M.T. Frutos-Alegría, J.M. Moltó-Jordà, J. Morera-Guitart, A. Sánchez-Pérez, M. Ferrer-Navajas

Transcripción

1 ORIGINAL Perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo leve con afectación de múltiples áreas cognitivas. Importancia de la amnesia en la distinción de dos subtipos de pacientes M.T. Frutos-Alegría, J.M. Moltó-Jordà, J. Morera-Guitart, A. Sánchez-Pérez, M. Ferrer-Navajas PERFIL NEUROPSICOLÓGICO DEL DETERIORO COGNITIVO LEVE CON AFECTACIÓN DE MÚLTIPLES ÁREAS COGNITIVAS. IMPORTANCIA DE LA AMNESIA EN LA DISTINCIÓN DE DOS SUBTIPOS DE PACIENTES Resumen. Introducción. El uso de criterios diagnósticos de deterioro cognitivo leve (DCL) que no exigen la presencia de amnesia, permite clasificar a los pacientes en tres tipos de DCL: DCL amnésico puro (DCLa), DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas y amnesia (DCLmf-A) y DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas sin amnesia o DCL no amnésico (DCLmf-noA). Objetivo. Determinar si los pacientes con DCL con afectación de múltiples funciones (DCLmf) tienen un perfil de afectación cognitiva distinto en función de la presencia o no de amnesia. Pacientes y métodos. De un total de 175 pacientes con DCL, estudiamos a 138 con DCLmf. De ellos, 109 (79%) tenían afectación de la memoria (DCLmf-A) y 29 (21%) no la presentaban (DCLmf-noA). Para cada grupo determinamos el porcentaje de pacientes que tenían una puntuación inferior a la normal en cada uno de los elementos del test Barcelona abreviado. Resultados. Los pacientes con DCLmf-A fallaban con más frecuencia en los tests de orientación temporal, denominación y evocación categorial semántica. Los pacientes con DCLmf-noA fallaban más en las pruebas de praxis motora y abstracción. Las diferencias eran estadísticamente significativas. Además, se apreciaba una tendencia mayor a cometer errores en las pruebas de atención por parte de los pacientes con DCLmf-noA. Conclusiones. La presencia de amnesia permite identificar a un grupo de DCLmf-A con un perfil cognitivo sugestivo de afectación temporal, diferente del grupo de DCLmf-noA con perfil cognitivo, que sugiere afectación subcortical. [REV NEUROL 2007; 44: 455-9] Palabras clave. Amnesia. Deterioro cognitivo leve amnésico puro. Deterioro cognitivo leve con afectación de múltiples funciones. Deterioro cognitivo leve no amnésico. Enfermedad de Alzheimer. INTRODUCCIÓN De forma general, conocemos como deterioro cognitivo leve (DCL) a un síndrome caracterizado por la presencia de déficit cognitivos, con nula o mínima interferencia con la actividad Aceptado tras revisión externa: Centro de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad de Alzheimer. Hospital de San Vicente. Sant Vicenç del Raspeig, Alicante, España. Correspondencia: Dra. María Teresa Frutos Alegría. Servicio de Neurología. Hospital de San Vicente. Lillo Juan, 137. E Sant Vicenç del Raspeig (Alicante). Fax: frutos_mte@gva.es 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA cotidiana y que no cumple criterios de demencia. Este concepto se ha ido modificando hasta nuestros días, desde que se empezó a estudiar en la década de los sesenta. Lo que entendemos como DCL ha ido evolucionando, fundamentalmente, con respecto a dos cuestiones: en primer lugar, la naturaleza fisiológica o patológica del DCL en la senectud y, en segundo, la definición de DCL en función de la existencia de determinados déficit cognitivos, en concreto, los déficit mnésicos. Respecto a la naturaleza fisiológica del DCL en la edad senil, observamos que inicialmente este síndrome recibió nombres tales como olvidos seniles benignos [1], deterioro de memoria asociado a la edad [2] o deterioro de memoria compatible con REV NEUROL 2007; 44 (8):

2 M.T. FRUTOS-ALEGRÍA, ET AL Tabla I. Criterios de inclusión y exclusión de los pacientes. Criterios de inclusión DCL según los criterios de la Sociedad Española de Neurología Estudio completo según el protocolo básico del CDP-Alz Estudio radiológico mediante RM Criterios de exclusión Evidencia radiológica de infarto territorial de grandes arterias Estudio neuropsicológico incompleto No realización de RM o no disponer de las imágenes DCL: deterioro cognitivo leve; CDP-Alz: Centro de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad de Alzheimer y Otras Demencias del Hospital de San Vicente; RM: resonancia magnética. Tabla II. Características de los pacientes por subgrupos de DCL. DCLa DCLmf-A DCLmf-noA n 37 (21,1%) 109 (62,3%) 29 (16,6%) Edad promedio (años) 74,11 73,2 73 Sexo femenino 59,5% 57,0% 62,0% Depresión 48,6% 45,0% 38,0% Hipertensión arterial 48,6% 50,4% 48,3% Diabetes mellitus 13,5% 31,2% 24,0% Hipercolesterolemia 40,5% 42,2% 45,0% Antecedentes de ictus 5,4% 12,0% 17,2% Antecedentes de 5,6% 15,0% 3,5% cardiopatía isquémica Tiempo medio de 22,3 29,8 30,7 evolución (meses) MMSE 24,3 23,3 24,7 DCL: deterioro cognitivo leve; DCLa: DCL amnésico puro; DCLmf-A: DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas y amnesia; DCLmf-noA: DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas sin amnesia o DCL no amnésico; MMSE: Mini-Mental State Examination. la edad [3]. Se trataba de cuadros de pérdida de memoria asociados a la edad en los que los sujetos presentaban un rendimiento bajo, pero no inferior al de otras personas de su edad, en los tests de memoria. Blackford y La Rue, en 1989, describieron los olvidos de la vejez definidos por un estado de deterioro de la memoria en el cual los pacientes sí presentan un rendimiento mnésico inferior al esperable en su grupo de edad, lo cual sugiere una condición patológica. Por lo tanto, si sobre la base de pruebas cognitivas normalizadas definimos el DCL por la presencia de rendimientos inferiores a los esperables según la edad y el nivel cultural del sujeto, no estamos hablando de una condición fisiológica, ya que no es común a la mayoría de los individuos, si bien esta condición patológica puede tener mayor o menor trascendencia, según los casos. Aquí entran en juego dos cuestiones: la importancia que en cada entorno social y cultural se da a los trastornos cognitivos del anciano y el riesgo de conversión en enfermo demente de un paciente afecto de DCL. En cuanto a los síntomas cognitivos que se requieren para sentar el diagnóstico de DCL, distinguimos dos tipos de criterios: aquellos que exigen la presencia de pérdida de memoria, y aquellos que no lo hacen. Entre los primeros destacan, por la profusión de su uso, los del deterioro de memoria asociado a la edad y los de DCL de Petersen [4]. Este tipo de criterios selecciona a pacientes con alto riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer (EA) a lo largo de su evolución y, por eso, se han utilizado para el reclutamiento de sujetos en los ensayos clínicos en DCL. Entre los segundos, surgen en la década de los noventa nuevas definiciones de DCL que no se centran ya únicamente en la memoria, sino que también atienden al declinar de otras áreas cognitivas, y comienza a hablarse de deterioro cognitivo asociado a la edad [5] y de deterioro cognitivo no demencia [6] para referirse a las personas con un rendimiento cognitivo inferior al de otros sujetos de su edad, pero que no cumplen criterios de demencia. El European Alzheimer s Disease Consortium (ECAD) [7] y el International Working Group on Mild Cognitive Impairment [8] proponen el uso de estas definiciones de DCL que, al no requerir la presencia de trastornos de la memoria, permiten reclutar a muchos sujetos que se excluirían por los otros criterios más restrictivos. Esto permite el estudio de formas de DCL que, de otro modo, pasarían desapercibidas al clínico, pero genera poblaciones muy heterogéneas de pacientes, lo cual obliga a su clasificación en subgrupos para posibilitar su estudio. La manera habitual de clasificar a estos pacientes es en función de la presencia o no de amnesia, en un intento por identificar a los pacientes con alto riesgo de sufrir EA. De esta forma, se agrupa a los pacientes en tres subtipos de DCL: DCL amnésico puro (DCLa), DCL con afectación de múltiples áreas cognitivas con amnesia (DCLmf-A) y DCL con afectación de múltiples áreas cognitivas sin amnesia (DCLmf-noA). Algunos autores se refieren a este último como DCL no amnésico. La mayoría de los trabajos realizados hasta el momento separan el DCLa del DCL con afectación de múltiples áreas cognitivas (DCLmf). Existen evidencias de que éstas son dos entidades con patrones de afectación cerebral diferentes [9,10]. Con el fin de profundizar en la definición de los distintos tipos de DCL, en el presente estudio hemos analizado el perfil cognitivo de los subgrupos de pacientes con DCLmf, según presenten o no alteración de la memoria. El objetivo del estudio fue determinar la existencia de diferencias en el perfil de afectación cognitiva entre los pacientes con DCLmf, según tuvieran o no alteración de la memoria. PACIENTES Y MÉTODOS Para este trabajo se analizaron los datos recogidos sistemáticamente y de modo prospectivo durante la actividad cotidiana de una Unidad de Demencias. Todos los pacientes incluidos en este estudio acudieron a la consulta de Neurología del Centro de Diagnóstico Precoz de la Enfermedad de Alzheimer y Otras Demencias del Hospital de San Vicente (CDP-Alz), en la provincia de Alicante, España. Fueron remitidos desde una consulta de Neurología general. Con el fin de tener un registro informático de los pacientes que acudían a la consulta, se diseñó una base específica para recoger los datos demográficos, clínicos y sociofamiliares de los pacientes que consultaron por problemas cognitivos. En la base de datos mencionada se incluyeron todos los pacientes atendidos en la consulta. Todos los pacientes incluidos completaron la fase diagnóstica básica que figura en el protocolo de estudio del CDP-Alz, que constaba de: 456 REV NEUROL 2007; 44 (8):

3 DETERIORO COGNITIVO Y AMNESIA Tabla III. Perfil cognitivo de los subgrupos de DCLmf. Áreas cognitivas Pacientes Pacientes p (χ 2 ) que cometen que cometen fallos (%) fallos (%) DCLmf-A DCLmf-noA Orientación temporal 56 (51,4) 9 (31,0) < 0,05 a Orientación espacial 25 (22,9) 3 (10,3) NS Orientación personal 32 (29,4) 7 (24,1) NS Atención 55 (50,5) 19 (65,5) 0,052 b Fluidez verbal 10 (9,3) 2 (6,9) NS Denominación 26 (24,3) 2 (6,9) < 0,05 a Comprensión escrita 16 (15,2) 6 (20,7) NS Otros tests de lenguaje 40 (37,0) 12 (41,4) NS Praxis motora 28 (25,7) 12 (41,4) < 0,05 b Praxis construccional 32 (29,4) 11 (37,9) NS Cálculo 25 (22,9) 12 (41,4) NS Abstracción 15 (13,8) 11 (37,9) < 0,01 b Test de información 34 (31,2) 5 (17,2) NS Evocación categorial semántica 57 (52,8) 9 (31,0) < 0,05 a DCL: deterioro cognitivo leve; DCLmf: DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas; DCLmf-A: DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas y amnesia; DCLmf-noA: DCL con afectación de múltiples funciones cognitivas sin amnesia o DCL no amnésico; NS: no significativo. a El déficit predomina en pacientes con DCLmf-A; b El déficit predomina en pacientes con DCLmf-noA. Estudio clínico: exploración neurológica básica, análisis de sangre consistente en bioquímica general, hemograma, serología luética, vitamina B 12, ácido fólico y hormona estimulante de la tiroides, y un estudio radiológico por resonancia magnética (RM), para la cual se realizaban sistemáticamente secuencias axiales potenciadas en T 1,T 2 y FLAIR, una secuencia coronal en T 1 y una sagital en T 1. Estudio neuropsicológico: examen minimental Mini-Mental State Examination (MMSE) de Folstein [11], escala de deterioro global Global Deterioration Scale (GDS) de Reisberg [12], escala de demencia de Blessed [13], escala de depresión geriátrica de Yesavage abreviada [14, 15] y versión abreviada del test Barcelona [16]. Se registraron, de forma cualitativa, los resultados de dicho test Barcelona para detectar la presencia de al menos un fallo en alguna de las áreas cognitivas que explora el test. Por lo tanto, cada paciente obtuvo una categoría de normal o alterado para cada una de las siguientes funciones cognitivas y pruebas: orientación temporal, orientación espacial, orientación personal, atención, memoria episódica verbal (prueba de memoria verbal inmediata, prueba de memoria verbal inmediata facilitada con preguntas, prueba de memoria verbal diferida, prueba de memoria verbal diferida facilitada con preguntas), memoria semántica (test de evocación categorial semántica, test de información), lenguaje (fluidez, denominación, comprensión de órdenes escritas, otras alteraciones del lenguaje), praxis motoras, capacidad visuoconstructiva, cálculo, gnosias y abstracción. Criterios de inclusión y exclusión La revisión de las historias clínicas se llevó a cabo durante un período comprendido entre julio de 2003 y enero de Se escogieron, para formar parte de esta investigación, todos los pacientes atendidos en la consulta que cumplían los criterios propuestos por la Sociedad Española de Neurología (SEN) para el DCL [17], que habían completado el protocolo de estudio básico del CDP-Alz y que tenían estudio de neuroimagen mediante RM. Los criterios de inclusión y exclusión se detallan en la tabla I. Definición de los grupos de pacientes En relación con el primer objetivo de nuestro estudio, definimos unos criterios operacionales para clasificar a los pacientes en dos tipos de DCL. Estos criterios se basan en los utilizados en el Cardiovascular Health Study- Cognition Study [18]. Deterioro cognitivo ligero de tipo amnésico (DCLa) Pacientes que presentaban déficit limitados al área de la memoria. Consideramos que tenían un déficit mnésico los individuos que puntuaban por debajo del percentil 10 en al menos uno de los tests de memoria de la versión abreviada del test Barcelona. Los pacientes que, además de fallar en las pruebas de memoria, manifiestan desorientación temporal o desorientación espacial atribuible a olvidos, también fueron incluidos en este grupo. Deterioro cognitivo ligero con alteración de múltiples funciones (DCLmf) Entraron a formar parte de este grupo dos tipos de pacientes: DCLmf con amnesia (DCLmf-A): pacientes que obtuvieron una puntuación inferior al percentil 10 en al menos una prueba, que podía ser de memoria episódica, de la versión abreviada del test Barcelona y en al menos una prueba en otra área. Un requisito para formar parte de este grupo era que los fallos en áreas diferentes de la memoria episódica no fueran causados por el problema mnésico DCLmf sin amnesia (DCLmf-noA): pacientes que obtuvieron una puntuación inferior al percentil 10 en al menos una prueba de un área distinta de la memoria, manteniendo una memoria normal. Se incluyeron en total 175 pacientes diagnosticados de DCL entre octubre de 2001 y enero de Las características demográficas y clínicas de los pacientes se detallan en la tabla II. Análisis estadístico Se distinguieron los porcentajes de cada tipo de DCL: DCLa, DCLmf-A y DCLmf-noA. Para cada uno de los subgrupos de DCLmf se determinó el número de pacientes que fallaban en la realización de cada una de las pruebas del test Barcelona. Para la comparación entre los subgrupos utilizamos el paquete estadístico SPSS RESULTADOS De los 175 pacientes, 37 (21%) se diagnosticaron de DCLa con afectación exclusiva de la memoria. Los restantes 138 pacientes (79%) tenían DCLmf. De éstos últimos, había 109 (79%) que presentaban afectación de la memoria (DCLmf-A) y 29 (21%) que tenían memoria normal (DCLmf-noA). Los pacientes con DCLmf-A y los pacientes con DCLmf-noA no mostraban diferencias estadísticamente significativas en cuanto a edad, sexo, tiempo de evolución de los síntomas, puntuación en el MMSE, presencia de síntomas depresivos, hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia ni antecedentes de ictus o cardiopatía isquémica. El análisis de las diferencias entre los subgrupos de DCLmf en cuanto a la frecuencia de afectación de las distintas áreas cognitivas se resume en la tabla III, que muestra el número y porcentaje de pacientes de cada subtipo de DCL que tenían una puntuación inferior a la normal en cada una de las áreas cognitivas especificadas. DISCUSIÓN Las diferencias encontradas entre los patrones de afectación cognitiva de los pacientes con DCLmf-A y los no-a permiten distinguir dos síndromes diferentes. En comparación con los pacientes con DCLmf-noA, los pacientes con DCLmf-A fallan con más frecuencia en los tests de denominación de objetos, en los de evocación categorial semántica y en los de orientación temporal. Por el contrario, los pacientes con DCLmf-noA, comparados con los que sí tienen afectación de la memoria, fallan con más frecuencia en los tests de praxias motoras y abstracción. Además, en los tests de atención presentan una frecuencia aumentada de fallos, que en el análisis no alcanza significación estadística. REV NEUROL 2007; 44 (8):

4 M.T. FRUTOS-ALEGRÍA, ET AL El perfil de afectación cognitiva de los sujetos con DCLmf-A, con un porcentaje aumentado de errores en la denominación de objetos y la evocación de nombres de animales, sugiere la afectación de las circunvoluciones superior, media e inferior del córtex temporal izquierdo y áreas posteriores de asociación, y de estructuras temporolímbicas bilaterales [19]. Creemos que el aumento relativo de pacientes que fallan en los tests de orientación temporal en este grupo de DCL se justifica por la presencia de amnesia. En el patrón de afectación cognitiva de los sujetos con DCLmf-noA, la apraxia sugiere la existencia de lesión parietal del hemisferio dominante o de estructuras subcorticales. Se han establecido patrones diferenciales de apraxia ideomotora según que el origen del problema sea cortical o subcortical [20], de tal forma que los pacientes con lesiones corticales presentan fallos en la realización de gestos transitivos e intransitivos, a la orden verbal y por imitación, mientras que los pacientes con lesiones subcorticales cometen errores leves en la realización de gestos transitivos a la orden y presentan una capacidad de imitación normal. En el presente trabajo no es posible determinar a cuál de estos patrones se ajusta la presencia de apraxia ideomotora, ya que no se han registrado por separado los resultados de los distintos tests de praxis motora, según se refieran a gestos transitivos, intransitivos, a realizar a la orden verbal o por imitación, por lo que en principio no podemos saber si la apraxia que detectamos en estos pacientes se debe a una lesión parietal cortical o a una lesión subcortical. En cuanto a la capacidad de abstracción, que aparece alterada con más frecuencia en los pacientes con DCLmf-noA, se ha explorado a través de la prueba de semejanzas del test Barcelona. Esta función se relaciona con varios dominios cognitivos como el lenguaje, la memoria, el razonamiento abstracto y concreto y las funciones ejecutivas, que característicamente se afectan en síndromes frontales y subcorticales [21], y que con frecuencia se alteran en los pacientes con deterioro cognitivo de origen vascular [22]. La atención constituye una función compleja que no se puede adscribir a un territorio cerebral concreto, y que se altera en encefalopatías difusas. Todo lo anterior nos lleva a considerar que los pacientes con DCLmf-A tienen afectación del córtex temporal con más frecuencia que los pacientes con DCLmf que no padecen trastornos de memoria. A la vista de los resultados de los estudios neuropsicológicos, los pacientes con DCLmf-noA, por el contrario, parecen sufrir más frecuentemente una afectación, peor definida topográficamente, de áreas corticales frontoparietales, o disrupción de los circuitos frontosubcorticales. Un trabajo llevado a cabo en el contexto del Cardiovascular Health Study-Cognition Study analiza estos aspectos en 38 pacientes con DCL [23]: 10 con DCLa, 22 con DCLmf-A y 6 con DCLmf-noA. Los autores emplean una metodología diferente a la nuestra. Obtienen a sus pacientes de una muestra poblacional y realizan una valoración cuantitativa de los resultados de los tests neuropsicológicos. Nosotros, por el contrario, estudiamos una serie clínica y valoramos los resultados de los tests de forma cualitativa. A pesar de estas diferencias, dicho trabajo también muestra que en los pacientes con DCLmf-A resultan más notorios los trastornos del lenguaje, mientras que los pacientes con DCLmf-noA tienen más dificultades para aquellas tareas que requieren un control fino de la motilidad, obteniendo mejores puntuaciones en los tests de lenguaje. Las observaciones de estos autores, así como las nuestras, sugieren que los subtipos clínicos de DCLmf, definidos según la presencia o ausencia de alteración de la memoria, obedecen a procesos patológicos diferentes. El patrón cognitivo que descubrimos en el DCLmf-A sugiere una topografía similar a la de la EA en fases iniciales, mientras que el patrón del DCLmf-noA parece estar causado por una afectación más difusa, que puede responder a diversas causas. Otra razón para pensar que ambos subtipos de DCL son enfermedades diferentes nos viene dada por los estudios de evolución que demuestran un riesgo aumentado de conversión a demencia del DCLmf-A respecto al DCLmf-noA [24,25]. Se ha comprobado que el DCLmf-A es prodrómico tanto de demencia tipo Alzheimer como de demencia vascular [26]. Como el DCLmf-noA constituye un trastorno distinto, con un perfil clínico y pronóstico diferente, es probable que su etiología también sea diferente. El estudio de aspectos tales como el perfil de riesgo vascular de los pacientes, las alteraciones en las pruebas de neuroimagen, bioquímicas, genéticas y la evolución a largo plazo pueden dar respuesta a esta cuestión. En nuestra muestra de pacientes no encontramos diferencias en lo que a los factores de riesgo vascular especificados se refiere, ni tampoco en cuanto a la presencia de síntomas depresivos; pero es preciso tener en cuenta que este trabajo no se diseñó con el fin de comprobar dichas diferencias, por lo cual no podemos descartar que uno u otro subtipo de DCL tenga una mayor carga de riesgo vascular o de depresión. En conclusión, la clasificación de los pacientes con DCL según la presencia o no de afectación mnésica tiene un interés que va más allá de la mera semiología. La distinción de tres tipos de DCL (DCLa, DCLmf-A y DCLmf-noA) tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas, dado que pueden corresponder a entidades nosológicas diferentes. BIBLIOGRAFÍA 1. Kral VA. Senescent forgetfulness: benign and malignant. Can Med Assoc J 1962; 86: Crook T, Bahar H, Sudilovsky A. Age-associated memory impairment: diagnostic criteria and treatment strategies. 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