes con VUP, 6 tenían vejigas de comportamiento normal y 8 tenían algún tipo de disfunción (6 baja acomodación, 1 hiperactiva, 2 megavejigas). En la fase de vaciado un paciente presentaba una micción no coordinada y otro un fallo miogénico. El tratamiento de la disfunción vesical consistió en ampliación vesical en 4p, anticolinérgicos en 3 y CI en 2. A los 5 años de seguimiento, las cifras de creatinina fueron similares en ambos grupos (fig. 24). Todos los pacientes del grupo de VUP, excepto 1, tenían una función normal del injerto (0,5-1,5mg/dl). El único paciente con unas cifras de creatinina de 2,6 mg/dl tenía un rechazo crónico y una vejiga urodinámicamente normal. En el grupo control, un injerto se perdió a los 2 años por causas inmunológicas y a los 5 años dos pacientes tenían unos valores séricos de creatinina de 2,6 y 3,7 mg/dl. Figura 24. No han existido diferencias significativas en los valores séricos de creatinina entre ambos grupos a 5 años, con unos valores medios, al final del estudio, de 1,3 mg/dl en el grupo de VUP y 1,2 mg/dl en el grupo control. 108

121 Discusión General En conclusión, basándonos en los resultados de este estudio podemos decir que en el paciente con VUP el tratamiento de su disfunción vesical antes del TR, nos va a permitir conseguir unos resultados igual de satisfactorios en cuanto a la función y supervivencia del injerto que en el resto de pacientes trasplantados Long-term bladder function, fertility and sexual function in patients with posterior urethral valves treated in infancy La mayoría de los estudios sobre el pronóstico a largo plazo de los pacientes con VUP se han focalizado en la identificación de aquellos factores pronósticos que pueden afectar a su FR, sin embargo muy pocos han analizado aspectos tan importantes como la función sexual y fertilidad en la vida adulta. Existen diferentes causas que pueden explicar por qué estos pacientes pueden tener afectada su función sexual y fertilidad (uretra posterior dilatada, cuello vesical incompetente, reflujo deferencial, etc.). Por otra parte, la IR también afectará negativamente a la lívido y a la función sexual de estos pacientes. La escasez de estudios, en este sentido, es la que nos ha impulsado a llevar a cabo este estudio que hemos incluido en esta tesis (98). Nuestro objetivo era conocer como es la función vesical y sexual, así como también el potencial de fertilidad de nuestros pacientes adultos que habían sido tratados en la infancia por VUP (98). Revisamos en la base de datos de nuestro hospital todos los pacientes tratados en el primer año de la vida por VUP y que en la actualidad fueran 109

122 > 18 años. De un total de 47 que cumplían estos criterios, hemos podido contactar con 28. A todos los pacientes se les envió un cuestionario para poder evaluar su función vesical y sexual, con cuestiones especificas sobre erecciones, orgasmos y características de la eyaculación. Para la evaluación de la función eréctil utilizamos el test IIEF-5 (99). A todos estos pacientes se les dio la oportunidad de analizar una muestra de su semen tras 4 días de abstinencia y tan solo 6 dieron su consentimiento. De los 28 pacientes contactados solo 16 (57%) con una media de edad de 24 (18-35) años respondieron al cuestionario. La frecuencia miccional fue > 7 en cuatro pacientes y seis pacientes tenían que vaciar su vejiga una vez en la noche de forma ocasional. Ningún paciente tenía síntomas de disfunción vesical pero 2 pacientes tenían incontinencia diurna ocasional. En los dos únicos estudios publicados en la literatura donde se analizan la función sexual y fertilidad (100,101), sus autores refieren que todos sus pacientes tenían erecciones y orgasmos. Sin embargo, en nuestro estudio el cuestionario IIEF-5 reveló disfunción eréctil leve o moderada en 4 pacientes (28,5%). Las causas de esta disfunción eréctil las desconocemos. En un estudio realizado sobre 21 pacientes, Woodhouse y cols (100) demuestran que un 50% de sus pacientes tiene eyaculación sin fuerza, sin embargo, en nuestro estudio tan solo un paciente tenía eyaculación lenta y sin fuerza. Las características del seminograma de nuestros pacientes y de los 2 estudios publicados se muestran en la tabla 3. Según estos estudios, entre un 17% y un 40% tienen oligozoospermia y el porcentaje de formas anormales se encuentra 110

123 Discusión General dentro de los rangos normales. Sin embargo, existen importantes discrepancias en parámetros como la viscosidad y alcalinidad del semen, así como también en el porcentaje de espermatozoides inmóviles, oscilando entre un 17 y un 100%. En nuestro estudio, en un paciente el ph era muy alcalino (8,3), la motilidad estaba disminuida y el nº total de espermatozoides (13,5 millones) estaba por debajo de los límites de la normalidad. Otro paciente tenía un porcentaje de formas anormales por encima de la normalidad (97%). Tabla 3. Características del seminograma de los diferentes estudios. Nº E (número de espermatozoides), VA (viscosidad), FA (formas anormales), M (motilidad). * Mismo paciente. La presencia de espermatozoides en las muestras de orina postmasturbación es un hallazgo frecuente en varones normales y así ocurrió en los 6 pacientes de este estudio pero ninguno de estos pacientes tenía eyaculación retrograda. Dada la carencia de estudios en este sentido, unido a las discrepancias en algunos de los resultados del seminograma, hacen necesaria la realización de más estudios para validar estos resultados. Aún siendo conscientes de que el número de pacientes de nuestro estudio es limitado, podemos concluir que la mayoría de los pacientes adultos tratados por VUP en la infancia no tienen síntomas de disfunción vesical y tienen, en general, una función sexual normal aunque algunos pueden presentar una 111

124 eyaculación lenta y una disfunción eréctil leve o moderada. Los parámetros del seminograma aunque se encuentran en los límites bajos de la normalidad, en la mayoría son compatibles con la paternidad Long-term consequences of posterior urethral valves. Los avances en el diagnóstico y tratamiento de los niños con VUP han tenido como consecuencia una mejora en el pronóstico de estos pacientes y por ende, un mayor número de pacientes sufrirán las secuelas de esta patología durante la adolescencia y la vida adulta. El penúltimo artículo de los incluidos en esta tesis fue un encargo del Comité Editorial del Journal Paediatric Urology que nos pidió que hiciéramos una revisión y puesta al día, de las consecuencias a largo plazo en los pacientes tratados por VUP en la infancia (102). La morbilidad asociada a las VUP se extiende más allá de la infancia, a la adolescencia e incluso a la vida adulta, independientemente de lo satisfactoria que haya sido la ablación valvular. A lo largo de este artículo, donde hemos hecho una exhaustiva revisión de la literatura, además de incluir nuestra propia experiencia, analizaremos la situación de estos pacientes en la vida adulta en aspectos como la FR, la función vesical, la presencia de poliuria y proteinuria, la función sexual, la fertilidad y el TR (102). 112

125 Discusión General Función renal Diferentes estudios en los que incluimos uno de los artículos de esta tesis han demostrado que unos valores séricos de creatinina entre 0,8 y 1 mg/dl al año de edad se asocian con una FR, a largo plazo, prácticamente normal (83, 85). Alrededor de un 30% de pacientes con VUP, según diferentes estudios, después de la infancia sufren un empeoramiento progresivo de su FR para terminar en IRC o terminal pasada la adolescencia. (53,81). Lal y cols (81), analizan la FR de 84 pacientes con VUP seguidos durante 1 a 21 años y comprueba que el 60,5 % de sus pacientes mantiene una FR normal a través de la adolescencia y en la vida adulta. Smith y cols (53) en su estudio sobre 100 niños tratados por VUP y seguidos 11,2 años reportan una incidencia de IR terminal del 10% a 10 años y del 38% a 20 años. De los 77 pacientes diagnosticados y tratados en nuestro hospital antes de los 6 meses de vida y seguidos durante 11,1+ 7 años comprobamos que 22 pacientes desarrollaron la IRC en los primeros 3 años, 4 entre los años y 1 a los 20 años. En los pacientes de este estudio, la probabilidad de mantener una FR normal a los 3 años era de 71,2% y a los 15 años descendía al 64% (fig. 25). 113

126 Figura 25. Probabilidad de mantener una FR normal en los pacientes con válvulas de uretra posterior (VUP). Holmdahl y cols (103), comprueban que entre los 31 y 44 años de edad el 45% de sus pacientes con VUP habían muerto o estaban en IRC frente a tan solo un 30% en la pubertad. Debemos, por tanto, ser conscientes de que los pacientes tratados por VUP pueden experimentar un progresivo deterioro de su FR a lo largo de toda su vida. Disfunción vesical La disfunción vesical puede ser un factor determinante en el deterioro progresivo de la FR en los pacientes con VUP, como han demostrado diferentes estudios y entre ellos, uno de los incluidos en esta tesis (48, 57, 58). 114