INHIBIDORES DE PROTEASA (IPs)

Transcripción

1 INHIBIDORES DE PROTEASA (IPs) Dr. Leslie Soto, Dr. Raúl Gutiérrez, Dr. Carlos Seas. Médicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Saquinavir Este grupo de medicamentos actúan inhibiendo el funcionamiento de una proteína funcional del VIH: la proteasa, que actúa sobre otras moléculas estructurales del propio virus. La proteasa es una enzima que el VIH necesita para completar su proceso de replicación dando lugar a nuevos virus capaces de infectar otras células. Como todos los retrovirus, el genoma del VIH está compuesto por tres genes mayores o principales conocidos como gag, pol y env. Los productos del gen pol son igualmente clivados para generar tres enzimas: la proteasa, la transcriptasa reversa (transcriptasa/rn-asa) y la integrasa. Entonces, la proteasa del VIH es una enzima codificada por el gen pol. Estructuralmente, esta proteasa es un homodímero compuesto de dos cadenas de poliproteína estructuralmente idénticas, asociadas de forma no covalente, cada una consistente. Esta enzima actúa sobre dos proteínas virales precursoras o poliproteinas, las poliproteinas Gag y Gag - Pol. El rompimiento de la proteína Gag produce tres grandes proteínas: p24, p17 y p7 que conforman parte del centro del virus, y tres proteínas pequeñas: p6, p2 y p1, con actividad funcional durante el proceso de exportación viral. La actividad enzimática sobre la poliproteina Gag - Pol produce las proteínas con actividad enzimática ampliamente conocidas: transcriptasa reversa, integrasa y la misma proteasa. La proteasa actúa durante las etapas tardías o avanzadas de la replicación viral, cundo la nueva partícula viral está saliendo de la célula o poco después de su salida. En su proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan fragmentarse en trozos más pequeños que forman las proteínas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias del virus. La fragmentación de las cadenas más largas está producida por la proteasa y los medicamentos inhibidores impiden que la fragmentación tenga lugar, logrando que las proteínas que se forman den lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien todavía pueden destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células. COMO FUNCIONAN Mecanismo de acción. Previenen la ruptura de los precursores de las proteínas gag y gag-pol en células infectadas aguda y crónicamente. Previenen las subsecuentes ondas de infección y son agentes activos contra VIH tipos 1 y 2.

2 Agentes Inhibidores de Proteasa y su Historia de Aprobación por la FDA Saquinavir (Invirase) Diciembre 6, 1995 Ritonavir (Norvir) Marzo 1, 1996 Indinavir (Crixivan), Marzo 13, 1996 Nelfinavir (Viracept) Marzo 14, 1997 Saquinavir (Fortovase) Noviembre 7, 1997 Amprenavir (Agenerase) Abril 15, 1999 Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) Septiembre15, 2000 Atazanavir (Reyataz) Junio 20, 2003 Fosamprenavir (Lexiva) Octubre 20, 2003 Efectos adversos Lipodistrofia (cambios metabólicos y de distribución de grasa corporal) Hepatotoxicidad Hiperglicemia Dislipidemia Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia Osteopenia u osteoporosis (pérdida de masa ósea) Alteraciones gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea) CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Amprenavir (APV)/Agenerase (No disponible en el Perú) Estructura química de Amprenavir Amprenavir viene en una presentación de 50 mg, 150 mg en capsulas; y 15 mg/ml solución. Nota: La solución oral y las capsulas no son intercambiables sobre la base de sus miligramos porque tienen difentes biodisponiblidad. La Dosis a administrar es 1,200 mg bid capsulas o 1400 mg bid solución.con Ritonavir (RTV): APV 1,200 mg + RTV 200 mg/día o APV 600 mg + RTV 100 mg dos veces al día. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, inductor y sustrato. Se recomienda ajuste de en insuficiencia hepática. Tiene una vida media de horas. Su Biodisponibilidad oral no ha sido determinado en humanos. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (hasta 25ºC o 77ºF) Nota: La solución oral contiene propilene glicol; está contraindicado en mujeres gestante, niños menores de 4 años, pacientes con insuficiencia renal y hepática y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol..

3 Atazanavir (ATV)/Reyataz (Disponible en el Perú) Estructura química de Atazanavir La forma de presentación es en cápsulas de 100, 150, y 200 mg. La Dosis a administrar es de 400 mg/día. Si se toma con Efavirenz o Tenofovir: RTV 100 mg + ATV 300 mg una vez al día. Su biodisponibilidad oral no está determinada. Tiene una vida media de 7 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Se recomienda ajuste de en insuficiencia hepática. Debe ser Almacenado a temperatura ambiental (hasta 25ºC o 77ºF). Nota: Utilizar con cuidado en pacientes con defectos de conducción o el uso concomitante con medicación que puedan causar prolongación del PR. Fosamprenavir (f-apv)/lexiva (No disponible en el Perú) Estructura química de Fosamprenavir La forma de presentación es en cápsulas de 700 mg. Las Dosis recomendadas son: Pacientes naives : f-apv 1,400 mg. bid; o (f-apv 1,400 + RTV 200 mg)/día; o (f-apv 700 mg + RTV 100mg) bid. Pacientes con experiencia en IP: (no se recomienda de una vez al día): (f-apv 700mg + RTV 100mg) dos veces al día. Co-administración con EFV (f- APV no potenciador boosted, no recomendado): (f-apv 700 mg + RTV 100mg) dos veces al día o (f-apv 1,400 mg + RTV 300 mg)/día. Su Biodisponibilidad oral no está establecida. Tiene una vida media de 7.7 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, inductor y sustrato. Se recomienda ajuste de en insuficiencia hepática. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (hasta 25ºC o 77ºF) Indinavir / Crixivan (disponible en el Perú en cápsulas de 400 mg) La forma de presentación es en cápsulas de 200, 333, y 400 mg. La Dosis a administrar es de 800 mg cada 8 horas; con Ritonavir (RTV): [IDV 800 mg + RTV 100 or 200 mg] cada 12 horas. Su Biodisponibilidad oral es de 65%. Tiene una vida media de horas. Su ruta metabólica es biliar y es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, menos que ritonavir. Se recomienda ajuste de en insuficiencia hepática. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (15-30ºC ó 59-86ºF), protegiéndolo de la humedad.

4 Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)/Kaletra (disponible en el Perú) Estructura química de Lopinavir La forma de presentación es en cápsulas LPV mg + RTV 33.3 mg, y en Solución oral, que contiene cada 5 ml LPV 400 mg + RTV 100 mg ( Nota: La solución oral contiene 42% de alcohol). La Dosis a administrar es: [LPV 400 mg + RTV 100 mg] (3 capsulas o 5 ml) bid. Con EFV o NVP [LPV 533 mg + RTV 133 mg] (4 capsulas o 6.7 ml) bid. Su Biodisponibilidad oral no está determinada en humanos. Tiene una vida media de 5 6 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado de la siguiente manera: Las cápsulas y la solución refrigeradas son estables hasta la fecha del vencimiento, si se almacena a temperatura ambiental (hasta 25ºC o 77ºF) son estable por dos meses. Nelfinavir (NFV)/Viracept (disponible en el Perú) Estructura quimica de Nelfinavir La forma de presentación es en tabletas de 250 mg o 625 mg y en polvo oral de 50 mg/g. La Dosis a administrar es de 1,250 mg bid o 750 mg tres veces al día. Tiene una Biodisponibilidad oral de 20 80%. Su vida media es de horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, y sustrato. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (15-30ºC) Ritonavir (RTV)/Norvir (disponible en el Perú) Estructura química de Ritonavir La forma de presentación es en cápsulas de 100 mg o en solución de 600 mg/7.5 ml. La Dosis a administrar es de 600 mg cada 12 horas, (cuando Ritonavir es utilizado como único IP), como booster farmacocinético para otros IP mg 400 mg por día dividido en 1-2. Su Biodisponibilidad oral no está determinada. Tiene una vida media de 3 5 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 (3A4>2D6; potente inhibidor 3A4) Debe ser almacenado refrigerando las cápsulas, sin embargo, estas cápsulas pueden estar a temperatura ambiente (hasta 25ºC o 77ºF) por <30 días y la solución oral no debe ser refrigerada.

5 Saquinavir hard gel capsule (SQV-hgc)/Invirase (disponible en el Perú) Estructura química de Saquinavir La forma de presentación es en cápsulas de 200 mg. La Dosis a administrar es: SQVhgc no boosted, (no se recomienda) con Ritonavir (RTV): (RTV 100 mg + SQVhgc 1,000 mg) bid; ó (RTV 400 mg + SQV-hgc 400 mg) bid. Tiene una Biodisponibilidad oral de 4% errático (cuando se toma como IP único). Tiene una vida media de 1 2 horas. Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado a temperatura ambiental 15-30ºC (59-86ºF) Saquinavir soft gel capsule (SQV-sgc)/Fortovase (disponible en el Perú) Estructura química de Saquinavir inhibidor, menos que ritonavir. Debe ser almacenado temperatura ambiental <25ºC o 77ºF hasta 3 m. La forma de presentación es en cápsulas de 200 mg. La Dosis a administrar es : SQVsgc no boosted:1,200 mg tres veces al día. Con Ritonavir (RTV): (RTV100 mg + SQV-sgc 1,000mg) bid ó RTV 400 mg + SQV-sgc 400 mg bid. Su Biodisponibilidad oral no está determinada. Tiene una vida media de 1 2 horas Su ruta metabólica es a través del Citocromo P450 3A4 como refrigerado o almacenado a A continuación se detallaran los efectos adversos de cada IP (Tabla 1) y los efectos que presentan con las comidas.(tabla 2).

6 Tabla Nº 1: EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LOS IPS NOMBRE DEL MEDICAMENTO PRESENTACIÓN EFECTOS ADVERSOS Amprenavir 50mg, 150mg en cápsulas, y 15mg/mL solución Intolerancia gastrointestinal, nausea, vómitos, diarrea, rash, parestesias orales, hiperlipidemia, elevación de transaminasas, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia Atazanavir Fosamprenavir (f-apv)/lexiva 100, 150, 200 mg capsulas cápsulas de 700 mg. Hiperbilirrubinemia indirecta, prolongación del intervalo PR (algunos pacientes han experimentado en forma asintomática un bloqueo AV de primer grado), hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia Rash dérmico (19%), diarrea, nausea, vómitos, cefalea, hiperlipidemia, elevación de transaminasas, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia. Indinavir / Crixivan Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)/Kaletra 200, 333, 400 mg capsulas (en el Perú se cuenta con la presentación de 400 mg.) LPV mg + RTV 33.3 mg cápsulas. Solución oral: cada 5 ml contiene LPV 400 mg + RTV 100 mg Nota: La solución oral contiene 42% de alcohol Nefrolitiasis, intolerancia oral, nausea, hiperbilirrubinemia indirecta, hiperlipidemia, cefalea, astenia, visión borrosa, mareo, rash, sabor a metal, trombocitopenia, alopecia, anemia hemolítica, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia. Intolerancia gástrica, nausea, vómitos, diarrea,, hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), elevación de transaminasas séricas, astenia, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en

7 pacientes con hemofilia. Nelfinavir (NFV)/Viracept 250 mg tabletas o 625 mg tabletas y 50 mg/g polvo ora Diarrea, elevación de transaminasas séricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia Ritonavir (RTV)/Norvir 100 mg capsulas o 600 mg/7.5 ml en solución Intolerancia gástrica, nausea, vómitos, diarrea, parestesias circumoral y extremidades, hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), hepatitis, astenia, alteración del gusto, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia. Saquinavir hard gel capsule (SQVhgc)/Invirase Saquinavir soft gel capsule (SQVsgc)/Fortovase 200 mg cápsulas 200 mg. cápsulas Intolerancia gastrointestinal, diarrea, cefalea, elevación de transaminasas séricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia Intolerancia gastrointestinal, nausea, diarrea, dolor abdominal y dispepsia, cefalea, elevación de transaminasas séricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribución de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia

8 Tabla Nº 2: EFECTO DE LAS COMIDAS SOBRE LOS IPS NOMBRE DEL MEDICAMENTO PRESENTACIÓN EFECTOS CON LAS COMIDAS Amprenavir 50mg, 150mg en cápsulas, y 15mg/mL solución Comidas con alto contenido graso disminuyen la concentración en sangre en un 21%; puede ser tomado con o sin alimentos, pero el alto contenido de grasa debe ser evitado Atazanavir 100, 150, 200 mg capsulas La administración de alimentos incrementa la biodisponibilidad. Tomarlo con alimentos, evitar antiácidos Fosamprenavir (f-apv)/lexiva cápsulas de 700 mg. No influye en farmacocinética. Indinavir / Crixivan 200, 333, 400 mg capsulas (en el Perú se cuenta con la presentación de 400 mg.) Para IDV no boosted : los niveles disminuyen en 77%, tomarlo una hora antes o dos horas después de alimentos Para IDV/RTV: Tomarlo con o sin comida Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)/Kaletra Nelfinavir (NFV)/Viracept Ritonavir (RTV)/Norvir LPV mg + RTV 33.3 mg cápsulas. Solución oral: cada 5 ml contiene LPV 400 mg + RTV 100 mg Nota: La solución oral contiene 42% de alcohol 250 mg tabletas o 625 mg tabletas y 50 mg/g polvo ora 100 mg capsulas o 600 mg/7.5 ml en solución Alimentos con moderada cantidad de grasas incrementa AUC (Area Bajo la Curva) de cápsulas en 48% y de solución, en 80%. Tomar Con alimentos.. Los niveles se incrementan 2 3 veces, tomar con alimentos Los niveles se incrementan en 15%. Tomarlo con alimentos si es posible, que puede mejorar la tolerabilidad. Saquinavir hard gel capsule (SQV-hgc)/Invirase Saquinavir soft gel capsule (SQV-sgc)/Fortovase 200 mg cápsulas 200 mg. cápsulas Tomarlo dentro de 2 horas de ingesta de alimentos, cuando se toma con RTV Los niveles se incrementan 6 veces. Tomarlo con o hasta dos horas después de los alimentos, como IP solo o con RTV.

9 CONSIDERACIONES IMPORTANTES ACERCA DE LA ADMINISTRACIÓN DE LOS IPS Ritonavir (Norvir ) La co-administración de Ritonavir con ciertos antihistamínicos no sedantes, hipnóticos sedantes, antiarrítmicos, o alcaloides pueden resultar en eventos adversos serios que pueden poner en riesgo la vida del paciente debido a los posibles efectos del Ritonavir sobre el metabolismo hepático y ciertas drogas Amprenavir (Agenerase ) Solución Oral (No disponible en el Perú) Por el riesgo potencial de toxicidad de cantidades sustanciales del excipiente propilen-glicol en la solución oral esta contraindicado en el siguiente grupo de pacientes: 1. Niños menores de 4 años 2. Mujeres gestantes 3. Pacientes con falla renal y hepática 4. Pacientes tratados con disulfiram o metronidazol La solución oral debe ser utilizada solo cuando las cápsulas u otros inhibidores no puedan ser utilizados. REGÍMENES BASADOS EN INHIBIDORES DE PROTEASA El régimen basado en IP incluye: Lopinavir/ritonavir (kaletra) + (lamivudina o emtricibatina) + zidovudina Otros regímenes Atazanavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o didanosine) o (tenofovir + ritonavir 100mg/d) Fosamprenavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Fosamprenavir/ritonavir + (lamivudine o emtricitabina) + (zidovudina o estavudine o abacavir o tenofovir o didanosina) Indinavir/ritonavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Lopinavir/ritonavir + (lamivudina o emitricitabina) + (estavudina o Abacavir o tenofovir o didanosina) Nelfinavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Saquinavir (sgc o hcg) /ritonavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina)

10 TERAPIAS DE IP QUE NO SON RECOMENDADAS COMO PARTE DE UN RÉGIMEN ANTIRETROVIRAL 1. Saquinavir (Invirase) hgc como único IP: Presenta pobre biodisponibilidad (4%) y menor actividad antiretroviral comparada con otros IP. 2. Atazanavir + Indinavir : Hiperbilirrubinemia aditiva 3. Amprenavir oral, por el excipiente que contiene (propilen-glicol) 4. Indinavir, (No boosted ), inconveniente, 3 veces al día con restricción de alimentos. 5. Ritonavir como único IP: intolerancia gastrointestinal, y número de pastillas. 6. Amprenavir + fosamprenavir, Amprenavir es el antiviral activo para ambas drogas, su uso conjunto no aporta mayor beneficio, puede incrementar los efectos adversos. La opción de tratamiento luego de falla virológica sobre el régimen de terapia recomendado, sería: 2 nucleósidos (basados en pruebas de resistencia) + NNRTI Corrección en Insuficiencia Hepática Amprenavir: Child Pugh 5 8 : 450 mg. BID Child Pugh 9 12 : 300 mg. BID Atazanavir: Child Pugh 7 9 : 300 mg. BID Child Pugh > 9 : No recomendado Fosamprenavir: Child Pugh 5 8 : 700 mg. BID Child Pugh 9-12 : No recomendado Indinavir: En insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis: 600 mg tid No hay recomendaciones para otros IP, usar con precaución. Corrección en Insuficiencia Renal No hay corrección de en insuficiencia renal.

11 DROGAS QUE NO DEBEN UTILIZARSE CON IPS DROGAS Analgésicos Cardíacas INDI- rifampicina RITO- * meperidina piroxicam propoxifen amiodarona ecainide flecainide propafenona quinidina rifampicina rifabutina ** SAQUI- rifampicina rifabutina NELFI- AMPRE- LOPI/ RITO meperidina piroxicam propoxifen amiodarona flecainide propafenona quinidina ALTERNA- TIVAS ASA oxicodona acetaminofen experiencia limitada rifampicina rifampicina rifabutina ** Para rifabutina: (como alternativa para MAI) claritromicina, etambutol (tratamiento, no profilaxis) ó azitromicina Bloqueantes de los canales de calcio bepiridil bepiridil bepiridil experiencia limitada Antihistaminicos astemizol astemizol astemizol astemizol astemizol astemizol loratadina terfenadina terfenadina terfenadina terfenadina terfenadina Gastrointestinal cisapride cisapride cisapride cisapride cisapride cisapride experiencia limitada Antidepresi- Vos bupropion bupropion fluoxetina desipramina Neurolépticos clozapina pimozida clozapina pimozida experiencia limitada Psicotrópicos midazolam triazolam Midazolam triazolam midazolam triazolam Midazolam triazolam temazepam lorazepam Alcaloides de ergotamina Anti micobacterias Dihihdroergotamina, ergotamina clorazepato diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Dihidroergo -tamina, ergotamina Dihidroergo -tamina, ergotami na. Dihidroergo -tamina, ergotamina Dihidroergo -tamina, ergotamina clorazepato diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina, metilergnovina * Este listado de drogas esa contraindicado en base a consideraciones teóricas. Por consiguiente drogas con índices terapéuticos bajos pero que se sospecha una mayor contribución metabólica por el citrocromo p450 3A, CYP2D6, o por caminos desconocidos, se incluyen. Estas interacciones pueden o no ocurrir en el paciente. ** Reducir la de Rifabutina a 1/4: 150 mg por día. Experiencia limitada

12 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Y OTRAS DROGAS FLUCO- NAZOL KETOCO- NAZOL RIFA- BUTIN RIFAM- PICINA ANTICON- CEPTIVOS ORALES INDI- reducir la de rifabutina a la mitad: 150 mg por día Contraindi cado Modesto incremento en los niveles: no ajustar RITO- únicamente ajustar ante insuficienci a renal reducir la de rifabutina a 1/4: 150 mg día por medio Contraindic a-do disminuye los niveles de etinilestradi ol: utilizar una alternativa o agregar un método anticoncepti vo SAQUI- no hay datos aumenta los niveles de saquinavir 3 veces, no ajustar considerar alternativas no recomendado no hay datos NELFI- reducir la de rifabutina a la mitad: 150 mg por día no recomendado disminuye los niveles de etinilestradiol y noretindrona: usar alternativas o agregar otro método anticonceptivo AMPRE- reducir la de rifabutina a la mitad: 150 mg por día no recomen dado LOPI/ RITO reducir la de rifabutina a 1/4: 150 mg día por medio No recomendado disminuye los niveles de etinilestradiol: utilizar una alternativa o agregar un método anticonceptivo CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE ACTUALIDAD Actualmente se encuentran en investigación otros IPs, como el Tripanavir (No disponible en el Perú) que es un antirretroviral en experimentación, no peptídico, desarrollado por Boehringer Ingelheim. Tripanavir tiene una estructura diferente al resto de los IPs, por lo que podría ser activo en cepas ya resistentes a otros IPs. Los estudios sugieren dos diarias, combinadas con bajas de Ritonavir para conservar niveles sanguíneos estables, sumado a otros antirretrovirales como cualquier otro IP. Sus posibles efectos colaterales pueden ser: náuseas, diarrea y vómitos. Actualmente, está en estudio clínico fase III (estudio RESIST). Otro antirretroviral, es el TMC-114 de Tibotec. Aún no ha sido evaluado por la FDA para el uso en personas que viven con el VIH, TMC-114 tiene una estructura diferente de los otros IPs y puede actuar contra cepas del virus que son resistentes a los inhibidores de la proteasa actualmente disponibles. No se ha determinado aún la correcta de TMC-114. Sus

13 posibles efectos secundarios pueden ser: diarrea, casos de parestesia perioral. Aún se desconoce efectos en gestación. La opción de elegir un IP en una terapia de inicio estaría basado en la potente actividad antiretroviral, la baja dosificación, no restricción con comidas. Sin embargo, los efectos adversos como el rash, hiperbilirrubinemia, alteración en la distribución de grasas, dislipidemia, y resistencia a la insulina deben de tenerse en cuenta para elegir esta opción como una terapia de rescate más que como terapia inicial en pacientes naives. La combinación de Lopinavir/ritonavir (Kaletra) ha sido estudiada en pacientes con y sin historia de TARGA previo. A la fecha, el estudio M diseñado como fase II para pacientes naives (LPV/r +d4t/3tc), ha mostrado el análisis de seguimiento a los 6 años de iniciado. Se demuestra una respuesta virológica sostenida (63% con ARN-VIH <400 copias/ml y 62% con niveles <50 copias/ml) y, una buena respuesta inmunológica evidente con conteos de CD4 mayores de 500 cels/ml. Algo muy interesante es la ausencia de mutaciones primarias de resistencia a los IPs en pacientes que tenían ARN-VIH >500 copias/ml y la baja incidencia de efectos adversos que produjeron retiro del estudio (13%). Los agentes IPs han mejorado dramáticamente el pronóstico de la infección por VIH. Existen todavía algunos problemas con la tolerancia de estos agentes que en ocasiones ha limitado su uso. La mayoría de los agentes de esta clase se asocian a efectos colaterales como problemas gastrointestinales. Al respecto, dos de los nuevos agentes (Fosamprenavir y Atazanavir) muestran un perfil más favorable. Aunque, Atazanavir (disponible en el Perú) puede causar hiperbilirrubinemia significativa (incluso con ictericia evidente), esto no constituye una causa de cese de tratamiento. En comparación a los demás agentes, el rash cutáneo podría ocurrir con mayor frecuencia con el uso de Fosamprenavir (no disponible en el Perú), sin embargo, muy rara vez se decide su retiro del esquema de tratamiento. Resulta de vital importancia la educación a los pacientes sobre los efectos adversos en el corto plazo, de manera que podamos prevenir el abandono voluntario de algunas o del tratamiento en general. La mayoría de IPs han demostrado efectos adversos sobre el metabolismo de los lípidos (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) y de la glucosa (resistencia a la insulina e hiperglicemia). Sin embargo, entre los agentes nuevos, Atazanavir posee un efecto relativamente neutralizante sobre los lípidos plasmáticos y, Fosamprenavir parece alterar de forma mínima los niveles de triglicéridos. Así, estos dos nuevos agentes demuestran perfiles de tolerancia metabólica subjetivamente mejorados, lo que conduce a un aumento en la elección de esquemas de TARGA basados en IPs. Un tema de actualidad lo constituye el uso de monoterapia con IPs, que aunque no es recomendable su uso (tan solo para efectos de ensayos clínicos), en estudios recientes ha demostrado que es importante explorar su eficacia como tratamiento de inicio (incluso en naives ) o de simplificación. Sólo para mencionar dos reportes sobre esta estrategia, utilizando Kaletra; se observa que demuestran la efectividad de esta presentación de IP (Lopinavir/ritonavir) en términos de respuesta inmunológica y virológica y, ausencia de desarrollo de resistencia, a las 48 semanas. El objetivo de esta nueva estrategia de tratamiento es buscar la reducción de toxicidad y costos y asegurar una adecuada adherencia, sin interferir en futuras opciones de tratamiento. Bibliografía 1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents Dates: October 29, 2004; April 07, 2005 Developed by the panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection Department of Health and Human Services (DHHS) ( 2. Barlett JG, Gallant JE. Medical Management of HIV Infection Edition. Published by Johns Hopkins Medicine. Health Publishing Business Group, Baltimore, Maryland. USA. 3. Flexner Ch.HIV-Protease Inhibitors. The New Engl J of Med; 338 (18): Eron JJ. HIV-1 Protease Inhibitors. Clinical Infectious Diseases 2000;30(S2):S160 70

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