11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/20. k 72 Inventor/es: Gilis, Paul Marie Victor;

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 6 : A61K 9/ 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Tableta de liberación prolongada, revestida con peĺıcula, de astemizol y pseudoefedrina. Prioridad: EP Titular/es: Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg B-23 Beerse, BE 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Gilis, Paul Marie Victor; Jans, Eugene Marie Jozef y Gijs, Guido Jozef Maria 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Aragonés Forner, Rafael Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Tableta de liberación prolongada, revestida con película, de astemizol y pseudoefedrina. La presente invención se refiere a una tableta de liberación prolongada, revestida con película, que comprende como ingredientes activos el agente antialérgico y antihistamínico astemizol y el agente adrenérgico y descongestivo hidrocloruro de pseudoefedrina, y también un proceso de preparación de dichas tabletas. El agente antialérgico antihistamínico astemizol, su preparación y actividad se conocen por el documento US La farmacocinética del astemizol en el hombre, en particular su rápida distribución a los tejidos y su semi-vida terminal de aproximadamente 1 día, son conocidos por el documento Drug Dev. Res., 8 (1-4), 71-78, La pseudoefedrina, y especialmente su sal hidrocloruro, es un descongestivo conocido que tiene una semi-vida de varias horas, como valor típico aproximadamente6a8horas. Porestarazón, se emplea usualmente en dosis divididas de mg tres o cuatro veces al día o en preparaciones de liberación prolongada, usualmente en dosis de aproximadamente 1 mg cada 12 horas. Un tratamiento eficaz de los pacientes que sufren trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, rinitis perenne y análogos, exige una composición que, después de su administración, libera un agente antihistamínico y un descongestivo de tal manera que se mantienen niveles eficaces en plasma de ambos ingredientes activos a lo largo de las 24 horas siguientes, es decir hasta la próxima administración. La presente invención trata de una composición de este tipo que comprende (i) astemizol que tiene una semi-vida terminal de aproximadamente 24 horas y una distribución rápida y que por consiguiente no precisa de ninguna precaución especial, junto con (ii) hidrocloruro de pseudoefedrina que tiene una semi-vida demasiado corta para alcanzar niveles eficaces en plasma durante las 24 horas deseadas y que por consiguiente requiere medidas técnicas especiales. En particular, la composición de la presente invención se refiere a una tableta que comprende 2 (a) un núcleo de matriz de liberación prolongada que comprende hidrocloruro de pseudoefedrina como ingrediente activo, un polímero hidrófilo altamente viscoso como material matriz, un diluyente sólido y opcionalmente otros agentes de formulación conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, agentes de granulación, deslizantes, agentes ligantes para tabletas, disolventes, agentes antiapelmazantes, conservantes o lubricantes; (b) un revestimiento de liberación prolongada; (c) un revestimiento de fármaco que comprende astemizol e hidrocloruro de pseudoefedrina como ingredientes activos, un polímero hidrófilo y opcionalmente otros agentes de formulación conocidos en la técnica tales como agentes tensioactivos, plastificantes, lubricantes; y (d) un revestimiento de sellado. Dichas tabletas comprenden de modo preferible aproximadamente 7% del hidrocloruro de pseudoefedrina disponible en el núcleoapartir del cual se liberará el mismo durante un período de tiempo prolongado, y el 2% restante en el revestimiento de fármaco que se liberará yserá absorbido junto con el astemizol antihistamínico inmediatamente después de la digestión. Las tabletas comprenden desde mg a 2 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el núcleo, desde mg a 80 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el revestimiento de fármaco así como mg a mg de astemizol en dicho revestimiento de fármaco. Las tabletas para seres humanos adultos comprenden de modo preferible aproximadamente 180 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el núcleo, aproximadamente mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el revestimiento de fármaco, y aproximadamente mg de astemizol en el revestimiento de fármaco. Las tabletas para seres humanos que tienen un peso corporal inferior, p.ej. niños, tienen preferiblemente sólolamitaddetamaño y comprenden por consiguiente aproximadamente 90 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el núcleo, aproximadamente mg de hidrocloruro de pseudoefedrina en el revestimiento de fármaco, y aproximadamente mg de astemizol en el revestimiento de fármaco. El polímero hidrófilo altamente viscoso contenido en el núcleo de la tableta debería liberar gradualmente el ingrediente activo contenido en el mismo, preferiblemente con cinética de liberación de orden cero. Los polímeros altamente viscosos adecuados tienen un intervalo de viscosidad que va desde aproximadamente 3.00 mpa.s a aproximadamente mpa.s, comprendido en particular entre aproximadamente mpa.s y aproximadamente.000 mpa.s. Ejemplos de polímeros de este tipo son hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa e hidroxietil-celulosa. Para el ingrediente activo hidrocloruro de pseudoefedrina esto puede conseguirse convenientemente utilizando una hidroxipropil-metilcelulosa que tenga una viscosidad de aproximadamente 1 centistoes (1.000 mpa.s), p.ej. hipromelosa 28, o utilizando un polímero de hidroxipropilcelulosa que tenga una viscosidad de aproximadamente a mpa.s. La cantidad de polímero hidrófilo necesaria en el núcleo depende tanto de la cantidad de hidrocloruro de pseudoefedrinacontenidaenelmismocomodelaviscosidad del polímero. Se necesita más polímero a medida que aumenta la cantidad de hidrocloruro de pseudoefedrina y/o a medida que se reduce la viscosidad. La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa (1.000 mpa.s) utilizada puede estar comprendida entre aproximadamente 0% y aproximadamente 90% en peso de la cantidad de hidrocloruro de pseudoefedrina, y de modo preferible es aproximadamente % a aproximadamente 7%. El diluyente sólido contenido en el núcleo de la tableta puede seleccionarse de diluyentes solubles, por ejemplo sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, manitol, sorbitol, almidones (maíz sorgo, trigo, arroz, patata), hidrolizados de almidón, almidones microcristalinos, almidón pregelatinizado, y

3 3 ES T3 4 también de diluyentes insolubles, por ejemplo, fosfato dicálcico o tricálcico. El mismo es preferiblemente lactosa, y su cantidad puede estar comprendida entre aproximadamente 7% y aproximadamente 8% en peso del hidrocloruro de pseudoefedrina utilizado. Entre los agentes de formulación opcional que pueden estar comprendidos además en el núcleo de la tableta se pueden mencionar agentes tales como polividona, que tiene propiedades de suspensión y dispersión, y también,comoenlapresente composición, propiedades ligantes y de granulación de tabletas útiles; disolventes, en particular los utilizados durante la preparación, p.ej. agua y alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; deslizantes tales como sílice coloidal; lubricantes tales como estearato y/o palmitato de magnesio y ácido esteárico; antiadherentes tales como talco y almidón de maíz. En las presentes tabletas, la cantidad de polividona puede estar comprendida entre 2% y 6% y en particular es aproximadamente %; la cantidad de deslizante puede estar comprendida entre 0,% y 1%, y la cantidad de lubricante puede estar comprendida entre 1,% y 4% (todos los porcentajes se expresan en peso referido a la cantidad de hidrocloruro de pseudoefedrina utilizada en el núcleo). El revestimiento de liberación prolongada que cubre el núcleo de la tableta debería diseñarse de tal manera que el mismo libere lentamente el contenido, en particular que no libere el contenido del núcleo hasta que se ha liberado la dosis inicial de hidrocloruro de pseudoefedrina contenida en el revestimiento de fármaco. Empleando una liberación inicial rápida de hidrocloruro de pseudoefedrina del revestimiento seguida por una liberación prolongada de pseudoefedrina del núcleo, se alcanzan concentraciones eficaces de pseudoefedrina en plasma dentro de una hora y se mantienen durante aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, el revestimiento de liberación prolongada comprende etilcelulosa junto con una hidroxipropil-celulosa o hidroxipropil-metilcelulosa de viscosidad baja, p.ej. hipromelosa 29 de mpa.s y opcionalmente un plastificante tal como polietilenglicol, p.ej. PEG 0. La relación etilcelulosa:hidroxipropil-metilcelulosa:plastificante puede estar comprendida entre aproximadamente 7:3:2 y aproximadamente 9:1:2, y de modo preferible es aproximadamente 4:1:1. La cantidad de revestimiento de liberación prolongada está comprendida por regla general entre aproximadamente 2% y aproximadamente 3% en peso del peso total del núcleo, de modo preferible desde aproximadamente 2,% a aproximadamente 2,7%. El revestimiento de fármaco comprende los ingredientes activos astemizol, preferiblemente micronizado, e hidrocloruro de pseudoefedrina en las cantidades mencionadas anteriormente en esta memoria, suspendidos en un polímero hidrófilo de viscosidad baja tal como hidroxipropil-metilcelulosa, p.ej. hipromelosa 29 de mpa.s, y un agente tensioactivo tal como un derivado de polioxietileno de un éster de sorbitán, p.ej. polisorbate, polisorbate, polisorbate o polisorbate 80. Entre los agentes de formulación opcionales que pueden utilizarse además en el revestimiento de fármaco se pueden mencionar plastificantes tales como polietilenglicol, p.ej. PEG 0 y otros agentes de formulación conocidos en la técnica. La cantidad de polímero hidrófilo utilizada en el revestimiento de fármaco debería mantenerse en un mínimo con objeto de limitar el tamaño de la tableta y el esfuerzo de fabricación. Por otra parte, aquélla debería ser suficiente para revestir eficazmente los ingredientes activos astemizol e hidrocloruro de pseudoefedrina para liberación inmediata en el núcleo de liberación prolongada. Dicha cantidad puede estar comprendida entre aproximadamente 6 y aproximadamente mg por mg de astemizol, y de modo preferible es aproximadamente 7 mg por mg de astemizol (o la cantidad de fármaco total:polímero es de modo satisfactorio aproximadamente 1:1). El plastificante y el agente tensioactivo están presentes en cantidades de aproximadamente 1 mg a 2 mg, respectivamente 0,02 a 0,03 mg, por mg de astemizol. El revestimiento de sellado comprende un polímero hidrófilo tal [laguna] hidroxipropil-metilcelulosa, p.ej. hipromelosa 29 de mpa.s y un plastificante tal como propilenglicol en una relación 4:1. El revestimiento de sellado puede estar opacificado opcionalmente, por ejemplo con un pigmento tal como dióxido de titanio. El revestimiento de sellado no solamente impide la pérdida de los fármacos para liberación inmediata por abrasión, sino que mejora también la vida útil (estabilidad) y en particular las propiedades organolépticas de la tableta. Las tabletas preferidas comprenden aproximadamente (a) en el núcleo mg de hidrocloruro de pseudoefedrina - 142,6 mg de lactosa - 9 mg de polividona - 1,3 mg de sílice coloidal mg de hipromelosa 28, de 00 mpa.s - 4, mg de estearato de magnesio (b) en el revestimiento de liberación prolongada - 8 mg de etilcelulosa de mpa.s - 2 mg de hipromelosa 29 de mpa.s - 2 mg de PEG 0 (c) en el revestimiento de fármaco: - mg de hidrocloruro de pseudoefedrina - mgdeastemizolmicrofino - 70 mg de hipromelosa 29 de mpa.s - 16,8 mg de PEG 0-0,3 mg de Polisorbate 80; y (d) en el revestimiento de sellado: - 8 mg de hipromelosa 29 de mpa.s 3

4 ES T3 6-2 mg de propilenglicol. Las tabletas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar convenientemente de la manera siguiente. Se prepara el núcleo de la tableta mezclando concienzudamente hidrocloruro de pseudoefedrina con el diluyente sólido, preferiblemente lactosa. La mezcla se introduce en un granulador de lecho fluidizado (p.ej. tipo Glatt WSG-) y se mezcla más hasta homogeneidad. Un líquido de granulación constituido por agua, un alcohol tal como isopropanol y un agente de granulación tal como polividona K90 se pulveriza sobre la mezcla, empleando un equipo de presión de aire de atomización próximo a los niveles máximos. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz adecuado. El polímero hidrófilo, preferiblemente hipromelosa 28 de 00 mpa.s y la sílice coloidal deslizante se tamizan también y se mezclan concienzudamente con el granulado. Se añade luego el lubricante y la mezcla se somete a mezcladura íntima hasta homogeneidad. La mezcla se comprime para dar tabletas blancas. El revestimiento de liberación prolongada se prepara añadiendo lentamente etilcelulosa de mpa.s e hipromelosa 29 de mpa.s a una solución de etanol, diclorometano y plastificante, y se agita hasta la disolución completa. Los núcleos de las tabletas se cargan a una bandeja de revestimiento (p.ej. tipo Glatt GC-70) y se calientan moderadamente con aire a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 3 C- C. La solución de revestimiento de liberación prolongada se aplica a los núcleos por medio de un pulverizador accionado por presión de aire. Durante el acabado, los núcleos revestidos se secan con aire seco. El revestimiento de fármaco se prepara añadiendo lentamente el polímero hidrófilo,elplas- tificante y el agente tensioactivo a una cantidad de agua agitada y calentada moderadamente. A continuación se añade más agua y ambos ingredientes activos, y se homogeneíza la suspensión. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente mientras que se agita. Los núcleos revestidos se cargan a una bandeja de revestimiento y se calientan moderadamente con aire a una temperatura de aire de salida de aproximadamente 4 C-0 C. La suspensión de revestimiento de fármaco se pulveriza sobre los núcleos revestidos y, durante el acabado, las tabletas revestidas de fármaco se secan con aire seco. El revestimiento de sellado se prepara añadiendo a una cantidad agitada y calentada de agua el polímero hidrófilo y el plastificante. Se añade más agua y la solución se deja enfriar a temperatura ambiente. Las tabletas revestidas de fármaco se cargan a una bandeja de revestimiento y se calientan moderadamente con aire a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 4 C-0 C. La solución de revestimiento de sellado se pulveriza sobre las tabletas revestidas de fármaco y, durante el acabado, las tabletas fabricadas se secan con aire seco. Las tabletas revestidas deberíanempaquetarseenenvasesimper- meables al vapor de agua, p.ej. envases burbuja ( blister pacs ) (alu-alu; PVDC, PE, PVC-alu) Utilizando los parámetros de proceso descritos anteriormente, puede obtenerse un método de fabricación cómodo y reproducible para la preparación de tabletas revestidas con película, de liberación prolongada, de astemizol e hidrocloruro de pseudoefedrina. Los estudios farmacocinéticos muestran que las tabletas así obtenidas,después de su ingestión, dan lugar a una liberación inmediata de astemizol y el 2% de hidrocloruro de pseudoefedrina presente en el revestimiento de fármaco, seguida por liberación de orden cero de hidrocloruro de pseudoefedrina a partir del núcleo de la matriz de liberación prolongada. Se mantienen niveles eficaces en plasma de ambos ingredientes activos durante el menos 24 horas. Ejemplo a) Preparación del núcleodelatableta Se mezclaron en un mezclador planetario 12,6 g de hidrocloruro de pseudoefedrina y 9,986 g de lactosa. La mezcla se introdujo en un granulador de lecho fluidizado, se mezcló denuevoyse pulverizó con una solución de 31 g de polividona K90 en 2,03 1 de agua y 4,76 1 de isopropanol a una presión del aire de atomización de aproximadamente 0,3 MPa. El granulado se secó por suministro adicional de aire seco. El granulado secado se tamizó en un tamiz oscilante (abertura de malla del tamiz, 1 mm). Se tamizaron la hipromelosa 28 de 00 mpa.s (8,19 g) y la sílice coloidal (Aerosil R, 94, g) en condiciones similares y se mezclaron con el granulado en un mezclador planetario hasta homogeneidad. Se añadió estearato de magnesio (31 g) y se mezcló concienzudamente con lo anterior. El granulado se comprimió luego en una prensa rotativa (Korsch PH 6) para dar tabletas blancas de mg cada una. b) Preparación de la solución de revestimiento de liberación prolongada Se cargó un recipiente de acero inoxidable con 11,01 g de etanol, 7,31 g de diclorometano y 14 g de PEG 0. Mientras que se agitaba, se añadió lentamente etilcelulosa de mpa.s (616 g) e hipromelosa 29 de mpa.s (14 g). c) Preparación de la suspensión de revestimiento de fármaco Se calentó agua (3,007 g) a aproximadamente 70 Cyseañadieron a ella lentamente y mientras que se agitaba, hipromelosa 29 mpa.s (,39 g), PEG 0 (1.294 g) y polisorbate 80 (23,1 g). Se añadió agua (17,03 g), seguido por la adición lenta de hidrocloruro de pseudoefedrina (4,62 g) y astemizol microfino (770 g). La suspensión se homogeneizó ysedejóenfriar a temperatura ambiente mientras que se agitaba continuamente. d) Preparación de la solución de revestimiento de sellado Se calentóagua (3,93g) aaproximadamente 70 Cyseañadieron a ella hipromelosa 29 de mpa.s (616 g) y propilenglicol (14 g). Se añadió agua (1,797 g) y la mezcla se agitó hastadisolución completa. e) Revestimiento del núcleodelatableta Los núcleos de las tabletas se pusieron en la bandeja de revestimiento (Glatt GC 70) y se calentaron con aire moderadamente caliente a una temperatura del aire de salida de aproximada-

5 7 ES T3 8 mente 3 C- C. La solución de revestimiento de liberación prolongada se pulverizó sobre los núcleos. Durante el acabado, se interrumpió el calentamiento, pero se mantuvo el suministro de aire durante aproximadamente minutos con objeto de secar las tabletas. Los núcleos revestidos se extrajeron del aparato y se almacenaron. Los núcleos revestidos se pusieron de nuevo en la bandeja de revestimiento (Glatt GC 70) y se calentaron con aire moderadamente caliente a una temperatura de salida del aire de aproximadamente 4 C-0 C. La solución de revestimiento de fármaco se pulverizó sobrelosnúcleos revestidos. Durante el acabado, se interrumpió elcalen- tamiento, pero se mantuvo el suministro de aire durante aproximadamente minutos con objeto 1 de secar las tabletas. Los núcleos revestidos de fármaco se extrajeron del aparato y se almacenaron. Los núcleos revestidos de fármaco se pusieron de nuevo en la bandeja de revestimiento (Glatt GC 70) y se calentaron con aire moderadamente caliente a una temperatura de salida del aire de aproximadamente 4 C-0 C. La solución de revestimiento de sellado se pulverizó sobre los núcleos revestidos de fármaco. Durante el acabado, se interrumpió el calentamiento, pero se mantuvo el suministro de aire durante aproximadamente minutos con objeto de secar las tabletas. Las tabletas se extrajeron del aparato y se almacenaron

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Una tableta que comprende (a) un núcleo de matriz de liberación prolongada que comprende hidrocloruro de pseudoefedrina como ingrediente activo, un polímero hidrófilo altamente viscoso como material matriz y un diluyente sólido; (b) un revestimiento de liberación prolongada; (c) un revestimiento de fármaco que comprende astemizol e hidrocloruro de pseudoefedrina como ingredientes activos y un polímero hidrófilo; y (d) un revestimiento de sellado. 2. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el 7% del hidrocloruro de pseudoefedrina disponible se encuentra en el núcleo y el 2% restante en el revestimiento de fármaco. 3. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el núcleo comprende aproximadamente a 2 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina y el revestimiento de fármaco comprende aproximadamente a 80 mg de hidrocloruro de pseudoefedrina y aproximadamente a mg de astemizol. 4. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el polímero hidrófilo altamente viscoso es hidroxipropil-metilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 00 mpa.s y el diluyente sólido es lactosa.. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el revestimiento de liberación prolongada comprende etilcelulosa junto con una hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad baja. 6. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el revestimiento de fármaco comprende los ingredientes activos astemizol e hidrocloruro de pseudoefedrina suspendidos en un polímero hidrófilo. 7. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual el revestimiento de fármaco comprende adicionalmente un plastificante y un agente tensioactivo. 8. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el revestimiento de sellado comprende un polímero hidrófilo y un plastificante. 9. Una tableta de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende aproximadamente (a) en el núcleo mg de hidrocloruro de pseudoefedrina - 142,6 mg de lactosa - 9 mg de polividona - 1,3 mg de sílice coloidal mg de hipromelosa 28, de 00 mpa.s - 4, mg de estearato de magnesio (b) en el revestimiento de liberación prolongada - 8 mg de etilcelulosa de mpa.s - 2 mg de hipromelosa 29 de mpa.s - 2 mg de PEG 0 (c) en el revestimiento de fármaco: -mgdehidroclorurodepseudoefedrina - mgdeastemizolmicrofino - 70 mg de hipromelosa 29 de mpa.s - 16,8 mg de PEG 0-0,3 mg de polisorbate 80; y (d) en el revestimiento de sellado: - 8 mg de hipromelosa 29 de mpa.s - 2 mg de propilenglicol.. Un procedimiento de preparación de una tableta según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por preparar un núcleo mezclando concienzudamente hidrocloruro de pseudoefedrina con el diluyente sólido y un polímero hidrófilo, mientras que la mezcla se somete a mezcladura hasta homogeneidad; comprimir la mezcla en tabletas; pulverizar un revestimiento de liberación prolongada sobre los núcleos; pulverizar sobre los núcleos revestidos la suspensión de revestimiento de fármaco que comprende astemizol, hidrocloruro de pseudoefedrina y un polímero hidrófilo; y pulverizar la solución de revestimiento de sellado sobre las tabletas revestidas de fármaco. 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 6