ABORDAJE EN URGENCIAS DEL PACIENTE INTOXICADO POR ORGANOFOSFORADOS

Transcripción

1 ABORDAJE EN URGENCIAS DEL PACIENTE INTOXICADO POR ORGANOFOSFORADOS Luis A. Aristizábal, MD Definitivamente si se va a estar presente en un servicio de urgencias, y con mayor razón a nivel rural, hay que estar entrenado en como manejar una intoxicación por organofosforados. El manejo médico de estos pacientes puede significar la diferencia entre la vida y la muerte, por lo que resulta de vital importancia que todo el personal de salud en los servicios de urgencias esté capacitado y entrenado para reconocer el cuadro de intoxicación y darle un manejo rápido y en forma adecuada. Si bien estos solo son una tercera parte de los plaguicidas utilizados en el medio, son los responsables de casi el 80% de los pacientes intoxicados por insecticidas que llegan a urgencias y que incluso, podrían morir. Las intoxicaciones por insecticidas, entre ellos los organofosforados, hacen parte de la lista de eventos de notificación obligatoria a nivel nacional. Dependiendo de la cantidad del tóxico y de la vía de ingreso, los síntomas pueden iniciar desde tan solo 5 minutos hasta pasada 1 hora. Son compuestos derivados del ácido fosfórico que contienen carbón. Los organofosforados (OF) y los carbamatos son inhibidores de la colinesterasa utilizados como plaguicidas. Se usan como insecticidas en agricultura, ganadería, jardinería, hogar, tiene uso veterinario o para combatir piojos en el ser humano. Además de su empleo como pesticidas, se usan compuestos OF como plastificantes, reactivos químicos, lubricantes, aditivos de la gasolina y para incrementar la resistencia al fuego de distintos materiales. Tienen un alto nivel de toxicidad, pero no plantean problemas de acumulación como los insecticidas organoclorados. En forma pura se presenta como un aceite incoloro y prácticamente inoloro.

2 CLASIFICACION: Categoría toxicológica: I: extremadamente tóxicos, con una dosis letal 50 entre 0 5 mg/kg. Debe llevar una banda ROJA. II: altamente tóxicos, con una dosis letal 50 entre 5 50 mg/kg. Debe llevar una banda AMARILLA. III: medianamente tóxicos, con una dosis letal 50 entre mg/kg. Debe llevar una banda AZUL. IV: ligeramente tóxicos, con una dosis letal 50 > 500 mg/kg. Debe llevar una banda VERDE. Ejemplos: Algunos malatión (III), paratión, dimetoato, mentión, propoxur, diclofenotión, entre otros. La intoxicación aguda puede ser por cualquier vía: gastrointestinal (ingesta), respiratoria (inhalación) o cutánea. La inhalatoria es la más frecuente y la de más rápido inicio de los síntomas. La vía digestiva, es más severa en manifestaciones clínicas, pero de inicio un poco más lento. Su intoxicación puede ser accidental o como intento suicida, habiendo muchos casos de morbimortalidad en todo el mundo. Presentaciones en el mercado: * Líquido: suspendidos en hidrocarburos, que se aplican como sprays. * Emulsiones o suspensiones para fumigar. * Otros: gránulos, resinas, baños, polvos, collares para pulgas, nubes, etc. Algunos OF (metamidofós u otros) pueden incorporarse a alimentos como la papa, repollo u otros vegetales y producir intoxicaciones agudas. También se han descrito casos de intoxicación por consumo de hierbas medicinales contaminadas. También se ha descrito su uso en la guerra, las armas químicas tabún, sarín, somán y agente VX son organofosforados muy potentes denominados agentes

3 nerviosos en la jerga militar. Se hicieron muy famosos después de la segunda guerra mundial. Algunos inhibidores de la colinesterasa como los organofosforados se utilizan como medicamentos: isoflurofato (glaucoma), piridostigmina y neostigmina (anestesia y otras especialidades médicas). Los OF no deben de confundirse con compuestos organofosfatos (fosgeno, fosfatos, fosfina o fosfuro), de nombre parecido pero con toxicidad y tratamientos muy diferentes. Los OF inhiben la enzima acetilcolinesterasa (también denominada colinesterasa) en las sinapsis nerviosas y en los eritrocitos; también inhiben la butirilcolinesterasa (también denominada pseudocolinesterasa o colinesterasa sérica). La acetilcolinesterasa es la encargada de destruir el neurotransmisor acetilcolina (Ach) en la sinapsis; su inactivación por fosforilación, produce un aumento de Ach en el receptor y, por tanto, un exceso de manifestaciones colinérgicas, tanto nicotínicas como muscarínicas, centrales y periféricas (síndrome colinérgico o parasimpaticomimético). La acetilcolina es un neurotransmisor que interactúa con dos tipos de receptores postsinápticos (nicotínicos y muscarínicos), y es responsable de la transmisión Fisiológica del impulso nervioso de: Las fibras colinérgicas postganglionares simpáticas y parasimpáticas a las células efectoras (receptores muscarínicos). Las neuronas preganglionares a las postganglionares en los sistemas parasimpáticos y simpáticos (receptores nicotínicos). Los nervios motores al músculo esquelético (receptores nicotínicos). Algunas terminaciones nerviosas en SNC. La inactivación de la colinesterasa se realiza mediante su fosforilación, que es un proceso reversible; llega un momento en el que la colinesterasa se reactiva de nuevo. En función del tipo de OF implicado, la reactivación de la enzima puede ser extraordinariamente lenta o casi irreversible (fenómeno de envejecimiento), de ahí el interés de administrar tempranamente regeneradores de la colinesterasa (pralidoxima u obidoxima). El mecanismo de acción es similar al de los

4 carbamatos pero los OF atraviesan la barrera hematoencefálica, por tanto habrá manifestaciones colinérgicas centrales y el cuadro clínico será, por lo general, más grave. Algunos OF altamente liposolubles (disulfotón, fentión y otros) pueden acumularse en el tejido graso, generando toxicidad persistente durante varios días tras su exposición. En general a los OF y carbamatos se le denomina inhibidores de la colinesterasa. La unión del organofosforado a la acetilcolinesterasa es irreversible, por lo que los síntomas pueden persistir hasta 3 meses que es el tiempo que tarda en regenerarse. PRESENTACIÓN CLÍNICA: Variables en función de la cantidad y la vía de exposición. Son similares a los producidos por los carbamatos, pero más graves y de mayor duración. La exposición cutánea puede tardar 12 o más horas en dar clínica. Como consecuencia de la alta liposolubilidad de algunos OF, los síntomas podrían persistir durante días o semanas o bien presentar recidivas. Clínicamente, la intoxicación por OF se expresa como tres grandes momentos: * INTOXICACIÓN AGUDA: consta de un síndrome de tipo colinérgico que se pueden superponer. El paciente llegará con un olor fuerte y característico, debido a los hidrocarburos en los que viene diluidos el organofosforado. Este síndrome colinérgico supone: a- Síndrome muscarínico: Náuseas, vómitos, dolor abdominal. Miosis, incontinencia urinaria y fecal. Hipersecreción bronquial, broncoespasmo, sudoración, lagrimeo, sialorrea, diarrea. Hipotensión, bradicardia y alteraciones de la conducción auriculoventricular.

5 b- Síndrome nicotínico: Astenia, fasciculaciones, mioclonías, debilidad muscular, paresias y parálisis muscular. Taquicardia, hipertensión arterial, hiperexcitabilidad miocárdica, arritmias. Hipersecreción adrenal con hiperpotasemia e hiperglucemia. c- Síndrome central: Confusión, delirio, agitación, coma, convulsiones, llegando incluso a depresión respiratoria. SÍNDROME INTERMEDIO: Descrito desde el año 1987 por Senanayake y Karalliedde. Es un cuadro que aparecería 1-7 días después de la fase aguda y una vez resueltos los síntomas colinérgicos. Se caracteriza por debilidad muscular proximal (cuello, extremidades, espalda). Puede haber parálisis de nervios craneales y respiratorios, parálisis del diafragma, con oftalmoparesia, disfagia, paro respiratorio y otras manifestaciones clínicas. Quizás se deba a la alta liposolubilidad de algunos OF. No responde a atropina o pralidoxima, sólo a medidas de soporte. La recuperación comienza 4-18 días después del inicio del cuadro. El parathión, es el responsable hasta del 75% de los casos de síndrome intermedio. NEUROPATÍA PERIFERICA TARDÍA: Es posible la aparición de polineuropatías sensitivo-motoras distales tras 6-21 días después de una exposición aguda. Su recuperación puede ser lenta e incompleta o incluso permanente. Los niños tienen más efectos centrales (coma y convulsiones) y menos muscarínicos o nicotínicos. Se han descrito también pancreatitis o neumonitis químicas o lipoideas por el hidrocarburo donde algunos OF van disueltos. La muerte se produce por insuficiencia respiratoria, en una

6 primera fase, o por parálisis respiratoria periférica o depresión central en la segunda. Otras causas de muerte son de origen cardiovascular. El síndrome intermedio sólo ocurre en pacientes con inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa y que la presencia del síndrome no depende del tipo de agente tóxico involucrado. CRITERIOS DE GRAVEDAD: La severidad, puede clasificar esta intoxicación en: Grado 0: no intoxicación Grado 1: Intoxicación leve: síntomas irritativos y/o síndrome muscarínico incompleto. Grado 2: Intoxicación moderada: Síntomas muscarínicos y nicotínicos Grado 3: Intoxicación severa: Asocian compromiso cardiovascular, respiratorio y/o del SNC, requiriendo soporte de funciones vitales Grado 4: muerte A partir del grado 2, requiere atropina y unidad de cuidados intensivos. DIAGNÓSTICO: El diagnóstico se hace netamente clínico. Historia clínica de exposición accidental o suicida. Hallazgos típicos colinérgicos (con ellos debe ser suficiente para el diagnóstico sindrómico). Es posible en algunos hospitales determinar la colinesterasa sérica y eritrocitaria, aunque la pauta de tratamiento se establecerá en función de la clínica. La colinesterasa eritrocitaria correlaciona algo mejor con la clínica. Descensos superiores a un 50% del nivel basal se asocian a efectos colinérgicos. Descensos superiores a un 90% del nivel basal se asocian a intoxicaciones graves. Tenga en cuenta que la colinesterasa sérica puede estar disminuida por un déficit genético, por exposición laboral crónica o en el caso de algunas enfermedades. En algunos laboratorios de referencia es posible cuantificar OF en fluidos orgánicos o alimentos, aunque su utilidad clínica es escasa.

7 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Gastroenteritis aguda. Intoxicación por plantas o setas. Cetoacidosis diabética. Miastenia gravis. Asma. Intoxicación aguda por fármacos o sustancias colinérgicas (armas químicas). Intoxicación por insecticidas carbamatos. LABORATORIO: Hemograma, glucemia, electrolitos, perfil renal, hepático, amilasa y lipasa (se han descrito pancreatitis). Colinesterasa sérica y eritrocitaria. Gases arteriales Pulsoximetria. ECG y monitorización ECG. AYUDAS DIAGNÓSTICAS: Rx tórax (recuerde que están descritas neumonitis o edema pulmonar por el hidrocarburo donde están disueltos los OF). COMPLICACIONES: Bradicardia y shock. Insuficiencia respiratoria. Coma y convulsiones. Paro cardiorrespiratorio. TRATAMIENTO DEL PACIENTE: Basadas en: * ABC primario. * Eliminación del tóxico * Manejo de síntomas muscarínicos y nicotínicos.

8 Medidas generales de soporte vital que precise el paciente: Es prioritario el tratamiento de la función respiratoria (O2) con aspiración de secreciones y, si es preciso, intubación. Vigile estrechamente la ventilación del paciente (un paro respiratorio es posible). El uso de succinilcolina, relajante muscular despolarizante; mivacurio y otros relajantes musculares no despolarizantes está contraindicado, por la unión irreversible con la acetilcolinesterasa, se prolonga su acción. Como se mencionó arriba, el síndrome intermedio sólo ocurre en pacientes con inhibición prolongada de la acetilcolinesterasa y que la presencia del síndrome no depende del tipo de agente tóxico involucrado. Otros autores sin embargo, defienden la teoría de que la inactivación de la colinesterasa se realiza mediante su fosforilación, que es un proceso reversible; llega un momento en el que la colinesterasa se reactiva de nuevo. En función del tipo de OF implicado, la reactivación de la enzima puede ser extraordinariamente lenta o casi irreversible (fenómeno de envejecimiento). La succinilcolina (Quelicín), es un bloqueador neuromuscular despolarizante, compite con la acetilcolina para ocupar los receptores colinérgicos de la placa motora, ya que la acetilcolina se combinan con estos receptores para producir la despolarización; sin embargo, debido a su elevada afinidad por los receptores colinérgicos y su resistencia a la acetilcolinesterasa produce una despolarización más prolongada que la de la acetilcolina. Esto inicialmente da lugar a contracciones musculares transitorias, como fasciculaciones, seguido por inhibición de la transmisión neuromuscular. Este tipo de bloqueo neuromuscular puede incluso potenciarse por los anticolinesterásicos. Con el uso prolongado o repetido de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes puede producirse un bloqueo neuromuscular que remedia el bloqueo de un no despolarizante, ocasionando una depresión respiratoria prolongada o apnea. También puede llegar a producir fasciculaciones y contracción de los músculos maseteros que dificultan una posible intubación, además, pueden causar bradicardia, que llevaría al paciente a un eventual paro cardíaco.

9 También se recomienda no usar morfina ni aminofilina. Las Fenotiazinas (promazina, clorpromazina), están contraindicadas porque potencian la actividad de los inhibidores de la colinesterasa. Utilizaremos un bloqueante neuromuscular no despolarizante (tipo vecuronio, dosis: 0,1mg/Kg/dosis). No obstante, la necesidad de una secuencia de intubación rápida, incluiría el posible concurso de la succinilcolina, en caso de no tener vecuronio y de presentarse complicaciones, se debe estar preparado y capacitado para enfrentarlas, como es un dispositivo alterno supraglótico, una guía de intubación, la necesidad de ventilar con dispositivo BVM de manera más prolongada o incluso tener que conectarlo a ventilador mecánico. Resulta fundamental para el amnejo del paciente, el asegurar la vía aérea y permeabilizar la misma, incluso arriesgándolo a prolongar su cuadro tóxico por aquello del síndrome intermedio, como se explica arriba. Puede ser necesario, colocarlo en posición decúbito lateral izquierdo, y la cabeza en extensión, en un nivel más inferior que los pies. Una vez concluida la descontaminación, se vestirá al paciente con ropa limpia, y la contaminada se dispondrá adecuadamente en bolsas cerradas. Los zapatos de cuero contaminados deberán ser descartados. Recordar que el plaguicida puede contaminar la parte interior de guantes, botas y gorros. Descontaminación digestiva (casos de ingesta oral): Debe realizarse lavado gástrico, si se está dentro de la primera hora, usar carbón activado y catártico salino, aunque este último está en duda precisamente porque el paciente cursará casi siempre con un cuadro diarreico. Añadiendo el antiemético ondansetrón venoso para evitar vómitos. Descontaminación de la superficie corporal (casos de contaminación cutánea): Hay que retirarle la ropa al paciente con muchísimo cuidado e introducirla en bolsas.

10 Baño con agua templada y jabón abundantes. No usar cepillo, pues se introduce más el tóxico. En caso de contacto con los ojos, estos deben lavarse por lo menos 20 a 30 minutos. El equipo de salud debe estar con un nivel adecuado de protección respiratoria y cutánea (traje, monogafas y guantes de goma, pues los de látex y nitrilo pueden no ser muy seguros. De no haber de los primeros, se recomienda calzarse doble o triple guante en cada mano). OJO! existe la posibilidad de que se contamine secundariamente al manipular el paciente. Use mascarilla si la vía de contaminación fue inhalatoria. En caso de tener que remitir al paciente, viaje con las ventanillas de la ambulancia abiertas. Tratamiento antídoto con atropina: El antídoto de elección del síndrome muscarínico por OF es la atropina. La atropina es una amina terciaria que mejorará los signos muscarínicos, pero no tiene la capacidad de actuar en los receptores nicotínicos. La atropinización debe iniciarse una vez esté asegurada la vía aérea. La atropina no regenera la colinesterasa, actúa como antagonista de los efectos de la acetilcolina que se acumula en exceso. Utilícela si el paciente tiene bradicardia, sialorrea, broncorrea, miosis, vómitos, diarrea, etc. Recuerde que los síntomas nicotínicos o del sistema nervioso central (SNC) como lo son el coma, parálisis muscula, no mejorarán con la atropina. * ATROPINA: Bolo inicial de 1-2 mg IV (0,02 mg/kg en niños), seguido de nuevas dosis cada 3-5 min, hasta conseguir la atropinización (desaparición de las secreciones bronquiales y de la sudoración; no fiarse de la taquicardia o de la disminución de miosis). No hay una dosis máxima. Hay algunos autores que incluso hablan en caso de ser necesario, de una infusión de atropina de 1-10 mg/h (0,02 mg/kg/hora en niños).

11 En casos muy graves, se han llegado a utilizar más de 100 mg en 24 horas. La presencia de una taquicardia sinusal bien tolerada no indica la interrupción del tratamiento. Se han descrito casos de pacientes con una infusión continua de atropina durante 3 semanas. Se buscará llegar a un estado de campos pulmonares limpios, FC > 80/min, y una presión arterial sistólica > 80 mmhg. La atropina se suspende en caso intoxicación atropínica (delirio, midriasis, rubor facial, sequedad piel y mucosas). Si no se puede aplicar la atropina por vía intravenosa (en el caso de un paciente con convulsiones, etc.), se usará la vía intramuscular inicialmente o intratraqueal como última medida. Tratamiento antídoto con regeneradores de la colinesterasa (pralidoxima u obidoxima): Para controlar los efectos nicotínicos, se emplea este tipo de medicación. Se utilizan al mismo tiempo de la atropina, nunca solos, pues pueden provocar bloqueo AV completo. La pralidoxima es una amina cuaternaria y sería de esperarse que no atravesara la barrera hematoencefálica, pero si se usa en las primeras 6 horas, logra antagonizar los efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central Reactiva la colinesterasa. Cuanto antes se comience su utilización, menos riesgos de complicaciones neurológicas. No sirve en intoxicación por dimetoato ni por fenitrotión. Se puede usar indistintamente pralidoxima u obidoxima, dependiendo de la disponibilidad de cada país. * Pralidoxima: (Contrathión) 1 gr IV (25 mg/kg en el niño) en 100 ml de salino o DAD 5% para pasar en 30 minutos a 1 hora, y luego mantenimiento de 500 mg/hora en adulto y 10 mg/hora en paciente pediátrico, durante 2 o 3 días en caso necesario.

12 * Obidoxima: (toxogonín) 250 mg IV muy lento, y se puede repetir entre 2 y 4 horas (dosis máxima total: 5 mg/kg). En el niño, una dosis única de 4 mg/kg IV, muy lento. Las oximas deben suspenderse 12 horas después del cese de la administración de atropina o si se observa un incremento claro de la colinesterasa plasmática. Muy importante es que las oximas deben infundirse protegidas de la luz. Son fotosensibles. Tratamiento sintomático de: * Convulsiones, mioclonias y fasciculaciones: diazepam, midazolam o clonazepam. * Hipotensión: líquidos venosos, dopamina, noradrenalina. * Broncoespasmo: Nebulización o inhalación de anticolinérgicos como el bromuro de ipratropio, o glicopirrolato, si no responde salbutamol. * Furosemida IV para el edema de pulmón si se llegara a presentar. * Coma. El paciente podría desarrollar una neumonía por aspiración, lo que amerita el empleo de clindamicina y una cefalosporina de tercera generación, tipo cefotaxima. Puede presentarse arritmias cardíacas tipo fibrilación auricular, que pueden ser cardiovertidas farmacológicamente con amiodarona. Esta arritmia, no amerita un manejo a largo plazo. Si llegase a presentar un cuadro de delirium durante la hospitalización, se puede manejar con haloperidol y valoración por psiquiatra. En los casos no tratados, la muerte ocurre en las primeras 24 horas.

13 OTRAS MEDIDAS FARMACOLÓGIAS DESCRITAS: * Difenhidramina: Es un coadyuvante en el manejo del paciente intoxicado en dosis de mg como dosis total para adultos y 5 mg/kg para pediátricos. Ventajas: * Reduce las cantidades necesarias de atropina. * La sintomatología colinérgica desaparece paulatinamente llegando a convertirse en síntomas adrenérgicos. * Estabiliza cambios bruscos en la frecuencia cardíaca y en la presión arterial. * Bicarbonato de sodio: Ventajas: * Se reduce la toxicidad al alcalinizar el medio. * Se podría convertir la mal llamada fosforilación irreversible en una lábil. MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO: Los casos aparentemente leves de ingesta o exposición cutánea deben ser observados durante un mínimo de 24 horas. Tras el cese de la administración de atropina y pralidoxima, el paciente deberá ser observado durante 48 horas mínimo por el riesgo de aparición de un síndrome intermedio. El paciente va a requerir de una UCI en casos moderados o graves. Siempre primará la evolución clínica sobre la medición de niveles plasmáticos de colinesterasa. Tras el alta hospitalaria, se le deberá revisar en una consulta externa para valoración de síntomas neurológicos tardíos. Los plaguicidas organofosforados disminuyen la actividad tanto de la colinesterasa plasmática como de la eritrocitaria; la primera se recupera de forma más rápida (entre 15 a 30 días) y la eritrocitaria entre 0 a 90 días aproximadamente.

14 PRONOSTICO: Variable en función de la cantidad y la vía de exposición, pero la ingesta oral de OF con fines suicidas puede ser mortal. La aparición de prolongación del QTc o complejos ventriculares prematuros (PVCs) en el electrocardiograma, es de mal pronóstico, existiendo en estos casos mayor riesgo de insuficiencia respiratoria.

15 APÉNDICE 1. ORDENES MÉDICAS SUGERIDAS PARA EL MANEJO DE ESTE TIPO DE PACIENTES: 1- Observación en urgencias. 2- DX: Intoxicación por organofosforados. 3- Regulares/malas condiciones generales. 4- Control de signos vitales cada 30 minutos por las primeras 6 horas. Luego cada 6 horas o según criterio médico. 5- Reposo absoluto en cama. Posición trendelembur invertido y si es posible, decúbito lateral. 6- Alergias a medicamentos: Indicar si las hay. 7- Canalizar 2 venas periféricas. 8- Retirar con cuidado para el personal de salud, la ropa del paciente y guardarla en bolsa roja. 9- Bañar al paciente y proteger de hipotermia. 10- Abrir las ventanas del servicio de urgencias. 11- Personal de salud con protección adecuada. 12- Lavado ocular si es pertinente. 13- Sangrar para exámenes de laboratorio: hemograma, BUN, creatinina, ph y gases arteriales, sodio, potasio, magnesio, cloro, amilasas, lipasas, pruebas hepáticas, glucemia. 14- Colocar oxígeno por cánula nasal a 3 litros por minuto. 15- Considerar secuencia de intubación rápida. Evitar succinilcolina. 16- Pasar sonda nasogástrica y sonda vesical. 17- Realizar lavado gástrico y colocar carbón activado si el paciente llega en la primera hora de haberlo ingerido. 18- Atropina mg IV cada 3-5 minutos hasta lograr metas de atropinización. 19- Pralidoxima 1 gr IV en 100 cc de salino 0.9% para 30 minutos y seguir a 500 mg/hora por bomba de infusión. 20- Difenhidramina 40 mg IV, dosis única.

16 21- Solución salina 0.9% bolos de 250 cc IV si hay colapso hemodinámico. 22- Benzodiacepinas IV en caso de convulsiones. 23- Furosemida 80 mg IV en caso de edema de pulmón 24- Nebulizar con 15 gotas de bromuro de ipratropio cada 1 hora por las primeras 6 horas. 25- Bicarbonato de sodio 1 meq/kg diluido en 100 cc de agua destilada para pasar en 1 hora. 26- Nada vía oral 27- Rx de tórax portátil 28- Electrocardiograma 29- Monitorización cardiaca continua. 30- Traslado prioritario a UCI.

17 LECTURAS RECOMENDADAS 1- Toxicity, Organic Phosphorous Compounds and Carbamates.eMedicine, Medscape from WebMD 2- espanola--44-articulo-intento-autolitico-con-insecticidas-organofosforados Cabrera, A. Varela, W. Intoxicación por organofosforados. REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA LXVI (588) ; Guía toxicológica actualizada 2009, Universidad de Antioquia. Capítulo 13. pp intoxicacion-por-organofosforados-intoxicacion-por-organofosforados 6- orados.pdf Córdoba, Dario. Toxicologia. Ed. L. Vieco. Medellín. 9-