Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO. Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Abilify (Bristol Myers Squibb)

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1 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada España Telf , Fax ARIPIPRAZOL (DCI) Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: junio 2009 Nueva indicación Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Abilify (Bristol Myers Squibb) Presentaciones: 5 mg, 10 mg (28 comprimidos); 10 mg (28 comprimidos bucodispersables); 15 mg (28 comprimidos); 15 mg (28 comprimidos bucodispersables). Fecha autorización (procedimiento): julio, 2008 (centralizado) Condiciones de dispensación: Con receta médica. Visado de Inspección > 75 años (prescripción inicial por psiquiatra, neurólogo o médico general) Grupo Terapéutico: N05AX Otros antipsicóticos Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo...coste diario en euros Aripiprazol 6,38 Olanzapina. 4,38 Quetiapina. 3,76 Risperidona 3,82 Valproato 0,52 Litio 0,12 Haloperidol 0,24 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen: - El aripiprazol (AR) es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D 2 y serotoninérgicos 5HT 1A que actúa como antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT 2A. Se encontraba comercializado con anterioridad para el tratamiento de la esquizofrenia y recientemente se ha autorizado su utilización en la prevención y tratamiento en pacientes con trastorno bipolar con respuesta previa al tratamiento con AR- de los episodios maníacos moderados o graves. - Se dispone de varios ensayos clínicos con AR en los que su eficacia se ha mostrado superior al placebo y similar al haloperidol y litio, en el tratamiento (tanto en monoterapia como en asociación); y superior a placebo en la prevención. No se dispone de ensayos comparativos de AR frente a otros antipsicóticos atípicos indicados en el tratamiento (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona) o en la prevención (olanzapina) de nuevos episodios maníacos. - Con relación a su perfil de seguridad, AR presentó menor incidencia de temblores que litio,

2 siendo superior la incidencia de acatisia y sedación. En comparación con haloperidol, el AR parece provocar menor incidencia de síntomas extrapiramidales (acatisia, temblores y parkinsonismo) aunque la incidencia de náuseas e insomnio fue superior. - De acuerdo con los estudios disponibles, no parace que AR suponga un avance terapéutico al no identificarse ventajas relevantes frente a los demás fármacos disponibles para el tratamiento de los episodios maníacos. Respecto a la prevención de nuevos episodios, la olanzapina presenta la ventaja de haber demostrado prevenir tanto los episodios maniacos como los depresivos, mientras que el AR solamente previene los episodios maníacos. Indicaciones: El aripiprazol (AR), disponible con anterioridad para el tratamiento de la esquizofrenia, ha sido autorizado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o graves en pacientes con trastorno bipolar I así como en la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes con predominio de episodios maníacos que respondieron al tratamiento con AR (1). Posología / Administración: Se administra por vía oral. La dosis inicial recomendada de AR en el tratamiento de los episodios maníacos es de 15 mg/día en dosis única, no debiendo exceder la dosis máxima diaria los 30 mg. En la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes con respuesta previa al AR, se recomienda continuar con la misma dosis y ajustarla en función del estado clínico de cada paciente (1). Mecanismo de acción: El AR es un antipsicótico atípico, que actúa como agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D 2 y serotoninérgicos 5HT 1A y como antagonista de los receptores serotoninérgicos 5HT 2A (1). Farmacocinética: Tras su administración oral, AR alcanza la concentración plasmática máxima a las 3-5 horas, presentando una biodisponibilidad del 87% que no se ve afectada por los alimentos. Se une a proteínas plasmáticas en más de un 99%, principalmente a la albúmina; metabolizándose ampliamente en el hígado mediante deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación -a través de los sistemas enzimáticos CYP3A4 y CYP2D6-, siendo el dehidro-aripiprazol su principal metabolito activo. Su semivida de eliminación es de 75 horas (en metabolizadores rápidos del CYP2D6) y de 146 horas (en metabolizadores lentos); eliminándose en un 27% aproximadamente por orina y en un 60% por heces (1). Alternativas terapéuticas: En pacientes con trastorno bipolar I se inicia el tratamiento de los episodios maníacos con litio, valproato sódico o un fármaco antipsicótico. En caso de respuesta inadecuada se considera la conveniencia de iniciar terapia combinada asociando el antipsicótico al tratamiento con litio o valproato sódico. Con relación al uso de antipsicóticos en el tratamiento del trastorno bipolar I, existen diferencias en cuanto a las indicaciones aprobadas para los distintos agentes disponibles. Así, mientras olanzapina y AR están autorizadas para el tratamiento de los episodios maníacos -moderados o graves- y para la prevención de nuevos episodios; otros antipsicóticos atípicos (quetiapina, risperidona y ziprasidona) sólo están autorizados para el tratamiento de episodios maníacos. Adicionalmente, la olanzapina presenta la ventaja de haber mostrado su eficacia no sólo

3 en la reducción de episodios maníacos sino también de los depresivos; mientras que AR solamente ha mostrado su eficacia en la reducción de episodios maníacos (2-4). Comparador/es: Olanzapina, quetiapina, risperidona, valproato, litio y haloperidol en el tratamiento de episodios maníacos. Olanzapina y litio, en la prevención de episodios maníacos. Eficacia: Se dispone de varios ensayos clínicos con AR (5-13) en pacientes con trastorno bipolar I que presentaban episodios maníacos moderados o graves, realizados tanto en el tratamiento de los episodios agudos (5-9) como en el tratamiento de mantenimiento (8,9,12); así como, en tratamientos combinados con litio o valproato (13); y en la prevención de nuevos episodios maníacos (10-11). En todos los ensayos anteriores la variable principal de eficacia utilizada fue la variación en la puntuación alcanzada según la escala YMRS (Young Mania Rating Scale) (5-13). Los cinco ensayos realizados con AR en el tratamiento de los episodios agudos (5-9) se han realizado a doble ciego y controlados frente a placebo. En dos de éstos, realizados con AR en monoterapia durante 3 semanas, se incluyó una rama de control activo (8,9). Se incluyeron pacientes que habían presentado un episodio agudo maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin síntomas psicóticos y que requirieron hospitalización, con una puntuación en la escala YMRS > 20. El número de pacientes que participaron en los ensayos fue de 1.900, con una YMRS basal media de 28,4. En todos los ensayos se registraron elevados índices de abandono (50-60%), siendo su causa principal la falta de eficacia en aproximadamente la mitad de los casos (5). En dos de los ensayos (6,7) (n 1 = 262; n 2 = 272), los pacientes fueron aleatorizados para recibir AR 30 mg/día (15 mg en caso de problemas de tolerabilidad) o placebo. El AR fue más eficaz que placebo en la reducción respecto a la situación basal de la puntuación en la escala YMRS, siendo la diferencia entre AR y placebo de -4,8 (IC95%: -7,8 a -1,8) en el primer ensayo y de -5,3 (IC95%: -7,9 a -2,8) en el segundo ensayo. En los otros dos ensayos (8,9), los pacientes fueron aleatorizados para recibir AR 15 mg/día (pudiendo aumentarse hasta 30 mg en caso de necesidad), placebo o un control activo. En uno de éllos (8) (n = 480) el control activo utilizado fue litio (900 mg los 3 primeros días, mg/día en el día 4 y hasta mg/día en el día 7, en su caso). En el otro ensayo (9) (n = 485) se incluyo el tratamiento con haloperidol 5 mg/día (aumentando hasta 10 ó 15 mg/día en su caso) como control activo. El diseño de los ensayos no permite una comparación estadística entre AR y litio ni entre éste y haloperidol. El AR mostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y una magnitud del efecto similar al del litio y haloperidol, en la reducción respecto a la situación basal de la puntuación en la escala YMRS: AR, -12,6; litio, -12,0; placebo, -9,0, en el primero de los ensayos, y de: AR, - 12,0; haloperidol, -12,8; placebo, -9,7, en el otro ensayo (8,9). De los ensayos a doble ciego disponibles con AR como tratamiento de mantenimiento (8,9,12), 2 se realizaron con control activo (8,9) y continuaron hasta 12 semanas (n 1 = 229 y n 2 = 356), para evaluar el mantenimiento del efecto. Los pacientes del grupo placebo pasaban a recibir AR de forma ciega (estos pacientes no fueron incluidos en los análisis de mantenimiento del efecto), mientras que los pacientes de los otros dos grupos continuaban con el tratamiento activo (litio o haloperidol). El AR mostró un mantenimiento del efecto

4 similar al del haloperidol y litio, siendo la reducción respecto a la situación basal de la puntuación en la escala YMRS: AR: -14,48; litio: -12,71, en el primero de los ensayos, y de: AR: -17,16; haloperidol: -17,84, en el segundo. Los pacientes que completaron las 12 semanas del estudio con litio tuvieron la opción de continuar en un estudio ciego (AR o litio) en una fase de extensión de 40 semanas; mientras que ésto no sucedió en el estudio con haloperidol (8,9). En el tercer ensayo se comparó AR (15-30 mg/día) frente a haloperidol (10-15 mg/día). El ensayo se realizó a doble ciego, en monoterapia, siendo de 12 semanas su duración y con una extensión de 14 semanas. Participaron 347 pacientes -ambulatorios y hospitalizadoscon diagnóstico de trastorno bipolar I que presentaban un episodio maníaco agudo. En este estudio no se permitía el uso de medicamentos anticolinérgicos. Tras las primeras 3 semanas, los pacientes que continuaban en estado maníaco o con una puntuación alta en la escala de depresión, discontinuaron el tratamiento, mientras que los demás continuaron 9 semanas más. A las 12 semanas, el índice de abandonos fue alto: 49,1% con AR vs 70,9% con haloperidol; p<0,001, principalmente debido a reacciones adversas a medicamentos (RAM). El porcentaje de respondedores que completaron la fase de 12 semanas fue estadísticamente superior con AR (49,7% vs 28,4%); RR: 1,75 (IC95%: 1,33 a 2,30; p < 0,01) (12). En un ensayo clínico realizado a doble ciego, controlado frente a placebo -de 6 semanas de duración-, se evaluó la eficacia de la terapia combinada con AR en 384 pacientes con episodios maníacos o mixtos con respuesta parcial a litio o a valproato en monoterapia. El tamaño de muestra se calculó para detectar diferencias de 3,23 puntos en la escala YMRS (5). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir AR (15 mg ó 30 mg) o placebo, en ambos grupos en combinación con el tratamiento inicial de litio o valproato. Se hizo una estratificación en función del estabilizador del estado de ánimo utilizado, litio (n=157) o valproato (n=227). El AR fue más eficaz que placebo en la reducción respecto a la situación basal de la puntuación en la escala YMRS a las 6 semanas [-13,3 vs -10,7, diferencia media de -2,62; p=0,002]. No obstante, y si bien la diferencia alcanza significación estadística, su relevancia clínica es cuestionable. En el análisis por subgrupos se observaron diferencias significativas entre AR y placebo para el subgrupo tratado con valproato; mientras que, para el subgrupo tratado con litio, AR no mostró mayor eficacia que placebo, no obstante el ensayo no tenía la potencia suficiente para detectar diferencias por subgrupos. Tras la fase ciega hubo una fase de extensión abierta de 46 semanas, en la que los pacientes fueron tratados con AR más litio o valproato (13). En la prevención de recurrencias de nuevos episodios (maníacos o depresivos) se dispone de un ensayo a doble ciego, controlado frente a placebo de 26 semanas (10), que se continuó con una fase de extensión a doble ciego (duración: 74 semanas) (11) en 161 pacientes con episodios maniacos o mixtos que habían remitido durante una fase de estabilización, abierta y previa a la aleatorización, de 6 a 18 semanas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir AR 30 mg/día (15 mg en caso de problemas de tolerabilidad) o placebo. La variable principal fue el tiempo hasta la primera recaída (episodio maniaco, depresivo o mixto), definida como falta de eficacia (hospitalización y/o necesidad de aumento de dosis u otro tratamiento psicotrópico para tratar los síntomas maniacos o depresivos). El tratamiento con AR mostró superioridad frente a placebo: HR: 0,52 (IC95%: 0,30 a 0,91; p= 0,02). En la fase de extensión hasta la semana 100 (n=66) el efecto se mantuvo, con un HR: 0,53 (IC95%: 0,32 a 0,87; p=

5 0,011). Como variables secundarias de eficacia se midieron, entre otras, el tiempo de recaída por episodio maníaco y el tiempo de recaída por episodio depresivo. El AR mostró superioridad frente a placebo en el tiempo de recaída maníaca (HR: 0,31 IC95%: 0,12 a 0,77; p= 0,01), mientras que no la mostró en el tiempo de recaída depresiva (HR: 0,83 IC95%: 0,35 a 2,01; p= 0,68). Estos resultados se confirmaron en la fase de extensión hasta la semana 100 (10,11). En el tratamiento agudo de los episodios maniacos en pacientes con trastorno bipolar I, el AR en monoterapia fue más eficaz que placebo (5-9); y, similar al litio y haloperidol, si bien los ensayos clínicos no estaban diseñados para una comparación directa de AR con ellos (8,9). En el mantenimiento de dicho efecto, el AR se mostró más eficaz que el haloperidol en un ensayo de 12 semanas de duración en monoterapia, si bien hay que tener en cuenta que en este estudio no se permitía el uso de medicamentos anticolinérgicos, lo que podría explicar el mayor índice de abandonos del tratamiento en el grupo con haloperidol (12). Por otra parte, el AR fue más eficaz que el placebo en terapia combinada con litio o valproato (13). En la prevención de nuevos episodios en pacientes que habían respondido al tratamiento con AR, los pacientes tratados con este fármaco experimentaron un mayor tiempo hasta recaída por episodio maníaco y sin diferencias estadísticamente significativas en el tiempo hasta recaída por episodio depresivo, respecto a aquellos en tratamiento con placebo (10,11). Por el momento, no se dispone de ensayos clínicos comparativos frente a antipsicóticos atípicos ni en el tratamiento ni en la prevención de nuevos episodios maníacos (5). Seguridad: En los ensayos clínicos las RAM descritas con AR fueron de leves a moderadas y similares a las previamente observadas en la población tratada con AR para la esquizofrenia (5). En el ensayo en el que se utilizó litio como control activo (8), la incidencia de temblores fue menor con AR que con litio, mientras que la incidencia de acatisia y sedación fueron superiores. Las RAM descritas con mayor frecuencia a las 12 semanas fueron: cefalea (23%), náuseas (23%), acatisia (15%) y sedación (13%) en el grupo tratado con AR. El porcentaje de abandonos por RAM fue del 20% en el grupo tratado con AR y del 18% en el grupo tratado con litio, siendo la acatisia (3,2%) la que con más frecuencia llevó al abandono del tratamiento con AR (5,8,9,11,12). En los dos ensayos en los que se utilizó haloperidol como control activo, el AR provocó menos síntomas extrapiramidales, acatisia, temblores y parkinsonismo y más náuseas e insomnio (5). Las RAM más frecuentes a las 12 semanas fueron (9,12): insomnio (15% y 14%) y acatisia (11%) en el grupo tratado con AR y acatisia (25% y 23%) y síntomas extrapiramidales (15% y 36%) en el grupo del haloperidol. La frecuencia de abandonos por RAM, en el primer ensayo (9), fue mayor en el grupo del aripiprazol que en el del haloperidol (14% vs 11%), mientras que en el segundo ensayo (12) fue mayor con el haloperidol (45% vs 18%). La mayor incidencia de RAM extrapiramidales y abandonos del tratamiento por RAM con haloperidol en el segundo ensayo (12) puede ser debida a que no se permitió la utilización de anticolinérgicos durante el mismo. En el ensayo de prevención de nuevos episodios (11) hubo mayor incidencia de temblores (9% vs 1%) y de acatisia (8% vs 1%) en el grupo tratado con AR que en el del grupo tratado con placebo. La ganancia de peso -clínicamente relevante- (>7%) fue significativamente superior con AR comparando frente a placebo (20% vs 5%; p=0,01), mientras que el aumento de la prolactina sérica fue significativamente superior con

6 placebo (-0,7 vs 6,2; p=0,007). La frecuencia de abandonos por RAM fue menor con AR que con placebo (16% vs 28%), siendo la manía la causa más frecuente de abandono en ambos grupos (7% vs 11%). Por el momento no se dispone de estudios de seguridad de AR frente a otros antipsicóticos atípicos. Según el informe de evaluación de la EMEA, el perfil de seguridad mostrado por AR fue diferente al de otros antipsicóticos atípicos utilizados en el tratamiento de la manía; al no observarse con AR problemas de seguridad relacionados con la prolongación del intervalo QT, la hiperprolactinemia ni ganancia de peso (5). Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales: En general, en los pacientes con un alto riesgo de suicidio debe realizarse una estrecha supervisión cuando están tratados con antipsicóticos. El AR debe ser utilizado con precaución en: pacientes con enfermedad cardiovascular; enfermedad cerebrovascular; condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicación antihipertensiva) o hipertensión; historia familiar de prolongación del intervalo QT; epilepsia o historia de convulsiones; pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Asimismo, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía; o de síndrome neuroléptico maligno o si se presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de dicho síndrome. También se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia, debiendo monitorizar regularmente a los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa. AR está contraindicado en pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa (1). AR no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años, ni se ha establecido su eficacia en pacientes de edad 65 años. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario realizar un ajuste de dosis; mientras que si es grave sí, debiendo utilizarse la dosis máxima (30 mg/día) con precaución. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario realizar un ajuste de dosis. En relación a su uso durante el embarazo, la FDA le ha adjudicado al AR la categoría C de la clasificación de teratogenia: los estudios en animales sugieren toxicidad y posiblemente un riesgo de teratogenicidad; los datos en humanos son limitados por lo que no es posible establecer el riesgo embriofetal. Recomendándose evitar su uso durante el embarazo, pero en caso de considerarse necesario su uso debería utilizarse a la dosis mínima eficaz, evitando en lo posible su uso durante el primer trimestre. En relación a su uso durante la lactancia no se dispone de datos en humanos, considerándose que existe una toxicidad potencial. (1,14). Interacciones: El AR al ser un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa-1 puede aumentar el efecto de los antihipertensivos alfa-bloqueantes. Debido a su acción a nivel del SNC, AR se debe utilizar con precaución cuando se administre en combinación con alcohol u otros fármacos de acción central. Cuando se administra conjuntamente con potentes inhibidores o inductores de las isoenzimas CYP3A4 o CYP2D6, debe ajustarse la dosis de AR. Esto mismo debe tenerse en cuenta, al abandonar el tratamiento conjunto con inhibidores o inductores. Los fármacos que posiblemente pueden verse afectados, son: inhibidores enzimáticos (quinidina, fluoxetina, paroxetina, ketoconazol, itraconazol, inhibidores de la

7 proteasa VIH) o inductores enzimáticos (carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e hipérico) (1). Análisis comparativo: Fármacos comparadores: olanzapina, quetiapina, risperidona, valproato, litio y haloperidol, en el tratamiento de episodios maníacos; y, olanzapina y litio, en la prevención de episodios maníacos. 1- Eficacia: Superior a placebo y similar a haloperidol y litio, en el tratamiento (tanto en monoterapia como en asociación); y, superior a placebo en la prevención. No se dispone de ensayos clínicos comparativos frente a antipsicóticos atípicos en el tratamiento (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona) o en la prevención de nuevos episodios maníacos (olanzapina). No considerándose el placebo como un comparador adecuado. 2- Seguridad: La incidencia de temblores fue menor con el AR que con el litio, pero se dio mayor incidencia de acatisia y sedación. Respecto al haloperidol, el AR provocó menos síntomas extrapiramidales, acatisia, temblores y parkinsonismo y más náuseas e insomnio. No se dispone de ensayos comparativos realizados frente a otros antipsicóticos atípicos en los que se evalúe su seguridad en el tratamiento o en la prevención de nuevos episodios maníacos. 3- Pauta: Similar a olanzapina, litio y haloperidol. AR, olanzapina y risperidona se administran una vez al día; quetiapina y ziprasidona, 2 veces al día; litio, hasta 3 veces al día; haloperidol, dos o tres veces al día. Con respecto al litio, el AR además presenta la ventaja de no precisar monitorización de los niveles plasmáticos. 4- Coste: Superior al de olanzapina y muy superior al de litio y haloperidol. Lugar en terapéutica: El AR es un antipsicótico atípico comercializado en 2005 para el tratamiento de la esquizofrenia. Recientemente ha sido autorizado para una nueva indicación: el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con AR. Olanzapina también está autorizada en tratamiento y prevención de los episodios maníacos, mientras que quetiapina, risperidona y ziprasidona están indicadas únicamente en el tratamiento de éstos. En el tratamiento agudo, el AR, tanto en monoterapia como en terapia combinada con litio o valproato, fue más eficaz que placebo. En monoterapia parece ser similar al litio y al haloperidol, aunque los ensayos no estaban diseñados para una comparación directa con dichos fármacos.

8 En la prevención de nuevos episodios maníacos en pacientes que habían respondido al tratamiento con AR, éste fue superior a placebo. Sin embargo, no se ha comparado con olanzapina que sí demostró prevenir los episodios tanto maníacos como depresivos. En los ensayos clínicos, la incidencia de temblores fue menor con el AR que con el litio, pero se dio mayor incidencia de acatisia y sedación. Respecto al haloperidol, el AR provocó menos trastornos extrapiramidales, acatisia, temblores y parkinsonismo; y, más náuseas e insomnio. A la vista de lo anterior, no parace que la autorización de AR en esta nueva indicación suponga un avance terapéutico. Hasta la fecha, no se dispone de evidencias que apoyen la existencia de ventajas significativas frente a los demás fármacos utilizados en el tratamiento de los episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar I. Respecto a la prevención de nuevos episodios, la olanzapina presenta la ventaja de haber demostrado prevenir tanto los episodios maniacos como los depresivos, mientras que el AR solamente previene los episodios maníacos. Por ello, se recomienda continuar utilizando los medicamentos disponibles con anterioridad con mayor experiencia clínica para el tratamiento y la prevención de episodios maníacos asociados a trastorno bipolar. BIBLIOGRAFÍA. 1- Ficha técnica de ABILIFY (Otsuka pharmaceutical Europe LTD). Disponible en URL: [consultado el ]. 2- National Institute for Health and Clinical Excellence. Bipolar disorder. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38, July Disponible en URL: [consultado el ]. 3- Drugs for psychiatric disorders. Treatment guidelines from The Medical Letter 2006; 4(46): Cerecedo Pérez MJ et al. Trastorno bipolar. Guía Fisterra. Disponible en URL: [consultado el ]. 5- European Public Assessment Report: Scientific discussion for ABILIFY. EMEA, London. Disponible en URL: [consultado el ]. 6- Keck PE et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: Sachs G et al. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3 week placebo controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20: Keck PE et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium-controlled study. J Affect Disord 2009; 112:

9 9- Young AH et al. Aripiprazole monotherapy in acute mania: 12-week randomised placebo- and haloperidol-controlled study. Br J Psychiatry 2009; 194: Keck PE et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67(4): Keck PE et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68: Vieta E et al. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187(3): Vieta E et al. Efficacy of adjuntive aripiprazol to valproate or lithium in bipolar patients with mania who were partially non-responsive to valproate/lithium: a placebocontrolled study. Am J Psychiatry 2008; 165: Briggs GG et al. Drugs in pregnancy and lactation. 8 th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; (*)CALIFICACIÓN No valorable: información insuficiente No supone un avance terapéutico Aporta en situaciones concretas Modesta mejora terapéutica Importante mejora terapéutica DEFINICIÓN La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

10 INFORME DE ARIPIPRAZOL EN EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE EPISODIOS MANÍACOS: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Referencia (Autor, publicación) Tipo de estudio y objetivo Población estudiada (criterios de inclusión y Pauta de tratamiento Variables de medida (endpoint) Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Comentarios Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Keck PE et al. J Affect Disord 2009; 112: ECA, DC, multicéntrico, de grupos paralelos, control: PBO control activo: LI (monoterapia) Objetivo: Evaluar la eficacia de respuesta aguda y mantenimiento de AR (monoterapia) en el TTO de episodios agudos maníacos en pacientes con TBI exclusión) 480 pacientes adultos con TBI en TTO para un episodio agudo maníaco o mixto que requirió hospitalización; puntuación basal escala YMRS > 20 YMRS basal: PBO 28,9 AR 28,5 LI 29,4 Criterios de exclusión: Trastorno bipolar de ciclo rápido, otros trastornos psiquiátricos, abuso de sustancias, no AR: mg/d (n=155) LI: mg/d (n=160) PBO (n=165) Dosis media semana 3: AR (23,2 mg/d); LI (1145 mg/d) Duración: 3 semanas (fase 1) + 9 semanas (fase 2), para evaluar el mantenimiento del efecto. Los pacientes del grupo PBO pasaban a recibir AR de forma ciega (no fueron incluidos en los análisis) Extensión de 40 semanas Se permitió uso de lorazepam (las 2 primeras semanas para tratar la ansiedad). Durante todo el estudio se permitió el uso de benztropina (dosis Análisis LOCF. Eficacia: - Variable primaria: cambio medio en la puntuación en la escala YMRS respecto a la situación basal tras 3 semanas de TTO. Para el test de superioridad se consideró una diferencia entre los grupos de 5,5 puntos. - Variables secundarias: cambio medio en la puntuación en la escala CGI-BP SI (mania) respecto a la situación basal tras 3 semanas de tratamiento. - cambio medio en la puntuación en la escala YMRS respecto a la situación basal tras 12 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada España Telf , Fax PBO: -9,0 (0,8) AR: -12,6 (0,8) p<0,001 vs PBO LI: -12,0 (0,8) p=0,005 vs PBO PBO: -0,9 (0,1) AR: -1,4 (0,1) p<0,001 vs PBO LI: -1,1 (0,1) p<0,001 vs PBO AR: -14,5 (0,9) LI: -12,7 (0,9) Uso de anticolinérgicos hasta semana 3: AR: 19,5%, LI: 7,5% y PBO: 6,1%. No hay datos del uso de propranolol. Total: 3 puntos Aleatorización: 1 DC: 1 Pérdidas: 1

11 respondedor a antipsicóticos ni a estabilizadores del estado de ánimo max 4 mg/d) para TTO de síntomas extrapiramidales y propranolol (dosis max 60 mg/d) para acatisia y temblor semanas de tratamiento. Seguridad: EA, variación de peso, parámetros metabólicos, ECG.. Abandonos a 3 semanas por EA: AR (15%), LI (13%) y PBO (8%). Abandonos por acatisia: AR (3,2%).. EA (12 semanas): Acatisia: AR (14,9%); LI (5,0%); sedación: AR (13,0%); LI (6,9%); temblor: AR (7,8%); LI (11,9%) Young AH et al. Br J Psychiatry 2009; 194: ECA, DC, multicéntrico, de grupos paralelos, control PBO y control activo HA (monoterapia) Objetivo: Evaluar la eficacia de la respuesta aguda y mantenimiento de AR (monoterapia) en el TTO de episodios 485 pacientes adultos hospitalizados con diagnóstico de TBI en TTO para un episodio agudo maníaco o mixto; puntuación basal escala YMRS > 20 YMRS basal: AR 28,3 HA 27,2. Criterios de exclusión: Primer episodio maniaco o mixto, trastorno bipolar AR: mg/d (n=167) HA (5-15 mg/d) (n=165) PBO (n=153) Dosis media semana 3: AR (23,6 mg/d); HÁ (8,5 mg/d Duración: 3 semanas (fase 1) + 9 semanas (fase 2), para evaluar el mantenimiento del efecto. Los pacientes del grupo PBO pasaban a recibir AR de forma ciega (no fueron incluidos en los análisis) Se permitió uso de Análisis ITT y LOCF. Eficacia: - Variable primaria: cambio medio en la puntuación en la escala YMRS respecto a la situación basal tras 3 semanas de TTO Para el test de superioridad se consideró una diferencia entre los grupos de 5,5 puntos - Variables secundarias: - cambio medio en la puntuación en la escala CGI-BP SI (manía) respecto a la situación basal tras 3 semanas de TTO. Sin diferencias: cambio de peso, parámetros metabólicos, ECG. PBO: -9,7 ARI: -12,0 p=0,039 vs PBO HA: -12,8 p=0,005 vs PBO PBO: -1,1 (0,1) AR: -1,4 (0,1) p<0,05 vs PBO HA: -1,5 (0,1) p<0,01 vs PBO Uso anticolinérgicos hasta semana 3: AR: 15,1%, HA: 44,2% y PBO: 6,5% No hay datos del uso de propranolol. Tras 12 semanas de TTO, el índice de abandonos fue alto: AR 43% vs 42% HA Total: 3 puntos Aleatorización: 1 DC: 1 Pérdidas: 1

12 agudos maníacos o mixtos en pacientes con TBI de ciclo rápido, otros trastornos psiquiátricos, abuso sustancias, riesgo de suicidio, no respondedor a antipsicóticos ni estabilizadores del estado de ánimo. benzodiazepinas durante las dos primeras semanas para tratar la ansiedad. Durante todo el estudio se permitió el uso de anticolinérgicos para TTO de síntomas extrapiramidales y propranolol (dosis max 60 mg/d) para acatisia y temblor - cambio medio en la puntuación en la escala YMRS respecto a la situación basal tras 12 semanas de TTO Seguridad: EA, variación de peso, parámetros metabólicos. AR: -17,2 HA: -17,8 p=0,564 EA (12 semanas): Acatisia: AR (11,4%); HA (24,8%); SEP: AR (7,8%); HA (15,2%) Abandonos por SEP: AR 0,6%, HA 2,4% Abandonos por acatisia: AR 0,6%, HA 1,2% Vieta E et al. Br J Psychiatry 2005; 187(3): ECA, DC, multicéntrico, de grupos paralelos, control activo HA (monoterapia) Objetivo: Evaluar la eficacia de AR comparado con HA en el TTO de episodios agudos maníacos o mixtos. 347 pacientes adultos ambulatorios y hospitalizados con TBI en TTO para un episodio agudo maníaco o mixto; puntuación basal escala YMRS > 20 n=347 (población análisis ITT = 344). YMRS basal media: ARI 31,1 HA 31,5 AR: mg/d (n=175) HA: mg/d) (n=172) Dosis media semana 12: AR (21,6 mg/d); HA (11,1 mg/d) Duración: 12 semanas Extensión: 14 semanas Tras las 3 primeras semanas (fase 1), los pacientes que continuaban en estado maníaco o con una puntuación alta en la escala de depresión, discontinuaron el TTO, mientras que los demás continuaron 9 semanas más (fase 2) Análisis ITT modificado (aleatorizados que reciben al menos una dosis) y LOCF. Eficacia: - Variable primaria: porcentaje de respondedores (al menos una mejoría del 50 % respecto a la situación basal en la escala YMRS) tras 12 semanas de TTO Para el test de superioridad se consideró una diferencia entre los grupos del 19 % Sin diferencias en variación de peso, parámetros metabólicos. AR: 49,7 HA: 28,4 p<0,001 RR: 1,75 (IC95%: 1,33 a 2,30; p < 0,01) Tras 12 semanas de TTO, el índice de abandonos fue alto: 49,1% (AR) vs 70,9% (HA); p<0,001, principalmente debido a EA; limita la generabilidad de los resultados No se permitió administrar anticolinérgicos y esto podría explicar el Total: 4 puntos Aleatorización: 1+1 DC: 1 Pérdidas: 1

13 Criterios de exclusión: TBI de ciclo rápido, episodio maniaco > 4 semanas, abuso de sustancias, no respondedor a antipsicóticos, alto riesgo de suicidio, TTO reciente con antipsicótico de larga duración, LI o valproato; fluoxetina Se permitió uso de lorazepam u oxazepam durante los primeros 10 días. No se permitió el uso de anticolinérgicos. Se desconoce si se podía o no usar propranolol. - Variables secundarias: - porcentaje de respondedores a la semana 3 - tiempo hasta discontinuación por cualquier causa Seguridad: EA, SEP, ECG, variación de peso, parámetros metabólicos. AR: 50,9 HA: 42,6 RR AR vs HA: 1,19 (IC95%: 0,95 a 1,50; p=0,126). NS HR HA vs AR: 1,96 (IC95%: 1,48 a 2,59; p < 0,001) Abandonos por SEP: AR (2,9%), HA (18,9%) Abandonos por acatisia: AR (5,1%), HA (14,2%) Sin diferencias en variación de peso, ECG mayor índice de abandonos del TTO en el grupo con HA Keck PE et al. J Clin Psychiatry 2006; 67(4): ECA, DC, multicéntrico, de grupos paralelos, frente a PBO Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del AR en la prevención de recurrencias de episodios maníacos o depresivos en pacientes con 161 pacientes con TBI y episodios maníacos/mixtos que habían cedido durante fase de estabilización, abierta y previa a aleatorización, de 6-18 sem. en TTO con AR. Puntuación basal escala YMRS: 2,1-2,6 Recaída (episodio manía/depresión o mixto): falta de eficacia AR: mg/d (n=78) PBO (n=83) Dosis media AR: 24,3 mg/d Duración: 26 semanas Extensión de 74 semanas Se permitió el uso de lorazepam y el uso de anticolinérgicos Análisis ITT modificado (aleatorizados que reciben al menos una dosis) y LOCF Eficacia: - Variable primaria: tiempo hasta la primera recaída (episodio maníaco, depresivo o mixto) Porcentaje de pacientes que experimentaron recurrencia en la semana 26 - Variables secundarias: tiempo hasta la primera Prolactina sérica por encima límite: AR 14,1%, HA 57;1% HR: 0,52 (IC95%: 0,30 a 0,91; p = 0,02) AR: 28% PBO: 51% HR: 0,31 (IC95%: 0,12 a 0,77; p = 0,01) El tamaño de muestra se calculó con la premisa de que a los 6 meses el porcentaje de recurrencias fuera de 45% con PBO y 20% con AR Se han observado más recurrencias en ambos grupos 28% con AR y 51% con PBO Total: 3 puntos Aleatorización: 1 DC: 1 Pérdidas: 1

14 TBI, estabilizados tras haber sufrido un episodio maníaco o mixto (YMRS<10) (hospitalización y/o necesidad de aumentar dosis u otro TTO psicotrópico para tratar los síntomas maníacos o depresivos) Criterios de exclusión: Otras patologías psiquiátricas, abuso sustancias, no respondedor a antipsicóticos, en TTO con LI o valproato recaída (episodio maniaco) tiempo hasta la primera recaída (episodio depresivo) Seguridad: Acatisia Temblor Hipertonía HR: 0,83 (IC95%: 0,35 a 2,01; p = 0,68) AR 6,5%, PBO 1,2% AR 9,1%, PBO 1,2% AR 3,9%, PBO 1,2% ECA: ensayo clínico aleatorizado; DC: doble ciego; PBO: placebo; LI: Litio; AR: aripiprazol; TTO: tratamiento; TBI: trastorno bipolar I; YMRS: Young Mania Rating Scale). EA: efectos adversos; LOCF: última observación llevada a cabo (last observation carried forward); ITT: intención de tratar; HA: haloperidol; ECG: electrocardiograma. CGI- BP SI: Clinical Global Impression for Bipolar Disorder Severity of Illness; SEP: Síndrome extrapiramidal; NS: los resultados no son significativos (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3