Volumen 32, Especil Congreso 1 Ferero 2009 XXXIV Congreso Anul de l Asocición Espñol pr el Estudio del Hígdo Mdrid, 25-27 de ferero de 2009
PUBLICACIÓN OFICIAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO, DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE GASTROENTEROLOGÍA, Y DE LA ASOCIACIÓN INTERAMERICANA DE GASTROENTEROLOGÍA Editor Heptologí V. Arroyo (Brcelon) Editor Gstroenterologí J.M. Piqué (Brcelon) Editor Asocido J. González Arldes (Brcelon) Consejo de Dirección A. Alillos (Mdrid) M. Andreu (Brcelon) J.I. Arens (Sn Sestián) J. Blnzó (Brcelon) A. Benges (Vlenci) F. Bord (Pmplon) J. Bosch (Brcelon) F. Crllo (Gudljr) F. Crrilho (So Pulo) H. Cohen (Uruguy) A. Colichón (Lim) V. Cuervs-Mon (Mdrid) R. Esten (Brcelon) M. Esteve (Terrss) C. Grcí-Monzón (Mdrid) J.C. Grcí-Vldecss (Brcelon) M.A. Gssull (Brcelon) P. Ginès (Brcelon) J. Gurdi (Brcelon) P. Jr (Mdrid) A.L. Lázro Butti (Buenos Aires) R. Moreno-Otero (Mdrid) P. Prrill (Murci) M. Pérez-Mteo (Alicnte) J. Ponce (Vlenci) F. Pons (Sntnder) J. Prdo (Brsil) J. Prieto (Pmplon) E. Quintero (Tenerife) R. Sinz-Smitier (Zrgoz) J. Slmerón (Grnd) J.A. Solís (Mdrid) J. Vlenzuel (Chile) E. Wolpert (México) C. Zpt (Perú) Consejo Editoril J. Aldrete (EE.UU.) R. Andrde (Málg) R. Bñres (Mdrid) F. Blguer (Brcelon) R. Btller (Brcelon) M. Berenguer (Vlenci) M. Bixquert (Vlenci) D. Boixed (Mdrid) J.M. Bords (Brcelon) J. Bruix (Brcelon) M. Buti (Brcelon) J. Crer (Ls Plms) J.L. Cllej (Mdrid) X. Clvet (Sdell) E.L. Cncdo (So Pulo) F. Csfont (Sntnder) G. Cstellnos (Mdrid) J.I. Cstellote (Brcelon) A. Cstells (Brcelon) J. Clàri (Brcelon) G. Clemente (Mdrid) J. Córdo (Brcelon) A. Cosme (Sn Sestián) J. Crespo (Cntri) J.E. Cunh (Brsil) M. De l Mt (Córdo) M. Digo (Vlenci) E. Domínguez (Sntigo de Compostel) J.V. Esplugues (Vlenci) J.I. Esten (Brcelon) A. Frré (Brcelon) F. Fernández-Bñres (Terrss) J.C. Fernández-Chec (Brcelon) X. Forns (Brcelon) J.J. Grcí-Mrín (Slmnc) J.C. Grcí-Pgán (Brcelon) J. Grcí-Smniego (Mdrid) V. Grrigues (Vlenci) P. Ginés (Brcelon) J.P. Gisert (Mdrid) F. Gomollón (Zrgoz) C. Gurner (Brcelon) F. Gurner (Brcelon) J. Hinojos (Sgunto) H. Hurtdo (México) W. Jiménez (Brcelon) R. Jover (Alicnte) A. Lns (Zrgoz) J.M. Llovet (Brcelon) A. López-Snromn (Mdrid) R. Mrinelli (Rosrio) L. Mrtín (Cádiz) C. Mrtín de Argil (Mdrid) A. Ms (Brcelon) F. Merin (Brcelon) R. Méndez (Venezuel) M. Mínguez (Vlenci) J.F. Miquel (Sntigo de Chile) J. Monés (Brcelon) M. Montoro (Huesc) F. Mor (Vlenci) J.M. Moreno (El Slvdor) E. Moreno-Osset (Vlenci) M. Moretó (Brcldo) J. Muntner (Córdo) S. Nvrro (Brcelon) M. Nvs (Brcelon) P. Nos (Vlenci) J. Pnés (Brcelon) A. Prés (Brcelon) M. Pellisé (Brcelon) R.M. Pérez-Ayuso (Sntigo de Chile) R. Plns (Brcelon) J.A. Pons Miñno (Murci) M. Prieto (Vlenci) J. Quirog (Pmplon) E. Ricrt (Brcelon) A. Rimol (Brcelon) M. Rodríguez (Oviedo) M. Rom (Rosrio) M. Romero (Sevill) L. Ruiz del Árol (Mdrid) R. Senz (Sntigo de Chile) M. Slcedo (Mdrid) F.J. Slmerón (Grnd) J.M. Sánchez-Tpis (Brcelon) B. Sngro (Nvrr) J. Serr (Brcelon) R. Solá (Brcelon) V. Sorino (Mdrid) G. Sorino (Brcelon) J. Such (Alicnte) M. Tgle (Lim) E. Trgron (Brcelon) M.I. Vccro (Argentin) E. Vquero (Brcelon) V. Vrgs (Brcelon) E. Vázquez-Sequeiros (Mdrid) C. Villnuev (Brcelon) Pulicción mensul con 10 números l ño (imestrl los meses de junio-julio y gosto-septiemre). Copyright 2009 Elsevier Espñ, S.L. Reservdos todos los derechos. El contenido de l presente pulicción no puede ser reproducido, ni trnsmitido por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopi, grción mgnétic, ni registrdo por ningún sistem de recuperción de informción, en ningun form, ni por ningún medio, sin l previ utorizción por escrito del titulr de los derechos de explotción de l mism. ELSEVIER ESPAÑA, los efectos previstos en el rtículo 32.1 párrfo segundo del vigente TRLPI, se opone de form expres l uso prcil o totl de ls págins de GASTROENTEROLOGÍA Y HEPATOLOGÍA con el propósito de elorr resúmenes de prens con fines comerciles. 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Sección Ciencis de l Slud Impreso en Espñ por BIGSA Depósito legl: B.9747-78 - ISSN: 0210-5705 Ppel ecológico lire de cloro. Est pulicción se imprime en ppel no ácido. This puliction is printed in cid-free pper. Trveser de Grci, 17-21, 2.º Tel.: 932 000 711-08021 Brcelon Infnt Mercedes, 90 Tel.: 914 021 212-28020 Mdrid
00 JUNTA.qxp 13/2/09 13:16 Págin 1 XXXIV Congreso Anul de l Asocición Espñol pr el Estudio del Hígdo Mdrid, 25-27 de ferero de 2009 JUNTA DIRECTIVA DE LA AEEH Presidente: Vicepresidentes: Secretri: Vicesecretrio: Tesorero: Vocles: Dr. Vicente Arroyo Pérez Dr. Rmon Plns Vil Dr. Jvier Slmerón Escor Dr. Mri Buti Ferret Dr. Rfel Bñres Cñizres Dr. Luis Ruiz del Árol Olmos Dr. Plom Jr Veg Dr. José Antonio Pons Miñno Dr. Jorge Quirog Vil Dr. Mnuel Rodríguez Grcí Dr. Mnuel Romero Gómez COMITÉ CIENTÍFICO DE LA AEEH Dr. Rúl Andrde Bellido Dr. Jon Córdo Crdon Dr. Frncisco J. Gª-Smniego Rey Dr. Jordi Muntné Relt Dr. Mrtín Prieto Cstillo Dr. Bruno Sngro Gómez Aceo
00 Sumrio y Contents.qxp 13/2/09 13:15 Págin 1 GASTROENTEROLOGIA Y HEPATOLOGIA SUMARIO Volumen 32, Especil Congreso 1, Ferero 2009 XXXIV Congreso Anul de l Asocición Espñol pr el Estudio del Hígdo Mdrid, 25-27 de ferero de 2009 Curso de posgrdo de l AEEH 2009 Avnces en el dignóstico y trtmiento de ls enfermeddes hepátics Director: Cándido Villnuev Métodos dignósticos Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento y control de l evolución de ls ntivirl enfermeddes hepátics J. de l Revill Negro, F. Pons Renedo y J.L. Cllej Pnero Moderdor: Antonio González 1 Control de ls vriciones en l firosis hepátic R. Solà Lmogli 11 Encefloptí hepátic mínim: dignóstico e implicciones J. Córdo Crdon 17 Medid de l hipertensión portl: informción pronóstic e implicciones terpéutics C. Ripoll y R. Bñres 24 Línes terpéutics de futuro Nuevos trtmientos ntivirles en el trtmiento de ls J. Fuentes Olmo enfermeddes hepátics 32 Moderdor: José Cstellote Proióticos, preióticos y simióticos en ls enfermeddes hepátics G. Sorino 40 Nuevos trtmientos de l hipertensión portl A. Flores-Arroyo y J.G. Arldes 46 Trsplnte hepático Trsplnte en el heptocrcinom: indicciones y trtmiento previo Moderdor: Enrique Fáreg J. Bustmnte, J.R. Fernández Rmos, M. Testillno y M.J. Suárez 51 Trtmiento de l insuficienci hepátic vnzd en list de esper E. Frg Rivs, P. Brrer Ben y M. de l Mt Grcí 57 Trtmiento de los fctores de riesgo crdiovsculr en el pciente trsplntdo J.I. Herrero 66
00 Sumrio y Contents.qxp 13/2/09 13:15 Págin 2 COMUNICACIONES Comunicciones orles PRESENTADAS EN EL 105 CONGRESO Pósters 129 Trtmiento de l infección por el virus de l heptitis C trs el trsplnte hepático M. Berenguer 72 Curso de heptologí ásic Dño heptocelulr. Mecnismos y nuevos trtmientos Director: Mtís Ávil Mecnismos de muerte celulr y su relevnci clínic M. Mrí y J.C. Fernández-Chec 77 The inflmmtory response in liver injury H. Tilg 83 Nuevos mecnismos en l defens nturl del hígdo frente l lesión C. Bersin, J. Cstillo, M. Iñiguez, M.J. Perugorri, U. Lts, S. Goñi, J. Prieto y M.A. Ávil 90 Nuevs estrtegis terpéutics en el fllo hepático gudo A. Escorsell y A. Ms 96 Índice de utores 174
Volumen 32, Número 1 Enero 2009 Gstroscopi de control de cictrizción en l úlcer Aspirin, ntigregntes y hemorrgi digestiv Enfermer en endoscopi digestiv Dirre por Clostridium diffici Gstroenterol Heptol. 2009;32(Espec Congr 1):1-10 Gstroenterologí y Heptologí www.elsevier.es/gstroenterologi XXXIV CONGRESO ANUAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento ntivirl J. de l Revill Negro, F. Pons Renedo y J.L. Cllej Pnero* Servicio de Gstroenterologí y Heptologí, Hospitl Universitrio Puert de Hierro, Mjdhond, Universidd Autónom de Mdrid, Mdrid, Espñ Introducción El trtmiento ctul de l heptitis crónic por el virus de l heptitis C (VHC) se s en l cominción de interferón pegildo y rivirin, consiguiéndose uns tss de respuest del 54 l 61% 1,2. Hy vrios fctores dependientes del virus y del huésped que pueden influir en ls posiiliddes de errdicción virl. De todos ellos, el genotipo del VHC es el más importnte. Por este motivo, los pcientes infectdos por los genotipos 1 y 4 precisn trtmientos más prolongdos y con myores dosis de rivirin que los genotipos 2 y 3. A pesr de l plicción de los esquems terpéuticos ctules, el trtmiento de l heptitis crónic por VHC es complicdo. Requiere l utilizción de 2 fármcos medinte vís de dministrción diferentes, con un elevdo coste económico y socidos con unos efectos secundrios que olign relizr justes de dosis, visits frecuentes l médico e, incluso, llevn l stención lorl. Est situción h hecho que en los últimos ños se hyn desrrolldo fármcos cuy din terpéutic son ls proteíns virles necesris pr su replicción (inhiidores de l protes, polimers y helics). Sin emrgo, qued un lrgo cmino hst l plen disponiilidd de estos gentes, lo que olig intentr optimizr el trtmiento disponile en l ctulidd. *Autor pr correspondenci. Correo electrónico: jlcpn@terr.es (J.L. Cllej Pnero). Nociones ásics de cinétic del VHC Ls concentrciones de ARN del VHC en el plsm reflejn el resultdo de un equilirio entre l producción virl y su clrmiento. El trtmiento con interferón modific est situción de hemostsi, l provocr un descenso de l viremi que puede definirse mtemáticmente en 2 fses 3 (fig. 1). L primer fse suele medirse ls 24-48 h de l inyección de interferón y reflej l reducción en l producción y l lierción del VHC desde el heptocito. Su pendiente se relcion con l dosis, el tipo de interferón y el genotipo virl; sí, es más pronuncid en los genotipos 2 y 3, con dosis lts de interferón convencionl o con el interferón pegildo. L segund fse lcnz los primeros 28 dís de trtmiento (semn 4) y tiene un pendiente más lent y vrile. Reflej l inhiición de l replicción virl mntenid y l destrucción de los heptocitos infectdos. Est segund fse se encuentr influid por el tipo de interferón empledo y por el genotipo virl, y es myor pr los genotipos 2 y 3 trtdos con interferón pegildo. Cinétic virl y su plicción l trtmiento del VHC L plicción práctic de los conceptos ásicos de cinétic virl h permitido desrrollr modelos predictivos de respuest virl. Los primeros estudios de ciné- 0210-5705/$ - see front mtter 2009 Elsevier Espñ, S.L. Todos los derechos reservdos
2 J. de l Revill Negro et l V 0 (log cp/ml) 1. fse de descenso virl Log de descenso de crg virl l finl de l primer fse V 1 ARN-VHC 2. fse de descenso virl 0 7 14 21 Dís 28 Figur 1 Curv ifásic de descenso de l viremi del virus de l heptitis C (VHC) l inicio del trtmiento con interferón. RVR: respuest virl rápid; RVS: respuest virl sostenid; RVT: respuest virl temprn. Adptd de Neumn et l 3. tic plicd demostrron que er l segund fse de descenso de l viremi l que se relcion con l errdicción virl, lo que permite clsificr los pcientes en 3 ctegorís según el tipo de respuest virl en est fse inicil de trtmiento: respondedores plnos, lentos o rápidos. Los pcientes pertenecientes l primer grupo nunc lcnzrín un respuest virl sostenid (RVS), mientrs que el 100% de los respondedores rápidos l conseguirí. En el grupo intermedio, unque su efectividd l finl del trtmiento er del 100%, se reducí hst un 30% en el seguimiento expenss de un incremento en l ts de recidivs. En este mismo estudio se relizó l primer evlución del cmio en el ARN cuntittivo ls 4 semns de trtmiento y se oservó que ningún pciente con un descenso menor de 3 log 10 lcnz un RVS 4. Con el desrrollo de técnics de cuntificción del ARN virl más sensiles se hn ido modificndo ests definiciones de respuest virl. Al nlizr retrospectivmente l cinétic virl lo lrgo del trtmiento en los estudios de registro del interferón pegildo se hn estlecido nuevos ptrones de respuest virl temprn que se correlcionn con ls posiiliddes finles de lcnzr l RVS (fig. 2). L nomencltur empled pr definir estos ptrones se resume en l tl I. Como se puede oservr, el concepto inicil de respuest virológic temprn (RVT) tiende dividirse en 2 sugrupos: l RVT complet que incluye los pcientes que consiguen negtivizr l viremi en l semn 12 y l RVT prcil, tmién conocid como respondedores lentos, en l que los pcientes consiguen un reducción myor de 2 log 10 respecto l viremi sl en l semn 12 pero que no conseguirán su negtivizción definitiv hst l semn 24 5. Est diferencición rdic en ls distints posiiliddes de conseguir un RVS. Los pcientes del primer grupo lcnzrán un RVS en un 68% frente un 27% de los pcientes del segundo grupo. RVS: 5% (5/111) RVS: 27% (34/128) 20% (111/569) 22% (128/569) 16% (90/569) 42% (240/569) RVS: 87% (78/90) RVS: 68% (162/240) RVR RVT complet RVT prcil No RVT Figur 2 Relción entre l respuest virl sostenid (RVS) y los predictores de respuest durnte el trtmiento (nálisis comindo de estudios de registro del interferón pegildo α2 1,11 ). Estos predictores temprnos de respuest son de extrem utilidd pr el pciente, y que le pueden motivr lcnzr un ojetivo cercno en el tiempo (RVT) y fvorecer su dhesión l trtmiento, y le pueden nimr l continuidd de éste l esper de uns tss de respuest más concrets. Al médico le ofrecen l posiilidd de tomr decisiones terpéutics tnto pr suspender l medicción en los pcientes con escss posiiliddes de respuest (los que no lcnzn el concepto de RVT prcil) como pr modificr su durción en un intento de optimizr y/o incrementr ls tss de RVS. Trtmiento de l heptitis crónic por VHC «l crt» Los frecuentes efectos secundrios y el lto coste del trtmiento, junto con l plicción de prámetros de cinétic virl durnte el trtmiento, hn inducido en
Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento ntivirl 3 TABLA I Definiciones de respuest virológic durnte el trtmiento Respuest Definición sd en l concentrción de ARN-VHC Semn 4 Semn 12 Semn 24 RVR Negtivo (< 50 U/ml) NA NA RVT RVT complet Detectle (> 50 U/ml) Negtivo (< 50 U/ml) NA RVT prcil (respuest Detectle (> 50 U/ml) Detectle (descenso 2 log 10 Negtivo (< 50 U/ml) virológic lent) respecto sl) Ausenci de RVT Detectle (> 50 U/ml) Detectle (descenso < 2 log 10 Detectle (> 50 U/ml) respecto sl) VHC: virus de l heptitis C; NA: no plicle; RVR: respuest virológic rápid; RVT: respuest virológic temprn. 100 91 91 94 90 86 90 EOT RVS Respuest virológic (%) 80 60 40 20 72 60 48 43 13 2 0 ARN-VHC: Semn 4 Neg > 2 log < 2 log > 2 log < 2 log Semn 12 Neg Neg Neg > 2 log > 2 log Semn 24 Neg Neg Neg Neg Neg Pos Figur 3 Respuest virl sostenid (RVS) según l rpidez de negtivizción del ARN-VHC. EOT: respuest del trtmiento. Adptd de Ferenci et l 6 los últimos ños intentos de individulizr los esquems terpéuticos l perfil de cd pciente medinte estrtegis de cortmiento o prolongción del trtmiento. Ls posiiliddes de lcnzr un RVS están relcionds con 2 fctores derivdos de los nálisis de dinámic de l cinétic virl: l rpidez de supresión del ARN del VHC y l durción de ést durnte el curso del trtmiento. En el nálisis retrospectivo del estudio de registro del interferón pegildo α2 se oserv que los pcientes que consiguen negtivizr l viremi de form rápid, en ls primers 4 semns, y l mntienen lo lrgo del trtmiento consiguen tss de RVS significtivmente superiores los que lo hcen en l semn 24 (el 91 frente l 43%; fig. 3) 6. Los resultdos de otro nálisis retrospectivo de un ensyo de interferón pegildo α2 con rivirin indicn que l proilidd de lcnzr l RVS es myor cunto más prolongdo se el tiempo en el que se mntiene el trtmiento con l viremi jo el límite de detección, y concluyen que el mntenimiento del trtmiento durnte 32-36 semns trs l negtivizción de l viremi consolidrí l RVS en un intervlo del 80-90% 7. L utilizción de métodos de cuntificción de ARN virl poco sensiles puede influir negtivmente en ls decisiones terpéutics, l mntener el trtmiento de form innecesri en pcientes con viremis flss negtivs en los que pueden incrementrse con posterioridd ls tss de recidivs. Optimizción del trtmiento en los genotipos 1 y 4 Estrtegi de cortmiento del trtmiento en el genotipo 1 Ls guís de consenso de ls principles socieddes científics recomiendn el trtmiento estándr pr
4 J. de l Revill Negro et l el genotipo 1 con interferón pegildo y rivirin justd l peso durnte 48 semns. Sin emrgo, lguns prues científics señln l posiilidd de cortr l durción del trtmiento en un sugrupo de pcientes con genotipo 1 sin que se fecte negtivmente l posiilidd de lcnzr un RVS. L primer proximción l reducción de l durción del trtmiento se só en l experienci previ con interferón convencionl y rivirin, en l que los resultdos virológicos en pcientes con genotipo 1 y crg virl sl j ern similres con 24 que con 48 semns de trtmiento. Zeuzem et l 8 pulicron un estudio prospectivo de pcientes infectdos por el genotipo 1 y viremi sl menor de 600.000 U/ml que fueron trtdos durnte 24 semns con inteferón pegildo α2 y rivirin justd l peso y cuyos resultdos en términos de RVS fueron comprdos con los de l cohorte históric del estudio de registro del interferón pegildo α2 trtdos durnte 48 semns 2. Aunque l RVS en el grupo de 24 semns er inferior l control histórico (el 50 frente l 69%) expenss de un myor índice de recidivs (el 4 frente l 37%), l nlizr el sugrupo de pcientes con un respuest virl rápid (RVR), ls tss de RVS se incrementn hst no lcnzr diferencis con el grupo histórico (el 89 frente l 85%). L importnci de l RVR en l posiilidd de cortmiento del trtmiento en los pcientes con genotipo 1 tmién fue nlizd indirectmente por un grupo multicéntrico europeo (grupo de estudio DITTO- HCV) 9, que intentó evlur l utilidd de un esquem terpéutico individulizdo según prámetros de cinétic virl temprn. En el estudio se relizó un complejo nálisis mtemático de l respuest virl en ls primers 4 semns de trtmiento, clsificndo los pcientes en 4 grupos según el ptrón en l curv ifásic de l cinétic virl (respondedores rápidos, prciles lentos, prciles plnos y con respuest nul). Cd grupo se letoriz pr reciir un trtmiento individulizdo frente l estándr. Al nlizr el sugrupo de respondedores rápidos, definido por un descenso del ARN virl > 2 log 10 en ls primers 4 semns o un descenso > 0,09 log 10 /dí en l segund fse de l curv, el esquem estándr er superior l individulizdo (interferón pegildo α2 + rivirin 24 semns) excepto en los pcientes con un viremi sl < 800.000 U/ml en los que l RVS er muy similr (el 82% con 24 semns frente l 83% con 48 semns). El nálisis retrospectivo 10 del estudio de Hdziynnis et l 11 tmién demostr que l RVR se constituí como el mejor predictor de RVS, con escss recidivs, independientemente de l durción del trtmiento de 24 o 48 semns (el 88 frente l 91%). En el modelo de regresión logístic múltiple, l crg virl sl inferior 600.000 U/ml se estlecí como un fctor independiente predictor de RVR; sin emrgo, los pcientes con crg virl sl superior pero que conseguín un RVR lcnzn tss de RVS similres ls de los pcientes con un crg sl j. Tmién se otuvieron hllzgos similres de form prospectiv en un estudio relizdo en pcientes con genotipo 1 y RVR trtdos con peginterferón α2 y rivirin durnte 24 semns. Aunque l RVS er elevd (87%), l estrtificr por fctores sles se demuestr que l crg virl elevd (> 600.000 U/ml), el estdio de firosis vnzdo (F3-4) y l menor sensiilidd de l técnic empled pr definir l RVR (sin determinr l rección en cden de l polimers [PCR] en tiempo rel) influín de form negtiv en l RVS, con independenci de que se lcnzr un RVR 12. En el último ño se hn pulicdo 2 estudios en los que se nliz l RVR como clve pr el cortmiento del trtmiento en pcientes con genotipo 1. El primero de ellos 13 es un ensyo letorizdo relizdo con pcientes tiwneses que se letorizn pr reciir interferón pegildo α2 y rivirin durnte 24 o 48 semns. L RVS tnto glol como en los pcientes con RVR er inferior en el curso de 24 semns que en el de 48 semns, expenss de un myor ts de recidivs. Sin emrgo, l nlizr los pcientes con viremi sl j (< 400.000 U/ml) y RVR, l RVS er similr en mos grupos (el 96% en 24 semns frente l 100% en 48 semns). Ls dosis y l dhesión rivirin sólo precen influir en l RVS en los pcientes trtdos durnte 24 semns con crg virl sl lt o sin lcnzr RVR. El segundo estudio 14 fue relizdo entre vrios centros itlinos y su ojetivo primrio er vlorr de form prospectiv l influenci en l RVS de un trtmiento individulizdo según l velocidd de clrmiento del ARN virl durnte ls primers 12 semns de trtmiento, en comprción con el trtmiento estándr. Los pcientes del grupo individulizdo con RVR completron 24 semns de trtmiento. Aunque l RVS fue myor en el grupo de 48 semns (el 87,1 frente l 77,2%), ls diferencis no lcnzn significción estdístic (p = 0,12). De nuevo, l viremi sl j (< 400.000 U/ml) reducí ls recidivs del grupo signdo 24 semns y proxim l RVS de mos grupos (el 84,4% en el trtmiento corto frente l 85,3% en el trtmiento lrgo). El único fctor independiente predictor de SVR entre los pcientes con RVR er l presenci de firosis leve-moderd. En l tl II se resumen ls principles crcterístics de estos estudios. A l vist de estos dtos, prece clro que l definición de crg virl sl j dquiere grn importnci como predictor de RVS. Est definición h vrido en los diferentes ensyos clínicos, con oscilciones entre 400.000, 600.000 y 800.000 U/ml. Aunque l
Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento ntivirl 5 TABLA II Principles estudios de cortmiento del tiempo en genotipos 1 Estudio Polción en estudio Trtmiento Todos los pcientes Pcientes con RVR EOT (%) RVS (%) Recidiv (%) RVS (%) Zuezem et l 8 n = 235 A. PEG α2 1,5 μg/kg/s + 80 50 37 99 Viremi sl Ri 800-1.400 mg/dí < 600.000 U/ml B. Control histórico (Mnns et l 2 ) 74 71 4 85 Zuezem et l 9 n = 270 A. Grupo individulizdo 77 60 79 Aletorizción B. PEG α2 180 μg/kg/s + 77 66 85 en w6 según Ri 1.000-1.200 mg/dí cinétic virl durnte 4 s Jensen et l 10 n = 740 PEG α2 180 μg/kg/s + Análisis post hoc A. Ri 800 mg/dí 24 s 69 29 89 de estudio B. Ri 1.000-1.200 mg/dí 24 s 78 42 89 Hdziynnis et l 11 C. Ri 800 mg/dí 48 s 58 41 73 D. Ri 1.000-1.200 mg/dí 48 s 68 52 91 Yu et l 13 n = 200 A. PEG α2 180 μg/kg/s + 93 59 36,6 88,9 Ri 1.000-1.200 mg/dí 24 s 96,4 c B. PEG α2 180 μg/kg/s + 90 79 12,2 100 Ri 1.000-1.200 mg/dí 48 s Mngi et l 14 n = 696 A. PEG α2 180 μg/kg/s o 55,3 46,1 19,1 87,1 Aletorizción del PEG α2 1,5 μg/kg/s + 83,3 c grupo vrile según Ri 1.000-1.200 mg/dí 48 s 77,2 PCR en s 4, 8 y 12 B. Grupo vrile 60,6 48,8 19,4 84,4 c EOT: respuest del trtmiento; PEG: interferón pegildo; Ri: rivirin; RVS: respuest virl sostenid; RVR: respuest virl rápid; s: semns. Consultr referencis 9 y 14. Grupo letorizdo pr reciir PEG y Ri 24 semns. c Pcientes con RVR y viremi sl < 400.000 U/ml. cifr de 400.000 U/ml prece ser l más óptim como punto de corte, y que hy un correlción linel entre un crg virl inferior es cifr y ls opciones de conseguir un RVS, no hy que olvidr que pr su medición se hn empledo técnics de PCR estándr. Por tnto, qued por confirmr si este punto de corte se mntendrá con el uso extenso de técnics de PCR tiempo rel. Estrtegi de prolongción del trtmiento en genotipo 1 El trtmiento durnte 48 semns puede ser demsido corto pr lgunos pcientes. Como se h comentdo previmente, el sugrupo de pcientes denomindos respondedores lentos (o con RVT prcil) tiene uns posiiliddes de curción inferiores los RVR y RVT completos con el trtmiento estándr (fig. 2) expenss de uns lts tss de recidivs. Prece que, en estos pcientes, el intervlo en el que l viremi es indetectle es demsido corto como pr conseguir eliminr definitivmente el VHC de los tejidos del huésped. En este contexto surge el concepto de extender l durción del trtmiento, especilmente en los respondedores lentos. Se hn pulicdo 4 estudios de prolongción de trtmiento en el genotipo 1 (tl III). En el estudio lemán 15, los pcientes fueron letorizdos pr reciir 48 semns (grupo A) frente 72 semns (grupo B) de interferón pegildo α2 y rivirin en dosis fijs de 800 mg/dí. Aunque en el nálisis por intención de trtr no se hllron diferencis (el 53% en el grupo A frente l 54% en el grupo B), en el nálisis por protocolo, l nlizr los pcientes que hín completdo l menos el 80% de ls dosis y el seguimiento completo, hí un incremento del 10% de l RVS en el grupo de prolongción. Al evlur los resultdos según el ptrón de respuest durnte el trtmiento se oservó que los pcientes con PCR positiv en l semn 12 ern los que significtivmente se eneficin del trtmiento extenso (el 17% en el grupo A frente l 29% en el grupo B). Est mejorí se relcion con menores recidivs virológics (el 64% en el grupo A frente l 40% en el grupo B). El grupo del Hospitl Clínic de Brcelon diseñó un segundo estudio multicéntrico espñol (TERAVIC-4) 16 en el que los pcientes trtdos con interferón pegildo α2 y rivirin en dosis fijs de 800 mg/dí durnte 4 semns y que no conseguín lcnzr un
6 J. de l Revill Negro et l TABLA III Principles estudios de extensión del trtmiento en genotipos 1 Estudio Polción en estudio Trtmiento Pcientes con RVL Todos los pcientes RVS (%) Recidiv (%) RVS(%) Recidiv (%) Berg et l 15 n = 455 A. PEG α2 180 μg/kg/s + 17 64 53 29 Ri 800 mg/dí 48 s B. PEG α2 180 μg/kg/s + 29 40 54 21 Ri 800 mg/dí 72 s Sánchez n = 510 A. PEG α2 180 μg/kg/s + 28 53 Tpis Aletorizción Ri 800 mg/dí 48 s et l 16 según RVR B. PEG α2 180 μg/kg/s + 44 17 Ri 800 mg/dí 72 s Perlmn n = 361 A. PEG α2 1,5 μg/kg/s + 18 59 et l 17 Aletorizción Ri 800-1.400 mg/dí 72 s y nálisis sólo B. PEG α2 1,5 μg/kg/s + 38 20 en RVL (n = 101) Ri 800-1.400 mg/dí 72 s Mngi n = 696 et l 14 Aletorizción A. PEG α2 180 μg/kg/s o 38 42,8 45,1 19,1 del grupo vrile PEG α2 1,5 μg/kg/s + Ri según PCR en s 1.000-1.200 mg/dí 48 s 4, 8 y 12 B. Grupo vrile 63,5 c 15 c 48,8 19,4 PEG: interferón pegildo; Ri: rivirin; RVL: respuest virl lent; RVS: respuest virl sostenid; s: semns. Resultdos expuestos del grupo sin RVR. Consultr referenci 14. c RVL definid como PCR + en w8. RVR ern letorizdos pr continur hst l semn 48 frente l prolongción del trtmiento hst completr 72 semns. En el grupo de pcientes con genotipo 1, l RVS fue significtivmente superior en el grupo de prolongción frente l estándr (el 44 frente l 28%) con menores recidivs (el 17 frente l 53%). Sin emrgo, l nlizr los resultdos dentro de los genotipos 1 en función de l viremi sl se preció que sólo los que presentn un crg virl < 800.000 U/ml se eneficin de l extensión del trtmiento (RVS del 51 frente l 27%), sin que huier diferencis entre los genotipos 1 con crg virl > 800.000 U/ml (el 36 frente l 32%). Amos estudios tienen un limitción muy importnte en relción con l dosificción indecud de rivirin (800 mg/dí), inferior ls dosis recomendds por ls diferentes socieddes científics pr trtr los pcientes con genotipo 1. En el estudio de Perlmn et l 17 se evlú l extensión del trtmiento en un cohorte de 100 pcientes nortemericnos con vris crcterístics sles desfvorles (el 80% con un viremi sl > 800.000 U/ml, el 50% fromericno, el 30% oeso y el 25% con firosis vnzd-cirrosis) y un respuest lent l trtmiento con interferón pegildo α2 y rivirin justd l peso. Los pcientes letorizdos l grupo lrgo consiguen un RVS significtivmente superior los del grupo estándr (el 38 frente l 18%) con menores tss de recidiv (el 20 frente l 59%). Sin emrgo, este estudio tiene vris limitciones que olign nlizr con precución los resultdos. Se trt de un estudio relizdo en un solo centro, con un número reducido de pcientes en los que no se evlú l respuest ioquímic o histológic, y en los que result difícil nlizr por sugrupos l influenci de otros fctores en l otención de un RVS, con independenci de l prolongción del trtmiento. El diseño del estudio de Mngi et l 14 se h expuesto en el prtdo nterior. En este estudio, los pcientes con un PCR positiv en l semn 8 reciieron 72 semns de trtmiento. Si ien l RVS en el grupo de respondedores lentos fue muy escs (7,5%) deido uns importntes tss de ndono, los pcientes con un RVT complet se eneficiron de form significtiv de l prolongción del trtmiento en comprción con el grupo estándr (RVS del 63,4 frente l 38,1%). En el último congreso de l AASLD (Sn Frncisco 2008) se hn presentdo los resultdos finles de un estudio ustrico 18 en el que se evlu el trtmiento guido por l respuest éste en ls semns 4 y 12. Los pcientes fueron trtdos con interferón pegildo α2 y rivirin justd l peso durnte 4 semns y letorizdos 48 o 72 semns totles de trtmiento si no lcnzn un RVR. El nálisis finl de los resultdos mostr un discret superioridd, sin lcnzr significción estdístic, del grupo de prolongción en términos de RVR, especilmente en
Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento ntivirl 7 los respondedores lentos (el 31% en el grupo de 48 semns frente l 35% en el grupo de 72 semns), con un significtiv reducción de ls recidivs (el 57 frente l 35%). Los resultdos gloles de l estrtegi de extensión en los respondedores lentos l ser nlizdos por intención de trtr suelen ser peores deido l lt ts de ndonos que se produce en los grupos de continución, que oscil entre un 15 18 y un 41% 15. Por ello, los resultdos de estos estudios deen ser vlordos medinte el nálisis por protocolo. Recomendciones práctics de ls estrtegis de individulizción del trtmiento en el genotipo 1 Los pcientes con crg virl sl j y un RVR son los cndidtos cortr l durción del trtmiento 24 semns. Qued por definir el punto de corte de viremi sl óptimo. En el documento de consenso pr el trtmiento de l heptitis B y C de l AEEH 19 se recoge l posiilidd de cortmiento del trtmiento en estos pcientes sore l se de los resultdos del estudio de Zeuzem 8, en el que se empleó un técnic de PCR en l semn 4 muy sensile y en el que l myorí de los pcientes present un iopsi hepátic con índices jos de firosis. Trs nlizr el resto de estudios pulicdos, y sore l se l escsez de dtos concluyentes, es preferile excluir del régimen de 24 semns de trtmiento los pcientes con firosis vnzd o cirrosis y los que no hyn precisdo importntes reducciones de dosis en ese período de 24 semns. Los pcientes con un ptrón de respuest lent tienen un lto riesgo de recidiv con el curso convencionl de 48 semns. L AEEH, en su documento de consenso 19, recoge l posiilidd de prolongr el trtmiento 72 semns en los respondedores lentos. El eneficio de l estrtegi de prolongción se h confirmdo recientemente en un metnálisis 20, presentdo en el último congreso de l AASLD, en el que se nlizron 5 estudios letorizdos en los que se compr l estrtegi de 48 frente 72 semns; se concluyó que l estrtegi de prolongción 72 semns er eneficios exclusivmente cundo l dosis de rivirin est justd l peso y se plic los pcientes con un descenso de viremi superior 2 log 10 en l semn 12, pero con un PCR negtiv en l semn 24. Individulizción del trtmiento en genotipo 4 L escs representción de pcientes infectdos por el genotipo 4 en l myorí de los estudios pulicdos en l individulizción del trtmiento hce difícil otener conclusiones práctics, unque el comportmiento prece ser superponile l de los pcientes con genotipo 1. El único estudio pulicdo exclusivmente en l polción infectd por el genotipo 4 se h relizdo en Egipto, donde el 90% de ls heptitis crónics por VHC están cusds por el genotipo 4. En este ensyo clínico 21, los pcientes se letorizron reciir interferón pegildo α2 y rivirin justd l peso durnte 48 semns (grupo control), frente un trtmiento de durción vrile según l respuest virl durnte el trtmiento. Los pcientes con un RVR se trtn 24 semns (grupo A); los que conseguín un RVT complet, 36 semns (grupo B), y los respondedores lentos, 48 semns (grupo C). Ls tss de RVS gloles fueron similres en mos grupos (el 58% en el grupo control frente l 68% en el grupo vrile), mnteniéndose l estrtificr según l respuest durnte el trtmiento (RVR: el 88 frente l 86%; RVT complet: el 87 frente l 76%; RVT prcil: el 64 frente l 56%). Los utores concluín que los pcientes con un RVR o RVT complet podrín eneficirse de un estrtegi de cortmiento 24 o 36 semns. El grdo histológico y el estdio de firosis se estlecín como los principles fctores predictores de respuest; l RVS er nul en el grupo de pcientes con firosis 3-4. Optimizción del trtmiento en los genotipos 2 y 3 Estrtegi de cortmiento del trtmiento En ls guís de trtmiento de l heptitis crónic por los genotipos 2 y 3 se recomiend el trtmiento con interferón pegildo y rivirin durnte 24 semns con dosis fijs de rivirin de 800 mg/dí, sore l se de los resultdos del estudio de Hdziynnis et l 11, donde los resultdos virológicos no lcnzn diferencis estdísticmente significtivs entre el grupo trtdo 24 semns con dosis de 800 mg/dí de rivirin frente l grupo de 48 semns con dosis justds l peso (1.000-1.200 mg/dí). Sin emrgo, l nlizr de form más detlld el estudio se puede oservr que los pcientes trtdos durnte 24 semns tienen recidivs virológics con más frecuenci que los trtdos durnte 48 semns (el 10 frente l 6%, respectivmente). Este efecto se ve compensdo por el hecho de que, en el grupo de 48 semns, el porcentje de ndonos es significtivmente superior l de 24 semns, lo que contriuye que, l finl, l RVS se igule en mos grupos. Otro hecho que justific l suficienci del trtmiento más corto en los genotipos 2 y 3 se deduce de l cinétic virl. Como y se h comentdo, el descenso de l viremi, tnto en l primer como en l segund fse de l curv de cinétic virl, es más rápido y pronuncido en estos genotipos, lo que se confirm con el hecho de que hst el 97% de los pcientes infectdos por estos genotipos lcnz un RVT complet. Este perfil cinético tn fvorle h nimdo vrios investigdores explorr l convenienci de los
8 J. de l Revill Negro et l trtmientos más cortos. Se hn pulicdo 5 estudios en los que se exmin el trtmiento durnte 12-16 semns frente 24 semns. El diseño, l durción y l dosis de rivirin son diferentes en cd estudio, lo que hce difícil su comprción y l extrcción de conclusiones plicles l práctic clínic hitul. En 2 estudios se letoriz los pcientes slmente l grupo de trtmiento corto frente l estándr 22,23, mientrs que en los 3 restntes l letorizción se s en l consecución de l RVR 24-26. En l tl IV se resumen ls principles crcterístics de estos 5 estudios. Respecto los estudios con letorizción sl, el más relevnte por número de pcientes incluido (n = 1.469) fue el estudio multicéntrico nortemericno pulicdo por Shiffmn et l 23 en el que los pcientes se signn un grupo de trtmiento con interferón pegildo α2 y rivirin 800 mg/dí durnte 16 semns frente otro grupo trtdo durnte 24 semns. L RVS en el grupo corto fue significtivmente inferior l del grupo control (el 65 frente l 76%), expenss de un mrcdo incremento en ls recidivs (el 31% en el grupo de 16 semns frente l 18% en el de 24 semns). Ests diferencis fvor del grupo control tendín mntenerse incluso en los pcientes que hín conseguido un RVR (el 79% en l semn 16 frente l 85% en l semn 24), pesr de que l ts de ndonos notificd er superior en el grupo control. L presenci de un viremi sl j, definid como < 400.000 U/ml, constituí, junto con l RVR, un fctor de respuest fvorle, con independenci de l durción del trtmiento (el 82 frente l 81%). Ls conclusiones del estudio puntn que el trtmiento de 16 semns no dee ser extensile todos los genotipos 2 y 3, sino sólo plntele en el sugrupo con un perfil más fvorle, sore l se de l RVR o l viremi sl. Mngi et l 24 letorizron los pcientes un grupo de durción vrile según l presenci o no de RVR (12 frente 24 semns, respectivmente) y lo comprron con otro grupo de durción estándr durnte 24 semns. Se utilizron dosis de interferón pegildo α2 inferiores ls hitules (1 μg/kg/semn) y de rivirin justds l peso. No se encontrron diferencis en l RVS glolmente en mos grupos (el 76% en el grupo estándr frente l 77% en el grupo vrile), si ien el riesgo de recidiv continu siendo superior en el grupo de trtmiento corto frente l estándr (el 8,9 frente l 3,6%) unque ests diferencis se difuminn por un peor tolernci del grupo estándr, en el que umentn ls tss de ndono. Dentro del grupo vrile, l RVS myor se consiguió entre los pcientes con RVR trtdos 12 semns TABLA IV Principles estudios de cortmiento del trtmiento en genotipos 2 y 3 Estudio Polción Trtmiento RVS en Recidiv en RVS en no Recidiv en en estudio RVR (%) RVR (%) RVR (%) no RVR (%) Shiffmn n = 1.463 A. PEG α2 180 μg/kg/s + et l 23 Ri 800 mg/dí 16 s 79 26 B. PEG α2 180 μg/kg/s + Ri 800 mg/dí 24 s 85 45 Yu et l 22 n = 150 A. PEG α2 180 μg/kg/s + Ri 1.000-1.200 mg/dí 16 s 100 57 43 B. PEG α2 180 μg/kg/s + Ri 1.000-1.200 mg/dí 24 s 98 77 9 Von Wgner n = 153 A. PEG α2 180 μg/kg/s + et l 25 Aletorizción Ri 800-1.200 mg/dí 16 s 82 13 según RVR B. PEG α2 180 μg/kg/s + Ri 800-1.200 mg/dí 24 s 80 5 36 Mngi et l 24 n = 283 A. PEG α2 1,0 μg/kg/s + Aletorizción Ri 1.000-1.200 mg/dí 12 s 85 10 según RVR B. PEG α2 1,0 μg/kg/s + Ri 1.000-1.200 mg/dí 24 s 76 4 64 6 Dlgrd et l 26 n = 122 A. PEG α2 1,5 μg/kg/s + Estrtificción Ri 800-1.400 mg/dí 14 s 90 10 según RVR B. PEG α2 1,5 μg/kg/s + Ri 800-1.400 mg/dí 24 s 56 26 PEG: interferón pegildo; Ri: rivirin; RVR: respuest virl rápid; s: semns.
Respuest virológic temprn e implicciones en el trtmiento ntivirl 9 frente los que no consiguieron l RVR y reciieron trtmiento durnte 24 semns (el 85 frente l 64%), mientrs que ls diferencis con el grupo estándr que consiguieron un RVR y el grupo vrile corto fueron pequeñs (el 91% en el grupo estándr frente l 85% en el grupo de trtmiento corto). Todo ello indic l convenienci de detener el trtmiento en l semn 12 en los pcientes que conseguín un RVR. Los otros 2 estudios en los que se sign l durción del trtmiento en función de l RVR lcnzn conclusiones similres fvor del trtmiento corto (14 o 16 semns). Sin emrgo, en estos estudios se nlizn vrios spectos que pueden mrcr diferencis. En el estudio de Von Wgner et l 25, los pcientes con genotipo 3 y viremi sl superior 800.000 U/ml, pesr de conseguir un RVR, respondín peor durnte 16 semns que en el grupo sin RVR trtdo durnte 24 semns (el 55 frente l 67%) y en este sugrupo se plnte l necesidd de relizr estudios específicos pr vlorr l convenienci de plicr trtmientos más prolongdos de 24 semns. En el estudio de Dlgrd et l 26 se nlizn los fctores que influyen en el fenómeno de recidiv en el grupo trtdo durnte 14 semns, que fue significtivmente myor en los pcientes con firosis vnzd o cirrosis (el 29% en el grupo con lgun de ells frente l 5% en el grupo sin ningun) y con viremis sles superiores 600.000 U/ml (el 20 frente l 4%). Respecto ls diferencis entre los genotipos 2 y 3, unque l myorí de estudios muestr resultdos fvor de un myor sensiilidd del genotipo 2, est diferenci se pone más de mnifiesto entre los pcientes trtdos durnte 24 semns que no lcnzn l RVR: RVS del 53% pr el genotipo 2 frente l 39% pr el genotipo 3 22. Estrtegi de prolongción del trtmiento Aunque no hy estudios prospectivos l respecto, el nálisis retrospectivo del estudio de Hdziynnis et l 11 muestr que el riesgo de recidiv es inferior en los grupos trtdos durnte 48 semns (el 13 y el 4% frente l 26 y el 24%) 27. Por lo tnto, se podrí deducir que los pcientes con genotipos 2 y 3 que no lcncen un RVR y con un myor riesgo de recidiv se podrín eneficir de un intensificción del trtmiento estándr. Recomendciones práctics de l estrtegi de individulizción del trtmiento en los genotipos 2 y 3 En el documento de consenso pr el trtmiento de l heptitis B y C 19 pulicdo por l AEEH se nlizn, medinte un metnálisis de los estudios pulicdos hst 2006, ls prues científics disponiles respecto l cortmiento del trtmiento en estos genotipos, mnifestándose l posiilidd de plicr est estrtegi exclusivmente en los pcientes con un RVR. El resto de pulicciones presentds hst l fech ctul ñden un fctor dicionl que ce considerr constituido por l crg virl sl, de form que los pcientes con un RVR que prten de un viremi más j (< 400.000 U/ml) precen ser los que lcnzn myores tss de RVS. Sin emrgo, en el metnálisis 20 presentdo en el último congreso de l AASLD, en el que se nlizron 7 estudios, el trtmiento durnte 24 semns precí superior los trtmientos más cortos, incluso en los pcientes con RVR. Exclusivmente los pcientes con RVR trtdos durnte 16 semns y con uns dosis de rivirin justds l peso precín proximrse los resultdos otenidos con el trtmiento de 24 semns. L utilidd de l prolongción del trtmiento en los genotipos 2 y 3 que no consign un RVR deerá ser evlud en estudios prospectivos. Conclusiones El genotipo del VHC es uno de los principles fctores predictores de respuest. Sin emrgo, un vez que se inici el trtmiento, l respuest virl durnte éste, sd en los estudios de cinétic virl, se constituye como el principl predictor de RVS. Se pueden estlecer 2 momentos decisivos durnte el trtmiento del VHC que nos permitirán tomr decisiones pronóstics. El primer punto de decisión es l usenci de replicción virl en l semn 4 del trtmiento, definido como RVR, que tiene un vlor predictivo positivo elevdo (90%) y que, socido con otros fctores, nos permitirá tomr decisiones en lgunos sugrupos de pcientes pr poder individulizr el trtmiento clásico l j (estrtegis de cortmiento). El segundo punto de decisión se define por l reducción de l viremi myor de 2 log 10 o l negtivizción del ARN virl en l semn 12 del trtmiento, denomindo RVT. Si durnte el trtmiento no se lcnz l primer definición de RVT se podrá suspender l medicción l her escss posiiliddes de conseguir un RVS (vlor predictivo negtivo del 97%); si, por el contrrio, no se lcnz l segund definición, estremos nte un RVT prcil y nos permitirá individulizr el trtmiento clásico l lz (estrtegis de prolongción). Con ls prues científics disponiles, no es propido continur denominndo de form generlizd los pcientes infectdos por los genotipos 1 y 4 como «difíciles de trtr», l igul que tmpoco todos los pcientes con los genotipos 2 y 3 son «fáciles de curr».
10 J. de l Revill Negro et l Biliogrfí 1. Fried MW, Shiffmn ML, Reddy KR, Smith C, Mrinos G, Goncles FL Jr, et l. Comintion of peginterferon lf-2 (40 kd) plus rivirin in ptients with chronic heptitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347:975-82. 2. Mnns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffmn M, Reindollr R, et l. Peginterferon lf-2 plus rivirin compred with interferon lf-2 plus rivirin for initil tretment of chronic heptitis C: rndomized tril. Lncet. 2001;358:958-65. 3. Neumn AU, Lm NP, Dehri H, Gretch DR, Wiley TE, Lyden TJ, et l. Heptitis C virl dynmics in vivo nd the ntivirl efficcy of interferon lph therpy. Science. 1998;282:103-7. 4. Zeuzem S, Herrmnn E, Lee JH, Fricke J, Neumnn AU, Modi M, et l. Virl kinetics in ptients with chronic heptitis C treted with stndrd or peginterferon α2. Gstroenterol. 2001;120:1438-47. 5. Mrcellin P, Jensen D, Hdziynnis SJ, Ferenci P. 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Volumen 32, Número 1 Enero 2009 Gstroscopi de control de cictrizción en l úlcer Aspirin, ntigregntes y hemorrgi digestiv Enfermer en endoscopi digestiv Dirre por Clostridium diffici Gstroenterol Heptol. 2009;32(Espec Congr 1):11-6 Gstroenterologí y Heptologí www.elsevier.es/gstroenterologi XXXIV CONGRESO ANUAL DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL HÍGADO Control de ls vriciones en l rosis hepátic R. Solà Lmogli* Sección de Heptologí, Hospitl del Mr, Brcelon, Espñ Introducción L infección crónic por el virus de l heptitis C (VHC) produce un lesión hepátic con in mción y necrosis que se compñ de procesos de reprción tisulr con prición de rosis y fenómenos de regenerción. Por ello, en l heptitis crónic C (HC-VHC), l grvedd de l enfermedd hepátic dependerá de l ctividd necroin mtori del proceso y del grdo de rosis desrrolldo. Así, en ls fses iniciles de l enfermedd, l rosis es leve o inexistente en más del 80% de los csos, mientrs que en fses más vnzds los pcientes presentn un myor grdo de rosis o l prición de cirrosis. Deido que, prtir de l infección, estos procesos no se producen con l mism intensidd y rpidez en los distintos pcientes, l grvedd de ls lesiones ntomoptológics di ere mucho de un pciente otro en el momento del dignóstico. Además, l evlución de l progresión de ls lesiones hepátics result fundmentl en el control de los pcientes con HC-VHC, independientemente de si hn relizdo trtmiento ntivírico y del resultdo de éste, y que no se conoce con seguridd l evolución lrgo plzo de ls lesiones existentes en pcientes en los que se consiguió l errdicción del VHC. Revisremos en este rtículo los spectos relciondos con el dignóstico y el control de l rosis hepátic en l HC-VHC medinte iopsi hepátic y con otros métodos incruentos. *Autor pr correspondenci. Correo electrónico: 35783m@ims.imim.es (R. Solà Lmogli). Evlución de l rosis medinte iopsi hepátic Hst hce poco tiempo, l únic form de conocer el grdo de ctividd necroin mtori y el grdo de rosis en un pciente con HC-VHC er l práctic de un iopsi hepátic por punción. Ello permite con rmr el dignóstico y estlecer l indicción o l necesidd del trtmiento ntivirl, unque creemos importnte señlr que l myorí de los documentos de consenso y ls recomendciones sore el trtmiento de l HC-VHC coinciden en que l práctic de l iopsi no es imprescindile pr inicir el trtmiento 1-3. Además de ls lógics implicciones pronóstics sore l histori nturl de l enfermedd, l grvedd ls lesiones hepátics en l HC-VHC constituye un ceptdo fctor predictivo de respuest l trtmiento ntivirl. Así, los resultdos del trtmiento en sujetos con rosis vnzd o cirrosis son siempre peores que los otenidos en pcientes con rosis leve 4-6. Estos hechos justi crín l importnci de evlur en cd cso el grdo de rosis medinte l relizción de un iopsi hepátic ntes de inicir el trtmiento. Sin emrgo, este hecho result menos relevnte en pcientes con los genotipos 2 y 3, en los que el trtmiento ntivirl lcnz uns lts tss de curción. Independientemente de ls ventjs descrits, l iopsi hepátic permite tmién descrtr l presenci de otros tipos de enfermedd hepátic comunes en los pcientes con HC-VHC, entre los que destcn l estetosis, ls lesiones producids por l ingest de lcohol o l sorecrg de hierro. 0210-5705/$ - see front mtter 2009 Elsevier Espñ, S.L. Todos los derechos reservdos 02 GASTRO SUPL HIGADO 29032.indd11 11 11/2/09 13:04:35
12 R. Solà Lmogli Entre los inconvenientes de l iopsi hepátic destcn l posiilidd de prición de complicciones, su crácter invsivo y los errores de muestreo. A pesr de que en los últimos ños h mejordo notlemente l técnic con que se reliz l iopsi hepátic por punción, en especil deido l uso de nuevos dispositivos y l posiilidd de control ecográ co, dich explorción no está exent de complicciones. Entre ells destcn l prición de dolor en el 20-30% de los csos y complicciones myores en el 0,5% 7. Además, el hecho de ser un método invsivo determin un lógico rechzo por prte del pciente. Por otr prte, l evlución de diferentes ptólogos del grdo de rosis en un iopsi hepátic no siempre coincide, incluso en distints muestrs de un mismo pciente 8. Este hecho, ligdo clrmente l tmño de l muestr de tejido otenid 9, se h logrdo minimizr medinte el uso de sistems estndrizdos de clsi cción de l rosis. Estos spectos se hcen todví más relevntes l considerr l necesidd de evlur de form continud l progresión de l rosis, y que oligrí l relizción de vris iopsis en un mismo pciente. Métodos incruentos de vlorción de l rosis Deido los inconvenientes citdos en el prtdo nterior, se hn descrito en los últimos ños diferentes métodos incruentos de vlorción de l rosis cuyo principl inconveniente rdic en que su evlución dee siempre relizrse con los dtos otenidos en l iopsi hepátic, l cul continú siendo, por tnto, el ptrón de referenci pesr de ls limitciones mencionds con nterioridd. Dichos métodos son l elstogrfí trnsitori, ls técnics de imgen y los métodos ioquímicos que usn mrcdores serológicos, los cules pueden clsi crse en los que utilizn mrcdores directos o indirectos de - rogénesis y los que incluyen prámetros iológicos comunes que se correlcionn con el grdo de rosis. Con posterioridd se hn pulicdo estudios en los que se nlizn los polimor smos de los genes implicdos en l progresión de l rosis. Técnics de imgen En l elstogrfí trnsitori (FiroScn ) se utilizn onds de ultrsonidos de 5 MHz cuy velocidd de propgción se correlcion de form direct con l elsticidd tisulr, l cul se hll directmente relciond con l rosis, de form que cunto myor es l rosis del tejido hepático, menor es su elsticidd 10. El método es sencillo, cómodo pr el pciente, no precis instlciones especiles y permite otener vlores cuntittivos que se correlcionn con el grdo de rosis (velocidd 8,7 kp indic - rosis 2 y velocidd 14,5 indic presenci de cirrosis). El método h sido vliddo en numeross cohortes y result muy e cz en l predicción de rosis vnzds. Entre sus inconvenientes destcrímos el elevdo coste del prto (proximdmente 70.000 euros) y ls di cultdes en l diferencición entre pequeñs vriciones de rosis 11. Además, en ocsiones, l velocidd detectd no es uniforme en todo el prénquim, lo que puede deerse tnto un distriución irregulr de l rosis como un técnic defectuos. Finlmente, l reproduciilidd de l elstogrfí es menor en pcientes oesos, con estetosis hepátic y en los que presentn grdos mínimos de rosis 12. Recientemente se h diseñdo un progrm informático de visulizción interpold que, plicdo imágenes otenids medinte tomogrfí computrizd de hígdo sin contrste, permite otener un escl monotónic que sepr los diferentes grdos de rosis. El método h sido vliddo en un cohorte extern y h lcnzdo áres jo l curv (AUC) superiores 0,86 l diferencir grdos de rosis > F3 13. Entre ls ventjs de este método destcrímos el hecho de que no precis de un utillje especil, y que se utilizn ls imágenes de tomogrfí simple, lo que permite su nálisis posterior e, incluso, distnci. Otrs técnics de imgen, como l ultrsonogrfí con olos de microurujs trvés de ls vens suprhepátics 14, l resonnci mgnétic espectroscópic 15 hepátic medinte P 31 y l elstogrfí por resonnci mgnétic 16 se hn correlciondo tmién con el estdio de l rosis. Mrcdores de rogénesis Estos métodos se sn en que l rosis hepátic es un rección locl del hígdo frente un gresión crónic, por lo que los productos ligdos l rogénesis pueden ser detectdos en el suero de los pcientes. Hy diferentes mrcdores serológicos de rogénesis que pueden clsi crse en glucoproteíns como l tenscin, l lminin y el ácido hilurónico, los propéptidos que formn l mtriz colágen extrcelulr, l colágen VI o ls metloproteinss, y nlmente, un grupo misceláneo de proteíns implicds en los fenómenos de rogénesis, como el inhiidor tisulr de ls metloproteinss (TIMP-1) y el YKL-40. El ácido hilurónico result, en generl, un uen mrcdor de cirrosis hepátic y, por el contrrio, un j concentrción de dicho ácido tiene un elevdo vlor predictivo pr excluirl 17. Ls concentrciones sérics de colgenss y sus inhiidores como el TIMP-1 02 GASTRO SUPL HIGADO 29032.indd12 12 11/2/09 13:04:39
Control de ls vriciones en l rosis hepátic 13 hn sido tmién utilizdos pr investigr l grvedd de l rosis. Finlmente, en vrios estudios se h con rmdo que ls citocins pro rogénics, como ls concentrciones de TGF-β1, son tmién útiles pr l identi cción de enfermos con rosis hepátic vnzd. Otros utores hn con rmdo l e cci de diferentes cominciones de estos mrcdores en l predicción de l rosis. Uno de ellos que comin l edd, el ácido hilurónico, l PIINP y l TIMP-1, lcnzó un elevdo vlor pronóstico, tnto en l predicción de rosis signi ctiv como en l exclusión de ést 18. En otro estudio, el llmdo Firospect II, que comin el ácido hilurónico, l lf-2-mcrogloulin y l TIMP-1, consiguió tmién resultdos similres 19. Ls limitciones de los métodos descritos en este prtdo estrin, como en otros csos, en su j sensiilidd en ls fses iniciles de l rosis, en que no son especí cos de l rosis que se produce en l enfermedd hepátic y en l di cultd ligd l hecho de que son prámetros más o menos complejos que no se utilizn en l práctic clínic sistemátic. Mrcdores serológicos con prues sistemátics Ls vriles de uso común en l práctic clínic relcionds con myor frecuenci con l rosis son l edd, el recuento de plquets, l sprttominotrnsfers (AST) o el cociente AST/ALT, l gmmglutmiltrnspeptids (GGT), el colesterol, l ctividd de l protromin y l hptogloin. En el desrrollo de los diferentes índices que cominn lguns de ests vriles con l nlidd de predecir el grdo de rosis se h seguido, en generl, un metodologí similr. En primer lugr, se identi cn ls vriles con vlor predictivo independiente de rosis en un nálisis multivrile en un cohorte de pcientes. Con posterioridd se construyen los índices con l utilizción de los coe cientes de regresión de cd vrile predictor otenidos en dichos nálisis. Trs ello se evlú l exctitud dignóstic de los índices medinte construcción de curvs ROC (receiver opertor chrcteristic) y se clculn los mejores vlores de corte pr identi cr los pcientes con usenci o presenci de rosis signi ctiv o cirrosis. Finlmente, es preciso efectur l vlidción del índice de los vlores de corte en un polción diferente de pcientes. En l tl I se exponen los principles índices descritos con sus correspondientes vlores de predicción de l diferencición entre rosis signi ctiv y no signi ctiv. El índice de Forns 20 fue el primer índice predictivo de rosis descrito que utiliz prámetros serológicos sistemáticos y uno de los más mplimente utilizdos en l práctic clínic. Dicho índice, que comin edd, GGT, colesterol y plquets, lcnz un lto vlor en l exclusión de rosis signi ctiv (F2- F4), con un vlor predictivo negtivo del 96%. Sin emrgo, el modelo no result tn e cz en l predicción positiv de rosis signi ctiv (vlor predictivo positivo del 66%). El índice, conocido con el crónimo APRI (AST to pltelet rtio index) 21, result todví más simple, y que se construye únicmente con el vlor de l AST y el recuento de plquets. En el test de vlidción se otuvo un AUC de 0,88 en l predicción de rosis signi ctiv y del 0,94 en l predicción de cirrosis. Con dicho índice, utilizndo los vlores de corte propidos, los utores con rmron el dignóstico de cirrosis en el 81% de los p- TABLA I Índices serológicos pr evlución de l rosis en l heptitis crónic Índice Prámetros Referenci Áre jo l curv (F0-F1 frente F2-F4) Cohorte Cohorte originl vlidción Forns Plquets, GGT, edd, colesterol Forns X et l 20 0,81 0,70-0,77 APRI AST, plquets Wi CT et l 21 0,83 0,70-0,76 HALT-C Plquets, protromin (INR), AST, ALT Lok AS et l 22 0,78 0,81 FIB-4 (VIH) Edd, plquets, AST, ALT Sterling RK et l 23 0,77 0,79 FIB-4 Edd, plquets, AST, ALT Vllet-Pichrd A et l 24 0,78 0,77 FiroIndex Plquets, AST, gmm-gloulin Kod M et l 25 0,83 0,82 Firotest Alf-2-microgloulin, hptogloin, GGT, Imert-Bismut F et l 26 0,84 0,87 edd, ilirruin, poa1, sexo Firometer Plquets, protromin, edd, ure, Clès P et l 27 0,88 0,89 lf-2-microgloulin, ácido hilurónico Hepscore Edd, sexo, lf-2-microgloulin, Adms LA et l 28 0,85-0,86 0,82-0,90 ácido hilurónico, ilirruin, GGT ALT: lninominotrnsfers; AST: sprttominotrnsfers; GGT: gmmglutmiltrnspeptids; VIH: virus de l inmunode cienci humn. 02 GASTRO SUPL HIGADO 29032.indd13 13 11/2/09 13:04:40
14 R. Solà Lmogli cientes. A prtir de l cohorte del estudio HALT-C, en el que se incluyó 1.141 pcientes con HC-VHC sin respuest previ un trtmiento ntivirl, se diseñó un sencillo índice de predicción de cirrosis medinte los vlores de l ctividd de protromin (INR), AST, ALT y el recuento de plquets 22. Con él se otuvieron vlores de AUROC de 0,78 y 0,81 en los modelos sl y de vlidción. El vlor predictivo negtivo, o se, l posiilidd de descrtr l presenci de cirrosis en los pcientes con un índice inferior 0,2 fue del 86%, mientrs que el vlor predictivo positivo (posiilidd de cirrosis) en los sujetos con un índice superior 0,5 lcnzó el 75%. Por otr prte, y tmién prtir de un cohorte de pcientes de un grn estudio multicéntrico interncionl (APRICOT) diseñdo con el n de investigr l e cci del trtmiento con interferón pegildo α2 y rivirin en pcientes con HC-VHC coinfectdos por el virus de l inmunode cienci humn (VIH), se construyó el FIB-4, un índice simple que incluye l edd, los vlores de AST y ALT, y el recuento de plquets 23. Dicho índice se vlidó con posterioridd en un polción de pcientes monoinfectdos y lcnzó vlores de predicción negtiv (usenci de rosis signi ctiv) del 95% y positiv (presenci de rosis signi ctiv F3/F4) del 82% 24. Otro índice elordo en Jpón (FiroIndex) incluye el recuento de plquets y los vlores de AST y gmmgloulins 25. Según sus utores, dicho índice permite vlorr de form longitudinl ls vriciones de l rosis, lo cul podrí resultr útil pr medir el efecto de un supuesto trtmiento de ést. Nos prece oportuno señlr que estos métodos serológicos deen utilizrse teniendo en cuent los vlores de corte idóneos pr ls predicciones que resultn más e cces. Como puede oservrse en l tl II, determindos índices, como el de Forns, son mejores pr descrtr l presenci de un rosis signi ctiv, mientrs que otros, como el APRI o el HALT-C, resultn más útiles en l con rmción de l presenci de rosis vnzd y/o cirrosis. Mrcdores serológicos comindos En este prtdo se incluye un serie de índices que cominn prámetros serológicos sistemáticos con mrcdores de rogénesis. El primero de los índices de este grupo fue el conocido con el nomre de Firotest, de uso común en Frnci y del que hst 2001 no se conocín sus componentes, y que se reliz únicmente, de form comercil, en determindos lortorios prtir del envío de un muestr de sngre del pciente. L fórmul de dicho índice incluye edd, sexo, GGT, ilirruin, lf-2-microgloulin, hptogloin y polipoproteín A1 26. Los vlores predictivos pulicdos de dicho índice son muy ltos y lcnzn el 100% de predicción de usenci de rosis y el 90% de presenci de rosis superior F2. El Firometer, otro test similr tmién diseñdo en Frnci, incluye recuento de plquets, protromin, edd, ure, lf-2-microgloulin y ácido hilurónico 27. Dicho test consigue ltos vlores de predicción, tnto en heptoptís de origen virl como de etiologí lcohólic. Finlmente, el Hepscore, otro índice diseñdo en Austrli, comin l edd, sexo, lf-2- microgloulin, ácido hilurónico, ilirruin y GGT 28, y tmién lcnz ltos vlores predictivos de rosis en pcientes con heptitis C. Comprción de l e cci de los métodos incruentos de vlorción de l rosis Se hn pulicdo lgunos estudios en los que se comprn lgunos de los métodos descritos con el n de evlur su e cci individul o conjunt en l predicción de l rosis. En uno de dichos estudios relizdo en Frnci en pcientes con HC-VHC 29 se concluye que con l elstogrfí (FiroScn ) se otienen resultdos similres los logrdos con el Firotest y el APRI, unque con el uso comindo de FiroScn y Firotest se otienen los mejores resultdos y se puede ovir l iopsi hepátic en l myorí de los csos. TABLA II Vlores de corte y vlores predictivos de los diferentes índices serológicos de rosis que utilizn prues comunes de lortorio Sin rosis signi ctiv Firosis signi ctiv Sin cirrosis Cirrosis Grdo Índice VPN Grdo Índice VPP Índice VPN Índice VPP Forns 20 F0/F1 < 4,2 96% F2/F4 > 6,9 66-79% APRI 21 F0/F1 < 0,50 90% F3/F4 > 1,50 91% < 1 100% > 2 65% HALT-C 22 F0/F1 < 0,2 86% > 0,5 75% FIB-4 24 F0/F1 < 1,45 95% F3/F4 > 3,25 82% FiroIndex 25 F0/F1 < 1,25 F2/F3 > 2,25 VPN: vlor predictivo negtivo; VPP: vlor predictivo positivo. 02 GASTRO SUPL HIGADO 29032.indd14 14 11/2/09 13:04:40
Control de ls vriciones en l rosis hepátic 15 En otr comprción relizd en Bélgic se con rm l e cci del FIB-4 en comprción con Firotest, Forns, APRI i FiroIndex 30. Finlmente, en otro estudio pulicdo en form de resumen 31 se compró l e cci de diferentes métodos, como el índice de Forns, el índice APRI, el Firoscn y mrcdores de mtriz extrcelulr, los cules se nlizron individulmente o en cominción. L mejor exctitud dignóstic en l predicción de rosis con un grdo superior 2 se otuvo medinte l cominción del APRI y el Firoscn (AUROC 0,88), mientrs que l cominción del índice de Forns con el Firoscn otení un myor rendimiento en l predicción de l cirrosis (F4) (AUROC 0,90). Utilidd de los métodos incruentos de evlución de l rosis en l práctic clínic Los métodos descritos de evlución incruent de l rosis pueden resultr útiles en vrios spectos de l práctic clínic sistemátic. En primer lugr, y como y se h comentdo con nterioridd, pueden permitir l evlución inicil del pciente en sustitución de l iopsi hepátic. En segundo lugr, pueden utilizrse en el control periódico del pciente con l nlidd de evlur si se produce progresión de l enfermedd. Est situción puede ser relevnte l hor de tomr decisiones como, por ejemplo, un posile retrtmiento de l heptitis C. Finlmente, nos pueden yudr dignosticr l presenci de cirrosis, situción que, demás de su importnci en el pronóstico de l enfermedd, nos olig relizr otrs explorciones pr l evlución de l hipertensión portl y sus complicciones, sí como un control clínico más frecuente que permit el correcto crido del crcinom heptocelulr. Evidentemente, y l igul que l propi iopsi hepátic, estos métodos tienen clrs limitciones pr conseguir los ojetivos menciondos. En generl, resultn muy e cces en l diferencición de los csos con poc o nul rosis (F0/F1) de los que l tienen en fses vnzds (F3/F4), pero su e cci disminuye en l distinción de grdos más próximos de rosis. Por otr prte, pocos de dichos métodos hn sido evludos de form longitudinl en un mismo pciente, por lo que su e cci en l vlorción de l progresión o un eventul regresión de l enfermedd no se h demostrdo. Finlmente, l myorí de ellos se h descrito en pcientes con HC-VHC y sólo lgunos se hn prodo en heptoptís de otrs etiologís, con lo que ls prues cientí cs disponiles en este sentido son todví escss. Creemos importnte señlr que, hoy en dí, prece clro que el uso de uno o vrios de dichos métodos deerí incorporrse pultinmente l práctic clínic sistemátic y, por tnto, ls futurs recomendciones o documentos de consenso deen incluir l necesidd de su utilizción con l nlidd, entre otrs, de justi cr ls inversiones necesris pr su implementción en los distintos grupos de heptologí. Sin emrgo, en el momento de decidir cuál o cuáles de dichos métodos utilizremos en nuestr práctic clínic deen tenerse en cuent lguns considerciones. En primer lugr, y como puede deducirse de lo expuesto en los prtdos nteriores, su efectividd y sus limitciones resultn similres, unque pueden mejorr medinte el uso comindo de más de uno de dichos métodos. En segundo lugr, hy notles diferencis en los costes económicos de los distintos métodos. El Firoscn tiene un elevdo coste de dquisición y precis de un person que lo relice, unque el tiempo necesrio es corto (± 5 minutos) y no necesit ningún tipo de instlción especil. Los tests sdos en mrcdores de rogénesis, y se solos o de form comind, tienen un coste vrile y, en generl, no se utilizn en l práctic sistemátic. Por último, los métodos que utilizn prues comunes de lortorio son, como es lógico suponer, mucho más económicos y únicmente precisn lgún tipo de hoj de cálculo electrónic que fcilite l otención del resultdo. En este sentido, y teniendo en cuent que l myorí de lortorios hospitlrios utiliz sistems informáticos pr entregr los resultdos, prece rzonle solicitr l inclusión de uno o vrios de dichos índices, y que ello sólo precis el diseño del cálculo correspondiente. En nuestr propi experienci, disponer de vrios de dichos índices en l visit del pciente permite, en l myorí de los csos, relizr un correct evlución del ritmo de progresión de l enfermedd, sí como estlecer el dignóstico de sospech de cirrosis. En conclusión, en nuestro medio, prece rzonle l implementción de l elstogrfí en l práctic clínic hospitlri de l heptologí, unque su e cci puede mejorr si se dispone, demás, de otros tests serológicos de evlución de l rosis. En los csos en que, por el momento, no se pued disponer de dich técnic, prece recomendle el uso de índices serológicos sencillos confecciondos con ls prues sistemátics pr l correct evlución y seguimiento de los enfermos con heptoptí crónic. Biliogrfí 1. Strder DB, Wright T, Thoms DL, Seeff LB. Dignosis mngement nd tretment of heptitis C. AASLD Prctice Guidelines. Heptology. 2004;39:1147-71. 2. Americn Gstroenterologicl Assocition Medicl Position Sttement on the Mngement of Heptitis C. Gstroenterology. 2006;130:225-30. 02 GASTRO SUPL HIGADO 29032.indd15 15 11/2/09 13:04:40