Influencia de interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído

Influencia de interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Harold Alejandro Martínez Manjarres Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química Bogotá, Colombia 2020

Influencia de interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Harold Alejandro Martínez Manjarres Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de: Magister en Ciencias - Química Director: Prof. Rodolfo Quevedo (Químico, Dr. Sc) Línea de Investigación: Síntesis Orgánica Grupo de Investigación: Química Macrocíclica Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química Bogotá, Colombia 2020

"When I draw a molecule in China or in Argentina, it is the same molecule and the people understand immediately without knowing Spanish or Chinese. And that is beautiful. Our common goal is not about power or borders of the country, it is about bringing forward the human knowledge. That is what we are trying to do." -Ben Feringa (2016)

Declaración de obra original Yo declaro lo siguiente: He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores. Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido. He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de texto). Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida por la universidad. Harold Alejandro Martínez Manjarres Fecha 11/11/2020

Agradecimientos Finalizando esta etapa de mi vida quiero dar mis agradecimientos a todas las personas e instituciones que me apoyaron e hicieron posible este gran logro: Inicialmente, quiero agradecer a mi familia por el apoyo, los consejos y la paciencia en todos mis proyectos. Así mismo, como parte de la familia a mis queridos perros Rocko y Chiquis por las multitudinarias noches acompañándome y desestresándome mientras realizaba mi maestría. A mi novia María Camila Montañez Moyano por hacer de mi maestría una de las etapas más hermosas de mi vida, por su apoyo, paciencia y todo el amor que me motivó a sacar este trabajo adelante. Al profesor Dr. Rodolfo Quevedo, por su excelente dirección y por sus enseñanzas que me hicieron crecer personal y profesionalmente. A mis compañeros del grupo de investigación, por los aportes y sugerencias realizadas en los seminarios de grupo. De la misma manera, quiero agradecer a todos los integrantes del lab 316 por hacer ameno y divertido el ambiente dentro y fuera del laboratorio. A los ex-miembros del grupo de investigación: Christian Diaz y Nelson Núñez, cuyos trabajos de maestría fueron mi guía y base para el desarrollo de este trabajo. Igualmente, al profesor Edwin Baquero por sus aportes y el buen ambiente que generó durante el tiempo que nos acompañó como integrante del grupo de investigación. A los profesores Freddy Ramos, Fabián Orozco, Mauricio Maldonado y Leopoldo Rojas por haber actuado como evaluadores en los seminarios presentados durante los estudios de maestría.

Contenido IX A la Universidad Nacional de Colombia por haberme dado la oportunidad de acceder a la educación superior y brindarme todas las herramientas necesarias para llevar a cabo mis estudios de maestría. A la Vicedecanatura Académica de la Facultad de Ciencias y al Departamento de Formación en Ciencias de la Universidad Nacional de Colombia por darme la oportunidad de ser beneficiario de la beca Auxiliar Docente.

Resumen y Abstract XI Resumen Estudios espectroscópicos y computacionales permitieron establecer que bisfenol A y o- dianisidina se asocian por puentes de hidrógeno intermoleculares formando un arreglo cíclico asimétrico. Los efectos geométricos y conformacionales inducidos por este arreglo inciden en el curso de la reacción con formaldehído e impiden la formación de compuestos macrocíclicos y de oligómeros benzoxazinicos. Cuando se hizo reaccionar bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído empleando DMF como disolvente, se obtuvo el respectivo monómero benzoxazínico como producto mayoritario. Cuando se utilizó etanol como disolvente, la reacción siguió un curso diferente, el bisfenol A no participó y se obtuvo una N-etoximetilamina producto de la condensación tipo Mannich entre o-dianisidina, formaldehído y etanol. En este trabajo se presenta el análisis estructural de estas nuevas bases de Mannich y se propone una posible explicación para el comportamiento observado basada en la nucleofília de las aminas estudiadas. Finalmente, se estableció que las N-etoximetilaminas son intermediarios de la reacción de Mannich y frente a fenoles se comportan como agentes donores de formaldehído llevando a la formación de benzoxazinas. Palabras clave: bencidina, formaldehído, bisfenol, reacción de Mannich, puente de hidrógeno, N-alcoximetilamina, benzoxazina, condensación.

XII Influencia de interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Abstract Spectroscopic and computational studies allowed to establish the association between bisphenol A and o-dianisidine through intermolecular hydrogen bonds, forming an asymmetric cyclic arrangement. The geometric and conformational effects induced by this arrangement affect the reaction course with formaldehyde and prevent the formation of macrocyclic compounds and benzoxazine oligomers. When bisphenol A, o-dianisidine and formaldehyde were reacted using DMF as solvent, the respective benzoxazine monomer was obtained as the major product. When ethanol was used as solvent, the reaction followed a different course, bisphenol A did not participate and N-ethoxymethylamine product was obtained from a Mannich type condensation between o-dianisidine, formaldehyde and ethanol. In this work, the structural analysis of these new Mannich bases is presented and a possible explanation for the observed behavior is proposed based on the nucleophilicity of the studied amines. Finally, it was established that N-ethoxymethylamines are intermediaries of the Mannich reaction and they behave as formaldehyde donor agents with phenols leading to the formation of benzoxazines. Keywords: benzidine, formaldehyde, bisphenol, Mannich reaction, hydrogen bond, N- alkoxymethylamine, benzoxazine, condensation.

Contenido XIII Contenido Pág. Resumen... XI Lista de esquemas... XVI Lista de figuras... XVIII Lista de tablas... XX Lista de anexos... XXI Lista de Símbolos y abreviaturas... XXIII Introducción... 1 1. Marco teórico... 3 1.1 Aminas aromáticas propiedades y aplicaciones... 3 1.2 Síntesis y aplicaciones de bencidinas... 5 1.3 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos... 7 1.3.1 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos diferentes a formaldehído... 7 1.3.2 Reactividad de aminas aromáticas frente a formaldehído... 7 1.4 Obtención de bases de Mannich mediante reacciones tricomponente... 9 1.5 1,3-benzoxazinas como productos de reacciones tipo Mannich... 12 1.5.1 Obtención de 1,3-benzoxazinas a partir de bisfenol A y aminas aromáticas. 13 1.6 Interacciones por puente de hidrógeno... 13 1.6.1 Generalidades de las interacciones por puente de hidrógeno... 13 1.6.2 Puentes de hidrógeno en síntesis orgánica... 15 1.6.3 Funciones catalíticas de los puentes de hidrógeno... 16 1.7 Obtención de azaciclofanos mediante reacción tipo Mannich asistida por puentes de hidrógeno... 17 2. Materiales y métodos... 19 2.1 Técnicas generales... 19 2.1.1 Espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FT-IR)... 19 2.1.2 Determinación de puntos de fusión... 19 2.1.3 Cromatografía en capa delgada... 19 2.1.4 Cromatografía en columna... 19 2.1.5 Espectrometría de masas... 20 2.1.6 Análisis elemental... 20 2.1.7 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)... 20

XIV Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 2.1.8 RMN 2D DOSY (Diffusion ordered spectroscopy)... 20 2.1.9 Cálculos computacionales... 21 2.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y bisfenol-a... 21 2.2.1 o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)... 21 2.2.2 Bisfenol A (2)... 22 2.2.3 Mezcla homogénea de o-dianisidina (1) con bisfenol A (2)... 22 2.3 Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído... 23 Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF... 23 2.3.1 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 23 Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en etanol... 23 2.3.2 N,N-bis(etoximetil)dianisidina (4)... 24 2.4 Reacción de aminas aromáticas con formaldehído... 24 Reacción de o-dianisidina con formaldehído en etanol... 24 Reacción de o-dianisidina con formaldehído en metanol... 25 2.4.1 N,N-bis(metoximetil)dianisidina (5)... 25 Reacción de bencidina con formaldehído en etanol... 25 2.4.2 N,N-bis(etoximetil)bencidina (6a)... 26 Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol... 26 2.4.3 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a)... 27 Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol... 27 2.4.4 N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a)... 27 2.5 Reactividad de N-etoximetilamina (4)... 28 Reacción de N-etoximetilamina (4) con bisfenol A... 28 2.5.1 Mezcla de benzoxazina (3) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4- il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) relación 2 a 1... 28 Reacción de N-etoximetil-amina (4) con p-terc-butilfenol sin disolvente 29 2.5.2 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4- amina (10a)... 29 3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 31 3.1 Análisis computacional de geometría e interacciones no covalentes entre o- dianisidina y BPA... 33 3.1.1 Análisis geométrico y conformacional de o-dianisidina... 33 3.1.2 Análisis computacional de interacciones no covalentes por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 35 3.1.3 Efecto del ángulo diedro de o-dianisidina... 40 3.1.4 Efecto del disolvente... 41 3.1.5 Longitud de puente de hidrógeno... 43 3.1.6 Cálculo de propiedades termodinámicas... 45 3.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y BPA 46 3.2.1 Análisis de RMN 1 H... 46 3.2.2 Análisis DOSY... 47 3.2.3 Efecto de la concentración sobre el desplazamiento químico... 50 3.3 Reacción de BPA con o-dianisidina y formaldehído en DMF... 53

Contenido XV 3.4 Efectos geométricos y de interacciones no covalentes en el curso de la reacción entre derivados de bencidina y bisfenol A... 54 3.5 Reacción de o-dianisidina con BPA en etanol... 58 4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído... 61 4.1 Reacción de o-dianisidina con formaldehído... 61 4.2 Reacción de bencidina con formaldehído en etanol... 63 4.3 Reacción de anisidinas con formaldehído... 64 4.3.1 Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol... 64 4.3.2 Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol... 65 4.4 Análisis computacional y de geometría... 65 5. Reactividad de N-etoximetilaminas con fenoles... 69 5.1 Reacción de N-etoximetilamina con BPA... 69 5.2 Reacción de N-etoximetilamina con p-terc-butilfenol... 70 6. Conclusiones y recomendaciones... 73 6.1 Conclusiones... 73 6.2 Recomendaciones... 74 Bibliografía... 75 Anexos... 82

Contenido XVI Lista de esquemas Pág. Esquema 1.1. Descripción de una amina aromática derivada de amoniaco... 3 Esquema 1.2. Reacción general de reducción de nitrobenceno a su azoderivado... 5 Esquema 1.3. Transposición bencidínica de un azocompuesto derivado de Nitrobenceno... 5 Esquema 1.4. Mecanismo de reacción para la obtención de Iminas a partir de anilina y un aldehído... 7 Esquema 1.5. Productos de reacción entre derivados de anilina y formaldehído a) medio neutro, b) medio ácido, c) Toluidina y formaldehído en medio ácido.... 8 Esquema 1.6. Obtención de una oxepina a partir de la reacción entre derivados de bencidina y formaldehído en medio ácido.... 8 Esquema 1.7. Reacción de tricomponente Mannich clásica (a) y reacción tricomponente tipo Mannich aromática (b).... 9 Esquema 1.8. Posibles combinaciones amina-sustrato en la reacción tipo Mannich.... 10 Esquema 1.9. Mecanismo de reacción tipo Mannich aromática para la obtención de benzoxazinas.... 12 Esquema 1.10. Obtención de monómeros y polímeros benzoxazinicos a partir de la reacción tricomponente entre bisfenol A, aminas y formaldehído... 13 Esquema 1.11. a) Condensación aldólica catalizada con L-prolina. b) Estado de transición para la condensación aldólica catalizada por L-prolina... 16 Esquema 1.12. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina.... 18 Esquema 1.13. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno con N- benciltiraminas... 18 Esquema 3.1. Síntesis de azaciclofanos mediante la formación de plantilla por puentes de hidrógeno con grupos complementarios.... 31 Esquema 3.2. Posibles productos de reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído... 32 Esquema 3.3. Mecanismo de reacción propuesto para la condensación entre o- dianisidina, bisfenol A y formaldehído... 57 Esquema 3.4. N-etoximetilamina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en etanol, se muestran correlaciones en HMBC.... 59 Esquema 3.5. Reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol.... 59 Esquema 4.1. Reacción estudiada entre algunas aminas aromáticas, formaldehído y etanol... 61

Contenido XVII Esquema 4.2. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en etanol.... 62 Esquema 4.3. Mecanismo de reacción tipo Mannich en para o-dianisidina y formaldehído en etanol.... 62 Esquema 4.4. Equilibrio de o-dianisidina en medio acuoso.... 63 Esquema 4.5. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en metanol.... 63 Esquema 4.6. Reacción entre bencidina y formaldehído en etanol.... 64 Esquema 4.7. Reacción entre p-anisidina y formaldehído en etanol.... 64 Esquema 4.8. Reacción entre o-anisidina y formaldehído en etanol.... 65 Esquema 5.1. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con bisfenol A usando DCM como disolvente... 70 Esquema 5.2. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con p-tercbutilfenol usando condiciones solvent-free... 70 Esquema 5.3. Ruta propuesta para la obtención de formaldehído a partir de una N- alcoximetilamina... 70 Esquema 5.4. Ruta propuesta para la obtención de un acetal como especie equivalentes de formaldehído a partir de una N-alcoximetilamina... 71

Contenido XVIII Lista de figuras Pág. Figura1.1. Aminas aromáticas con diferentes características estructurales... 4 Figura1.2. 3,3-dimetilbencidina (izquierda) y la 3,3-dimetoxibencidina (derecha)... 6 Figura1.3. Bases de Mannich obtenidas a partir de diferentes sustratos... 11 Figura1.4. Aminas empleadas en reacciones tipo Mannich... 11 Figura1.5. Uso de los puentes de hidrógeno como una fuerza termodinámica para estabilizar una estructura inalcanzable... 15 Figura1.6. Algunos azaciclofanos sintetizados a partir de 4-hidroxifeniletilaminas y formaldehído.... 18 Figura3.1. Estructura cristalográfica de o-dianisidina... 33 Figura3.2. Análisis conformacional de o-dianisidina... 35 Figura3.3. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal sencillo entre o-dianisidina y bisfenol A... 36 Figura3.4. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 36 Figura3.5. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 37 Figura3.6. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 37 Figura3.7. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 38 Figura3.8. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A... 38 Figura3.9. Arreglos cíclicos asimétricos de dos y tres interacciones tomados como referencia para determinar la longitud de cada puente de hidrógeno... 43 Figura3.10. Espectros RMN 1 H comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de las anteriores.... 47 Figura3.11. Espectros RMN 1 H- DOSY comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos... 49 Figura3.12. Espectros RMN 1 H para mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina a diferentes concentraciones, (región alifática)... 52 Figura3.13. Espectros RMN 1 H de mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina con diferentes concentraciones, sin la región aromática para mejorar su visibilidad.... 52

Contenido XIX Figura3.14.Benzoxazina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF, se muestran correlaciones en HMBC.... 54 Figura3.15. Ángulo diedro (β) para o-dianisidina y ángulo de apertura (α) para bisfenol A.... 56 Figura4.1. Funciones condensadas de Fukui (f - ) para las aminas aromáticas derivadas de anisidina... 66 Figura4.2. (a) Geometría optimizada DFT-B3LYP-6,31G(d,p) para la o-anisidina. (b) puentes de hidrógeno para el aminal obtenido de la reacción de o-anisidina con formaldehído... 68

Contenido XX Lista de tablas Pág. Tabla 1.1. Propiedades de los puentes de hidrógeno... 14 Tabla 3.1. Cálculos semiempíricos para varios arreglos no covalentes formados entre o- dianisidina y bisfenol A (PM6-DH+, MOPAC2016 ).... 39 Tabla 3.2. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico con respecto a la variación del ángulo diedro de o-dianisidina (PM6-DH+, MOPAC2016 ).... 40 Tabla 3.3. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico en diferente disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016 ).... 42 Tabla 3.4. Longitud de puentes de hidrógeno calculados para cada arreglo cíclico en diferente entorno de disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016 ).... 44 Tabla 3.5. Cálculos semiempíricos de propiedades termodinámicas a 298K en el vacío (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016 ).... 45 Tabla 3.6. Desplazamientos químicos para los espectros RMN 1 H de bisfenol A, o- dianisidina y la mezcla equimolar... 47 Tabla 3.7. Coeficientes de difusión obtenidos mediante RMN 1 H- DOSY para bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos... 49 Tabla 3.8. Comparación de los parámetros geométricos en los arreglos cíclicos formados entre bisfenol A y o-dianisidina... 55 Tabla 4.1. Valores de los índices de nucleofília y funciones condensadas de Fukui ( f - ) para las aminas aromáticas derivadas de anisidina... 67

Contenido XXI Lista de anexos Pág. Anexo 1. Espectro FT-IR de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)... 83 Anexo 2. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)... 84 Anexo 3. Espectro FT-IR de bisfenol A (2)... 85 Anexo 4. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 y DMSO-d 6 de bisfenol A (2)... 86 Anexo 5. Espectro FT-IR de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a)... 87 Anexo 6. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 y DMSO-d 6 de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a)... 88 Anexo 7. Espectro FT-IR de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro- 2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 89 Anexo 8. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4- il)-3,4-dihidro-2h-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 90 Anexo 9. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4- il)-3,4-dihidro-2h-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 91 Anexo 10. Espectro RMN HMQC en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'- bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2h-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 92 Anexo 11. Espectro RMN HMBC en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'- bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2h-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)... 93 Anexo 12. Espectro FT-IR de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 94 Anexo 13. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 95 Anexo 14. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 96 Anexo 15. Espectro RMN HMBC en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 97 Anexo 16. Espectro RMN HMQC en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 98 Anexo 17. Espectro de masas (EI-MS) para N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)... 99 Anexo 18. Espectro FT-IR de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5)... 100 Anexo 19. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5)... 101 Anexo 20. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5)... 102 Anexo 21. Espectro de masas (EI-MS) para N-bis(metoximetil)-dianisidina (5)... 103 Anexo 22. Espectro FT-IR de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a)... 104 Anexo 23. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 y DMSO-d 6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a)... 105 Anexo 24. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 y DMSO-d 6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a)... 106

XXII Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 25. Espectro RMN HMBC en CDCl 3 y DMSO-d 6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a)... 107 Anexo 26. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a)... 108 Anexo 27. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a)... 109 Anexo 28. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 de N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a)... 110 Anexo 29. Espectro FT-IR de Mezcla de benzoxazina (4) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi- [1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9)... 111 Anexo 30. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 y DMSO-d 6 de Mezcla de benzoxazina (4) con 2- (((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]- 4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2- il)fenol (9)... 112 Anexo 31. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 y DMSO-d 6 de Mezcla de benzoxazina (4) con 2- (((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2- il)fenol (9))... 113 Anexo 32. Espectro RMN HMQC en CDCl 3 y DMSO-d 6 de Mezcla de benzoxazina (4) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan- 2-il)fenol (9)... 114 Anexo 33. Espectro RMN HMBC en CDCl 3 y DMSO-d 6 de Mezcla de benzoxazina (4) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan- 2-il)fenol (9)... 115 Anexo 34. Espectro RMN 1 H en CDCl 3 de 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)- il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a)... 116 Anexo 35. Espectro RMN 13 C en CDCl 3 de 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin- 3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a)... 117

Contenido XXIII Lista de Símbolos y abreviaturas Símbolos con letras latinas Símbolo Término Unidad SI S Entropía Kcal / mol K Símbolos con letras griegas Símbolo Término Unidad SI α Ángulo de apertura º β Ángulo diedro º Desplazamiento químico ppm Constante dieléctrica Sin unidades ῡ Número de onda cm -1 ΔE Energía de interacción intermolecular Kcal/mol ΔG Cambio de energía libre de Gibbs Kcal/mol ΔH Calor de formación de arreglos no covalentes Kcal/mol ΔH f Entalpía estándar de formación Kcal/mol ΔS Cambio de entropía Kcal/mol K Abreviaturas Abreviatura B3LYP DFT CC CCD COSMO EI-MS FT-IR DOSY HMBC HMQC m/z PM6-DH+ RMN BPA Término Funcional híbrido de Becke (3 parámetros) y Lee-Yang-Parr Density Functional Theory Cromatografía en columna Cromatografía en capa delgada Conductor-Like Screening Model Espectrometría de masas por imacto electrónico Espectroscopia de infrarrojo con transformada de Fourier Diffusion Ordered Spectroscopy Heteronuclear Multiple-Bond Correlation Heteronuclear Multiple-Quantum Correlation Relación masa/carga PM6 Hamiltonian with corrections for dispersion and hydrogenbonding Resonancia magnética nuclear Bisfenol A

XXIV Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Abreviatura CDCl 3 DMF DCM DMSO DMSO-d 6 EtOH MeOH KOH Término Cloroformo deuterado N,N-Dimetilformamida Diclorometano Dimetilsulfóxido Dimetilsulfóxido deuterado Etanol Metanol Hidróxido de potasio

Introducción El estudio de la participación de interacciones por puentes de hidrógeno en síntesis orgánica, ha permitido desarrollar estrategias sintéticas que controlan desde la velocidad de reacción hasta la geometría y estereoquímica de los productos obtenidos [1 3]. El conocimiento de este tipo de interacciones ha permitido establecer condiciones experimentales para obtener estructuras complejas sin la adición de catalizadores o sustratos adicionales, facilitando procesos de purificación de los productos de reacción. En nuestro grupo de investigación Química Macrocíclica, se desarrolló una nueva estrategia de síntesis de macrociclos tipo azaciclofano a partir de 4-hidroxifeniletilaminas a la que se le ha denominado "síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno", estrategia sintética basada en la formación de plantillas por puente de hidrógeno intermoleculares [4 6]. La estrategia de síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno plantea la preorganización molecular de los reactivos de partida, mediante puentes de hidrógeno complementarios entre grupos amino e hidroxilo fenólico formando una plantilla cuya disposición espacial favorece la macrociclación, dicho proceso involucra tres aspectos: reconocimiento, organización y transferencia de información entre los reactivos de partida. En trabajos previos desarrollados en nuestro grupo de investigación se ha estudiado los efectos electrónicos, de pre-organización que permiten la formación de azaciclofanos a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina. Con el fin de establecer si existen efectos de pre-organización molecular en reacciones entre compuestos con mayor complejidad estructural y de menor flexibilidad conformacional, en este trabajo se analizó la influencia de las interacciones no covalentes de tipo puente de hidrógeno en el curso de la reacción tricomponente entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído.

1. Marco teórico 1.1 Aminas aromáticas propiedades y aplicaciones Las aminas aromáticas son compuestos orgánicos derivados de amoniaco (NH 3 ) en los que por lo menos uno de sus hidrógenos es reemplazado por un grupo arilo (Esquema 1.1). El átomo de nitrógeno esta unido directamente al anillo aromático e interactúa con los electrones π del sistema aromático [7]. Esquema 1.1. Descripción de una amina aromática derivada de amoniaco Estas aminas pueden ser primarias, secundarias o terciarias dependiendo en si uno, dos o tres de los hidrógenos del amoniaco son reemplazados por grupos arilo o alquilo. La amina aromática más sencilla es la derivada de benceno y se conoce como anilina. Las aminas derivadas de tolueno son conocidas como toluidinas y aquellas que son derivadas de naftaleno son conocidas como naftilaminas (Figura1.1). Piridina, pirrol y otros compuestos en donde el átomo de nitrógeno forma parte del anillo aromático no son consideradas aminas aromáticas y se clasifican dentro del grupo de compuestos heterocíclicos [8]. En general las aminas aromáticas forman sales estables con ácidos inorgánicos y con algunos ácidos orgánicos, ya que su átomo de nitrógeno posee un par electrónico libre que le otorga carácter básico similar al de las aminas alifáticas [8]. Las aminas aromáticas son bases más débiles debido al efecto electroatractor del anillo aromático, esta basicidad se

4 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído puede modular incorporando grupos electrodonores o electroatractores sobre el anillo aromático, por ejemplo, la p-nitroanilina tiene un carácter menos básico (Pkb=13,00) que la anilina (Pkb=9,40) debido al efecto electroatractor ejercido por el grupo nitro, mientras que aminas aromáticas con sustituyentes electrodonores como la p-anisidina (Pkb = 8,66) aumentan su carácter básico [9]. Figura1.1. Aminas aromáticas con diferentes características estructurales A pesar de que el mismo efecto de deslocalización electrónica causa la disminución del carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno [10], las aminas aromáticas actúan como buenos nucleófilos frente a compuestos que poseen sitios altamente electrofílicos, como los grupos carbonilos de los aldehídos y cetonas [11]. Adicionalmente, el efecto electrodonor del grupo amino activa las posiciones orto y para del anillo aromático permitiendo que se lleven a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática [12]. De esta manera, los sitios nucleofílicos de las aminas aromáticas permiten llevar a cabo derivatizaciones sencillas sobre el átomo de nitrógeno y sobre el anillo aromático, las cuales tienen gran aplicación en la producción de compuestos e intermedios para la industria de tintes, procesamiento de caucho y fabricación de medicamentos [11].

1. Marco teórico 5 1.2 Síntesis y aplicaciones de bencidinas La bencidina (1,1'-bifenil-4,4'-diamina) y sus derivados son un grupo de aminas aromáticas conocidas como bases de bifenilo. Son usadas principalmente como intermediarios en la producción de tintes azoicos y azo pigmentos [13]. La síntesis y producción de bencidinas se hace desde derivados de nitrobenceno en dos etapas [11]: (1) Reducción del grupo nitro a un azoderivado: El uso de agentes reductores como Zinc, Hierro, amalgamas de sodio y catalizadores de paladio-carbono, conducen a la formación de los respectivos azoderivados (Esquema 1.2)[14], [15]. Esquema 1.2. Reacción general de reducción de nitrobenceno a su azoderivado (2) Transposición bencidínica: Los azoderivados obtenidos en el paso anterior se reordenan en presencia de ácidos inorgánicos formando la correspondiente bencidina (Esquema 1.3) [16]. Esquema 1.3. Transposición bencidínica de un azocompuesto derivado de Nitrobenceno

6 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Compuestos como la 3,3-dimetilbencidina y la 3,3-dimetoxibencidina (o-dianisidina) (Figura1.2) son de aplicación a nivel industrial debido a que su uso como tintas, pigmentos e intermediarios para colorantes[13]. Además, estas bases de bifenilo son útiles en la industria de plásticos por su uso como agentes reticulares que dan una mayor estabilidad térmica a los polímeros [13]. Figura1.2. 3,3-dimetilbencidina (izquierda) y la 3,3-dimetoxibencidina (derecha) Finalmente, los derivados de bencidina reaccionan con numerosos cationes, aniones y sustancias orgánicas lo que las hace útiles en química analítica. Particularmente en la detección de trazas de cloro o piridina en agua potable [17] y detección de sangre mediante cambios de coloración de la muestra cuando la bencidina se encuentra en presencia de peróxido de hidrógeno [18].

1. Marco teórico 7 1.3 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos 1.3.1 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos diferentes a formaldehído Las aminas aromáticas reaccionan con la mayoría de aldehídos para formar iminas (bases de Schiff), un grupo funcional que contiene un doble enlace entre un carbono y un nitrógeno con estructura general (RR C=NR ) [7,16]. Generalmente estas reacciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador acido y empleando alcoholes como disolvente [20].La formación de una imina involucra la adición nucleofílica por parte del nitrógeno al carbono carbonílico dando lugar a la formación de una carbinolamina, seguido por una reacción de eliminación para liberar una molécula de agua y formar un compuesto con formula general R HC=NR (Esquema 1.4). [20] Esquema 1.4. Mecanismo de reacción para la obtención de Iminas a partir de anilina y un aldehído 1.3.2 Reactividad de aminas aromáticas frente a formaldehído La reacción entre aminas aromáticas y formaldehído presenta un comportamiento diferente al observado frente a otros aldehídos. En medios neutros o débilmente ácidos, se obtienen aminales cíclicos producto de la condensación de tres equivalentes de amina con tres de formaldehído. Cantidades equimolares de formaldehído con anilina en un medio neutro se da la formación de una carbinolamina, después esta se deshidrata para dar una imina (hexahidrotriazina (ArN:CH 2 ) 3 ). [18,19] (Esquema 1.5a)

8 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Esquema 1.5. Productos de reacción entre derivados de anilina y formaldehído a) medio neutro, b) medio ácido, c) Toluidina y formaldehído en medio ácido. En soluciones ácidas (ph<3), se favorece la formación de resinas poliméricas por reacciones de aminometilación del anillo aromático. [23] (Esquema 1.5b). Bajo estas mismas condiciones (ph<3) la p-toluidina reacciona con formaldehído para formar la respectiva base de Troger por reacción de dos moléculas de p-toluidina con tres de formaldehído (Esquema 1.5c) [21,22] y derivados de bencidina reaccionan con dos equivalentes de formaldehído para formar oxepinas con rendimientos cercanos al 10%. [23] (Esquema 1.6) Esquema 1.6. Obtención de una oxepina a partir de la reacción entre derivados de bencidina y formaldehído en medio ácido.

1. Marco teórico 9 1.4 Obtención de bases de Mannich mediante reacciones tricomponente La reacción de Mannich es una reacción tricomponente que involucra la condensación de formaldehído con compuestos nitrogenados (amoniaco y aminas primarias o secundarias) para generar iones iminio intermediarios que posteriormente reaccionan con compuestos carbonílicos con hidrógenos activos [26]. Cuando el compuesto que posee estos hidrógenos es un fenol o un indol se hace referencia a una reacción tipo Mannich aromática (Esquema 1.7). [24,25] Esquema 1.7. Reacción de tricomponente Mannich clásica (a) y reacción tricomponente tipo Mannich aromática (b). Los productos resultantes de una reacción de Mannich o tipo Mannich son conocidos como bases de Mannich, estos compuestos se caracterizan por que el átomo de nitrógeno de la amina está unido a un sustrato R mediante un grupo metileno (Esquema 1.7). [29]. La principal ventaja de esta reacción es que permite que dos moléculas diferentes se enlacen en un solo paso de reacción (Esquema 1.8a). El Esquema 1.8b representa las conexiones que se pueden formar cuando se emplean sustratos polifuncionales. Cuando el grupo amino hace parte del sustrato (Esquema 1.8c) pueden ocurrir reacciones de Mannich intramoleculares para formar productos cíclicos y/o intermoleculares para formar productos poliméricos [30].

10 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Esquema 1.8. Posibles combinaciones amina-sustrato en la reacción tipo Mannich. La reacción de Mannich es útil para un gran número de combinaciones amina-sustrato incluyendo reactivos con varios grupos funcionales [30], en la Figura1.3, se encuentran los grupos funcionales más significativos que pueden participar en reacciones tipo Mannich. Las aminas empleadas en este tipo de reacciones se muestran en la Figura1.4. [30].

1. Marco teórico 11 (R C-CH2-NR) (R N-CH2-NR) (R O-CH2-NR) (R S-CH2-NR) (R X-CH2-NR) Figura1.3. Bases de Mannich obtenidas a partir de diferentes sustratos Derivados de amoniaco o aminas primarias comunes. Derivados de aminas secundarias comunes Figura1.4. Aminas empleadas en reacciones tipo Mannich

12 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 1.5 1,3-benzoxazinas como productos de reacciones tipo Mannich Las 1,3-benzoxazinas son moléculas que poseen un anillo 1,3-oxazinico (heterociclo de seis miembros que contiene un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno en posiciones 1,3), unido a un anillo aromático [31]. Estos compuestos son de interés debido a su uso como precursores de resinas poliméricas con alta estabilidad térmica, baja absorción de agua, excelentes propiedades mecánicas y la baja liberación de subproductos de condensación [32]. La primera 1,3-benzoxazina fue sintetizada por Holly y Cope en 1944 [33], desde ese entonces ha aumentado el interés por obtener este tipo de compuestos llevando al desarrollo de diversas rutas sintéticas [31], entre las cuales están las reacciones tipo Mannich entre aminas primarias, fenoles y formaldehído [34], reacciones en las que variables experimentales como temperatura, disolvente y cantidad de reactivos son significativos para la obtención de las 1,3-benzoxazinas con altos rendimientos [35]. Se han propuesto varios mecanismos de reacción para la formación de 1,3-benzoxazinas mediante reacciones tipo Mannich aromáticas, uno de ellos consiste en la obtención previa de una metilolamina formada por la adición de una amina primaria al formaldehído, seguida por la conversión a ión iminio que posteriormente reacciona con el fenol para producir la respectiva hidroxibencil amina que reacciona con otro equivalente de formaldehído para conducir a la 1,3-benzoxazina (Esquema 1.9) [36]. Otro posible mecanismo involucra la formación de una s-triazina producto de la reacción de tres equivalentes de formaldehído con tres equivalentes de amina primaria, posteriormente se da la conversión de la s-triazina a tres iones iminio que siguen un curso de reacción similar al del primer mecanismo [37]. Esquema 1.9. Mecanismo de reacción tipo Mannich aromática para la obtención de benzoxazinas.

1. Marco teórico 13 1.5.1 Obtención de 1,3-benzoxazinas a partir de bisfenol A y aminas aromáticas La reacción entre bisfenol A, aminas aromáticas y formaldehído produce 1,3-benzoxazinas por medio de una reacción tricomponente tipo Mannich aromática. La anilina, por ejemplo, reacciona con el bisfenol y cuatro equivalentes de formaldehído para formar dos anillos benzoxazinicos (Esquema 1.10a) [38]. La reacción de bisfenol A con diaminas y formaldehído produce polímeros benzoxazinicos como se muestra el Esquema 1.10b. [32] Esquema 1.10. Obtención de monómeros y polímeros benzoxazinicos a partir de la reacción tricomponente entre bisfenol A, aminas y formaldehído 1.6 Interacciones por puente de hidrógeno 1.6.1 Generalidades de las interacciones por puente de hidrógeno A pesar de que las interacciones por puentes de hidrógeno se descubrieron hace más de 100 años, permanecen como un tema de importancia científica en áreas como la química orgánica, química supramolecular y bioquímica [39]. Un puente de hidrógeno es descrito como la interacción X-H----A, donde el átomo aceptor de protón A es un átomo electronegativo [40]. Otra definición propuesta por Steiner [41] menciona que una interacción X-H---A es un puente de hidrógeno si cumple con las siguientes condiciones: (1) constituye un enlace local y (2) X-H actúa como un donador de protón hacia A. En la interacción X-H---A el grupo X-H es considerado como un donador de protón y A

14 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído considerado como un aceptor de protón. En resumen, existe un donador y un aceptor de protón respectivamente. En el hielo, la distancia O-H es de 0.97 Å, mientras que la distancia del puente de hidrógeno H----O es de 7,79 Å [39], Los puentes de hidrógeno abarcan un amplio rango de interacciones enlazantes que van desde las electrostáticas hasta las covalentes [1], Aunque los puentes de hidrógeno existan como fuerzas continuas, son clasificadas en tres categorías de acuerdo con la fuerza de la interacción (Tabla 1.1) [[40]]. La primera categoría hace referencia a puentes de hidrógeno moderados, los cuales se asemejan a las interacciones que tienen los carbohidratos con el agua (también se pueden mencionar como normales ). Tabla 1.1. Propiedades de los puentes de hidrógeno Fuerte Moderado Débil Tipo de puente de hidrógeno Carácter covalente Carácter electrostático Electrostático Longitud del enlace H (Å) 1,2-1.5 1,5-2.2 2,2-3,2 Ángulos de enlace (*) 175-180 130-180 90-150 Energía de enlace (Kcal/mol) 14-40 4-15 <4 En la segunda categoría, se hace referencia a interacciones fuertes cuando se tiene una interacción X-H-A de tipo covalente y no se puede hacer una distinción entre X-H y H-A debido a que X=A. En esta situación se considera que el átomo de hidrógeno está formando dos enlaces covalentes que tienen un orden de enlace s=1/2. Finalmente, se considera una interacción netamente electrostática por la transferencia de protón desde un ácido fuerte hacia un aceptor de protón (X-H----A), en el que posteriormente se obtiene una interacción de tipo X - H-A +. En este caso se observa transición gradual de interacciones que parte desde un puente de hidrógeno moderado llegando finalmente a interacciones netamente iónicas [1].

1. Marco teórico 15 1.6.2 Puentes de hidrógeno en síntesis orgánica Los puentes de hidrógeno son empleados en síntesis orgánica de dos formas. En la primera se emplea los puentes de hidrógeno para estabilizar estructuras o productos de reacción. Este es un método termodinámico en el que el puente de hidrógeno actúa como una fuerza que asiste la síntesis de compuestos orgánicos [42]. Por ejemplo, Nicolau y colaboradores usaron un puente de hidrógeno intramolecular para estabilizar una estructura no anomérica de tipo espirocetal (Figura1.5) que es termodinámicamente inestable, esta estrategia ha sido ampliamente usada en síntesis total de metabolitos secundarios[43]. En la segunda, las interacciones por puente de hidrógeno actúan como fuerza que asiste la catálisis, afectando directamente la velocidad de reacción. Esta es una forma cinética de usar este tipo de interacciones en síntesis orgánica [44]. Con el fin de aumentar la velocidad de reacción, un catalizador debe enlazar los estados de transición con mayor fuerza en comparación con los reactivos de partida. Esto significa que los puentes de hidrógeno típicos en catálisis funcionan mejor si generan cargas negativas o parcialmente negativas por los sustratos durante la reacción. Esta estrategia es usada por algunas enzimas y catalizadores de bajo peso molecular, lo que le da importancia en síntesis debido a las condiciones suaves de reacción y su potencial para llevar a cabo catálisis selectivas [45]. Figura1.5. Uso de los puentes de hidrógeno como una fuerza termodinámica para estabilizar una estructura inalcanzable

16 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 1.6.3 Funciones catalíticas de los puentes de hidrógeno Los puentes de hidrógeno pueden favorecer arreglos espaciales de los reactivos de partida. En casos donde los grupos donadores o aceptores de protones están unidos a un centro quiral, ellos pueden dirigir la formación de un arreglo bien definido donde las posiciones de los puentes de hidrógeno determinen la estereoquímica de la reacción. Los puentes de hidrógeno pueden activar los reactivos mediante polarización. La unión de sustancias vía puente de hidrógeno (actuando como donador o aceptor de protón) están necesariamente ligados a cambios en la densidad electrónica. En sistemas catalíticos, el resultado de la polarización conduce a la activación de los reactivos. Los puentes de hidrógeno pueden estabilizar las cargas en los estados de transición y sus intermediarios. Los puentes de hidrógeno son flexibles en relación con su longitud y ángulo de enlace. Esta característica es de gran importancia cuando la separación de cargas ocurre en el curso de la reacción, en particular en los estados de transición: Por ejemplo, los puentes de hidrógeno tienen la habilidad de contraer y estabilizar cargas negativas. Por otro lado, cuando la etapa de formación del producto se aproxima, los puentes de hidrógeno se pueden expandir y el arreglo catalítico se puede disociar [1]. Como ejemplo de este comportamiento están las reacciones catalizadas por prolina [43,44]. En la condensación aldólica entre acetona y acetaldehído catalizada por prolina (Esquema 1.11a.), la prolina reacciona con acetona para generar un intermediario enamina, posteriormente el grupo carboxilo activa mediante un puente de hidrógeno al grupo carbonilo del aldehído (Esquema 1.11b) conduciendo a la formación enantioselectiva del aldol. La longitud del puente de hidrógeno formado es de 1.084 Å, el cual está en el rango de interacciones casi covalentes presentadas en la Tabla 1.1. Esquema 1.11. a) Condensación aldólica catalizada con L-prolina. b) Estado de transición para la condensación aldólica catalizada por L-prolina

1. Marco teórico 17 1.7 Obtención de azaciclofanos mediante reacción tipo Mannich asistida por puentes de hidrógeno Los azaciclofanos son macrociclos de interés para el estudio de procesos anfitriónhuésped porque combinan las propiedades electrodonadoras y ácido-base de los heterociclos nitrogenados con las propiedades de los ciclofanos. Además, son de interés para el estudio de las interacciones π y de su geometría tridimensional poco usual en la que los enlaces de los anillos aromáticos están parcialmente doblados saliendo de la planaridad con la que normalmente se les conoce [48]. En general la obtención de macrociclos se basa en tres principios: principio de bloques de construcción moleculares, principio de alta dilución y el efecto de plantilla [49]. El primero, consiste en el ensamble modular de subunidades estructurales, esta estrategia involucra la síntesis de precursores elaborados que requieren mayor número de pasos y por ende la disminución en el rendimiento general de la síntesis [50]. En el segundo caso, el principio de alta dilución consiste en usar grandes volúmenes de disolvente con la adición de pequeñas cantidades de reactivos, cuya velocidad de mezcla es controlada [51]. Cuando se llevan a cabo reacciones a concentraciones bajas se asegura que las reacciones de macrociclación estén favorecidas sobre las de polimerización debido a que los reactivos tienen una mayor probabilidad de reaccionar intramolecularmente favoreciendo la obtención de sistemas cíclicos [52]. Finalmente, el efecto plantilla consiste en organizar los reactivos alrededor de sí mismos mediante la interacción con un ion metálico para formar un intermediario que está pre-organizado hacia un producto macrocíclico. En nuestro grupo de investigación recientemente se desarrolló una nueva estrategia de síntesis de macrociclos de tipo azaciclofano a partir de 4-hidroxifeniletilaminas a la que se le ha denominado "síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno", esta estrategia sintética de azaciclofanos está basada en la formación de plantillas por puente de hidrógeno intermoleculares [53]. Hasta el momento, esta estrategia ha sido útil para obtener azaciclofanos de 14 átomos con diferentes características estructurales (Figura1.6).

18 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Figura1.6. Algunos azaciclofanos sintetizados a partir de 4-hidroxifeniletilaminas y formaldehído. La estrategia de síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno plantea la preorganización molecular de los reactivos de partida por puentes de hidrógeno complementarios entre grupos amino e hidroxilo fenólico formando una plantilla cuya disposición espacial favorece la macrociclación, dicho proceso involucra tres aspectos: reconocimiento, organización y transferencia de información entre los reactivos de partida (Esquema 1.12). Esquema 1.12. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina. La estrategia de macrociclación asistida por puentes de hidrógeno también ha sido útil para la síntesis de azaciclofanos tricíclicos a partir de N-benciltiraminas. En estos compuestos la topología molecular puede ser modulada por la inclusión de diferentes sustituyentes sobre los anillos aromáticos [54] (Esquema 1.13). Esquema 1.13. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno con N-benciltiraminas

2. Materiales y métodos 2.1 Técnicas generales 2.1.1 Espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FT- IR) Los espectros de infrarrojo se registraron en un espectrómetro Nicolet is10 (Thermo Fisher Scientific, 4000 400 cm -1 ). Las muestras se analizaron como pastillas de KBr al 1%. Las absorciones se reportan como números de onda (ῡ/ cm -1 ) con la siguiente convención: s (fuerte), m (media), w (débil), br (ancha). 2.1.2 Determinación de puntos de fusión Los puntos de fusión se determinaron en un equipo Mel-Temp Electrothermal 9100, con capilares abiertos y se reportaron sin corregir. 2.1.3 Cromatografía en capa delgada Se usaron placas de vidrio con fase estacionaria de sílica gel 60 H (espesor de 0.25 mm; diámetro de partícula 10 μm), obtenidas de la casa Merck. Los eluyentes empleados se especifican en cada caso. Como agente revelador se utilizó luz UV y vapores de yodo (I 2 ). 2.1.4 Cromatografía en columna Cromatografía en fase normal (NPC) Para cromatografía en columna con fase estacionaria normal se utilizó sílica gel 60 70-230 mesh ASTM (tamaño de partícula 0.2-0.063 mm), obtenida de la casa Merck. Los eluyentes empleados se especifican en cada caso

20 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 2.1.5 Espectrometría de masas Los espectros de masas se registraron en un equipo Thermo Scientific ITQ 900 usando ionización por impacto electrónico (EI) a 70 ev y analizador de trampa iónica. Las muestras se disolvieron en cloroformo y se inyectaron de forma directa al sistema. 2.1.6 Análisis elemental El análisis elemental se realizó en un microanalizador elemental Thermo Scientific Flash 2000, con detector de conductividad térmica, usando helio (He) como gas de arrastre y oxigeno (O 2 ) como gas de reacción. Los estándares usados fueron: metionina y 2,5-bis-(5- terc-butil-benzoxazol-2-il) tiofeno. 2.1.7 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) Los espectros de RMN (1H, 13C y bidimensionales) fueron adquiridos a 25 C en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz con sonda directa, operado a 400,130 MHz para 1 H y 100,634 MHz para 13 C. Los disolventes deuterados fueron adquiridos de la casa Merck y se especifican en la caracterización de cada uno de los compuestos. Las señales se reportan como desplazamiento químico (δ/ppm) usando como referencia la señal del tetrametilsilano (TMS, δ H 0,0 ppm, δ C 0,0 ppm) o la señal residual del disolvente. Las multiplicidades se reportan de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho). Las constantes de acoplamiento (J) se reportan en Hz. 2.1.8 RMN 2D DOSY (Diffusion ordered spectroscopy) Los experimentos de difusión RMN 2D (DOSY) Diffusion Ordered Spectroscopy, se realizaron mediante una secuencia básica de pulsos (PFGSE) Pulse Field Gradient Spin echo Experiment. Los parámetros experimentales para los espectros DOSY fueron los siguientes: duración del gradiente = 0,0020 s, separación de gradientes = 0,1 s, y temperatura = 291,15 K.

2. Materiales y métodos 21 2.1.9 Cálculos computacionales Los cálculos computacionales ab initio se realizaron con el paquete de química computacional Firefly [55]. (parcialmente basado en el código de GAMESS (US) [56] usando DFT-B3LYP como potencial de correlación y 6-31G(d,p) como base de cálculo, las funciones condensadas de Fukui fueron calculadas con el software Multiwfn 3.7 [57]. Los cálculos computacionales semiempíricos se realizaron con el programa MOPAC2016 usando el método PM6-DH+, se realizaron cálculos de optimización en distintos disolventes empleando el método COSMO (Conductor-like Screening Model), fijando el número de segmentos geométricos por átomo de 42 [58]. 2.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y bisfenol-a Inicialmente se adquirieron los espectros RMN 1 H para o-dianisidina y bisfenol A puros con una concentración de 17 mm. Posteriormente, en un mortero se adicionó 50 mg (0,219 mmol) de bisfenol A con una cantidad equimolar de o-dianisidina 53,5 mg (0,219 mmol), se maceró la mezcla hasta obtener un sólido homogéneo el cual se caracterizó por RMN 1 H a distintas concentraciones (17 mm, 32 mm, 37 mm). Para RMN 2D (DOSY) se adquirieron los espectros bidimensionales a una concentración de 32 mm para o-dianisidina, bisfenol A y la mezcla equimolar obtenida previamente, con el fin de comparar los coeficientes de difusión obtenidos en cada caso. 2.2.1 o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1) C 14 H 16 N 2 O 2. Sólido color naranja, (Merck, Alemania, grado síntesis), punto de fusión: 136-138 C. FT-IR (KBr), ῡ/cm -1 : 3430 (m), 3401 (m), 3284 (m, br), 2933 (w), 2834 (w), 2155 (w, br), 1620 (m), 1505 (s), 1200 (m), 1032 (m), 812 (m), (Anexo 1).

22 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído RMN 1 H (CDCl 3 ), δ/ppm: 6,99 (4H, dd, J= 7,0 Hz, J=1,8 Hz); 6,75 (2H, d, J=8,3 Hz); 3,91 (6H, s); 3,80 (4H, s); (Anexo 2). 2.2.2 Bisfenol A (2) C 15 H 16 O 2. Sólido color blanco, (Sigma-Aldrich, USA, grado síntesis), punto de fusión: 156-158 C. FT-IR (KBr), ῡ/cm -1 : 3412 (s, br), 2964 (m), 2024 (m, br), 1880 (w), 1639 (m), 1510 (m), 128 (m, br), 827 (m), (Anexo 3). RMN 1 H (CDCl 3 - DMSO-d 6 ), δ/ppm: 8,50 (1H, s); 7,03 (4H, d, J=10,5 Hz); 6,72 (4H, d, J= 10,5 Hz); 1,56 (6H, s); (Anexo 4). 2.2.3 Mezcla homogénea de o-dianisidina (1) con bisfenol A (2) FT-IR (KBr), ῡ/cm -1 : 3413 (s, br), 2962 (w), 2023 (w, br), 1614 (m), 1499 (m), 1247 (w), 1028 (w), 829 (w), (Anexo 5). RMN 1 H (CDCl 3 ), δ/ppm: 7,01 (14H, m); 4,25 (s, br); 3,94 (6H, s); 1,60 (6H, s); (Anexo 6).

2. Materiales y métodos 23 2.3 Reacción tricomponente entre bisfenol A, o- dianisidina y formaldehído Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF A una mezcla de bisfenol A (500 mg; 2,19 mmol) y o-dianisidina (535 m; 2,19 mmol) disueltos en 5 ml de DMF se adicionaron 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente y se monitoreó por cromatografía en capa delgada con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (7:3), hasta observar desaparición de los reactivos. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN ( 1 H, 13 C y 2D) y análisis elemental. 2.3.1 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro- 2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) C 31 H 32 N 2 O 4, Sólido naranja, rend. (80%), P.f. 163-166 C. FT-IR (KBr) ῡ/cm -1 : 3373 (m, br), 2962 (m), 1655 (m), 1510 (s), 1239 (m), 1030 (w), 942 (w), 818 (w), (Anexo 7). RMN 1 H (CDCl 3 ) δ/ppm: 7,26 (m); 7,11 (m); 7,03 (m); 6,87 (m); 6,76 (m); 5,33 (2H, s); 4,55 (2H, s); 3,98 (6H, s); 1,62 (6H, s); (Anexo 8). RMN 13 C (CDCl 3 ) δ/ppm: 153,4; 151,8; 143,2; 137,1; 127,9; 126,3; 124,7; 120,3; 116,2; 114,7; 110,1; 80,4; 5,6; 50,6; 43,4; 41,8; 31,1; 31,1; (Anexo 9). Análisis elemental: C (72,85 %), H (6,11 %), N (5,65 %), O (15,39 %). Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en etanol A una mezcla de bisfenol A (500 mg, 2.19 mmol) y o-dianisidina (535 mg, 2.19 mmol) disueltos en 5 ml de etanol se adicionaron 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente donde se observó un precipitado

24 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído rosado en forma de agujas. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN ( 1 H, 13 C y 2D), análisis elemental y EI-MS. 2.3.2 N,N-bis(etoximetil)dianisidina (4) C 20 H 28 N 2 O 4, Sólido color rosa, rendimiento 51%. Punto de fusión: 88-91 C. FT-IR (KBr) ῡ/cm -1 : 3384 (s, br), 2930 (m), 2869 (m), 2062 (w), 1841 (w), 1614 (m), 1070 (m), 1226 (m), 808 (w), (Anexo 12). RMN 1 H (CDCl 3 ), δ/ppm: 7,06 (6H, m); 4,77 (4H, s); 3,90 (6H, s); 3.53 (4H, m); 1,24 (6H, m); (Anexo 13). RMN 13 C (CDCl 3 ), δ/ppm: 146,9; 136,4; 132,0; 119,4; 111,6; 108,7; 75,0; 61,9; 55,6; 15,1; (Anexo 14). MS: m/z 360,2 (calculado 360,205), (Anexo 17). Análisis elemental: C (66,90 %), H (7,28 %), N (7,69 %), O (18,13 %). 2.4 Reacción de aminas aromáticas con formaldehído Reacción de o-dianisidina con formaldehído en etanol A una disolución de o-dianisidina (500 mg; 2,05 mmol) en etanol (5 ml) se adicionaron 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta observar precipitado. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó por punto de fusión y RMN ( 1 H). Al realizar el análisis espectroscópico se concluyó que el sólido corresponde al compuesto N-etoximetilamina (3) obtenido previamente. Para este caso el rendimiento de la reacción fue 64%. Cuando se trabajó en medio básico, se adicionaron 330 mg (5,88 mmol) de KOH en 5ml de etanol y se siguió el procedimiento anterior. Nuevamente se obtuvo (3) con un rendimiento de 73%.

2. Materiales y métodos 25 Reacción de o-dianisidina con formaldehído en metanol A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en metanol (5 ml) se adicionaron 500 mg (2,05 mmol) de o-dianisidina y 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta observar un precipitado de color rojo. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT- IR, RMN ( 1 H, 13 C y 2D), análisis elemental y EI-MS. 2.4.1 N,N-bis(metoximetil)dianisidina (5) C 18 H 24 N 2 O 4, Sólido rojo, rend. (78%), P.f. 77-81 C. FT-IR (KBr) ῡ/cm -1 : 3411 (m), 3042 (w), 2892 (m), 2832 (w), 1614 (m), 1512 (m),1220 (m), 879 (m), (Anexo 18). RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 7,07 (2H, d); 6,98 (2H, d); 6,93 (1H, s); 4,73 (4H, s); 3,91 (6H, s); 3,3 (3H, s); (Anexo 19). RMN 13 C (CDCl 3 ):120,9; 113,1; 110,2; 78,0; 57,0; 55,5; (Anexo 20). MS: m/z 332,2 (calculado 332,174), (Anexo 21). Análisis elemental: C (65,77 %), H (6,85 %), N (9,19 %), O (18,19 %). Reacción de bencidina con formaldehído en etanol A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 ml) se adicionaron 500 mg (2,72 mmol) de bencidina (6) y 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar un sólido color amarillo. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN ( 1 H, 13 C y 2D) y análisis elemental.

26 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 2.4.2 N,N-bis(etoximetil)bencidina (6a) Sólido amarillo, C 18 H 24 N 2 O 2, rendimiento: (81%), Punto de fusión: 154-158 C. FT-IR (KBr) ῡ/cm -1 : 3405 (m, br), 2925 (w), 2892 (m), 1615 (m), 1479 (s),1383 (s), 1038 (m), 810 (w), (Anexo 22). RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 7,42 (3H, d, J= 7,6 Hz); 7.09 (3H, d, J= 6,96 Hz); 4,87 (4H, s); 3,62 (2H, m); 3,52 (2H, m); 1,22 (6H, m); (Anexo 23). RMN 13 C (CDCl 3):120,9; 113,1; 110,2; 78,0; 57,0; 55,5; (Anexo 24). Análisis elemental: C (68,54 %), H (6,48 %), N (9,40 %), O (15,58 %). Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 ml) se adicionaron 500 mg (4,06 mmol) de p-anisidina (7) y 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y posteriormente se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color púrpura que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (7:3). Se reunieron las fracciones con el compuesto de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido cristalino blanco. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión y RMN 1 H.

2. Materiales y métodos 27 2.4.3 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a) Sólido blanco, C 24 H 27 N 3 O 3, rend. (63%), P.f. 126-127 C. RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 7,07 (6H, d, J=); (6H, d, J=); 4,67 (6H, s); 3,74 (9H, s), (Anexo 26). Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 ml) se adicionaron 500 mg (4,06 mmol) de o-anisidina (8) y 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color amarillo que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (8:2). Se reunieron las fracciones con el compuesto de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido blanco. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión y RMN ( 1 H, 13 C). 2.4.4 N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a) Sólido blanco, C 15 H 18 N 2 O 2, rend. (61 %), P.f. 40-43 C. RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 6,88-6,72 (8H, m); 4,72 (2H, s); 3,80 (6H, s), (Anexo 27). RMN 13 C (CDCl 3 ): 147,2; 136,5; 121,3; 117,5; 110,7; 109,9; 109,4; 55,5; 54,5; (Anexo 28).

28 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 2.5 Reactividad de N-etoximetilamina (4) Reacción de N-etoximetilamina (4) con bisfenol A A una disolución de bisfenol A (500 mg; 2,19 mmol) en DCM (5 ml) se adicionaron 789 mg (2,19 mmol) de N,N-bis(etoximetil)-dianisidina (4). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color rojo que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (9:1). Se reunieron las fracciones de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido carmesí. El sólido obtenido se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN ( 1 H, 13 C y 2D) y análisis elemental. 2.5.1 Mezcla de benzoxazina (3) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi- [1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2- il)fenol (9) relación 2 a 1 Sólido Carmesí, Rendimiento: peso de la mezcla con respecto al peso de los reactivos (57%), Rendimiento respecto a la relación de integrales: C 31 H 32 N 2 O 4 (3) = 38%; C 30 H 32 N 2 O 4 (9)= 19%. P.f. 183-184 C. FT-IR (KBr) ῡ/cm -1 : 3411 (m, br), 2961 (w), 2928 (m), 1654 (m), 1495 (m),1440 (m), 1110 (s, br), 800 (w), (Anexo 29). RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 7,12-6,75 (13 H, m); 5.,34 (1H, s); 4,56 (1H, s); 4,39 (2H, s); 3,90 (6H, s); 1,6 (6H, s); (Anexo 30). RMN 13 C (CDCl 3 ): δ 148,7; 127,9; 127,1; 120,9; 119,2; 116,2; 114,7; 108,6; 77,3; 55,6; 41,7; 31,1; (Anexo 31). Análisis elemental: C (72,77 %), H (6,19 %), N (5,61 %), O (15,43 %).

2. Materiales y métodos 29 Reacción de N-etoximetil-amina (4) con p-terc-butilfenol sin disolvente En un tubo de ensayo con 55 mg (0,15 mmol) de N,N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) se adicionaron 27 mg (0,15 mmol) de p-terc-butilfenol. El tubo con la mezcla resultante se dejó en un baño de aceite durante 2 horas a 90 C. El sólido obtenido se lavó con etanol y se caracterizó por punto de fusión y RMN ( 1 H, 13 C). 2.5.2 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'- dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a) Sólido rojo, C 26 H 30 N 2 O 3, rend. (84%), P.f. 223-225 C. RMN 1 H (CDCl 3 ): δ 7,18-6,78 (8H, m); 5,34 (2H, s); 4,61 (2H, s); 3,99 (3H, s); 3,51 (3H, s); 1,30 (9H, s); (Anexo 34). RMN 13 C (CDCl 3 ): δ; 152,3; 143,6; 137,3; 124,8; 123,3; 121,1; 120,3; 119,5; 116,3; 110,1; 80,3; 55,6; 50,9; 50,7; 41,0; 34,1; 31,5; (Anexo 35)

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A La síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno, a partir de derivados de 4- hidroxifeniletilamina y formaldehído se realiza en disolución con buenos rendimientos (Esquema 3.1) [6, 51, 56]. Esta síntesis consiste en formar una plantilla que esta geométricamente favorecida mediante puentes de hidrógeno intermoleculares. Un aspecto primordial en este tipo de síntesis es la formación de puentes de hidrógeno complementarios entre los sitios nucleofílicos de los reactivos de partida. En el caso de las 4-hidroxifeniletilaminas, estas moléculas contienen los dos grupos complementarios (hidroxilo fenólico y grupo amino) lo que le permite formar dímeros cíclicos en solución formados con dos unidades de la misma molécula [5, 6, 51]. Esquema 3.1. Síntesis de azaciclofanos mediante la formación de plantilla por puentes de hidrógeno con grupos complementarios. En un intento por extender la metodología sintética y establecer los parámetros geométricos y conformacionales que se deben tener en cuenta para formar una plantilla entre dos moléculas diferentes, se propuso el estudio computacional y espectroscópico de dos moléculas que presentan los grupos complementarios necesarios para la síntesis macrocíclica asistida por puente de hidrógeno (o-dianisidina y bisfenol A).

32 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Con respecto a lo encontrado en literatura, la síntesis de macrociclos tiene un alto grado de dificultad por la competencia que existe entre las reacciones de polimerización y macrociclación, por lo que para la reacción empleando derivados de bencidina y bisfenol A se pueden presentar tres tipos de productos mayoritarios (Esquema 3.2) 1. Puede ocurrir la formación de una plantilla mediante interacciones del grupo hidroxilo fenólico y la amina del derivado de bencidina, permitiendo que se dé una doble condensación tipo Mannich aromática y formando de esta manera el correspondiente azaciclofano. 2. Puede presentarse una reacción 1 a 1 donde no hay formación de plantilla de macrociclación debido a que las interacciones por puente de hidrógeno podrían estar desfavorecidas por la geometría de los reactivos de partida y por ende el producto principal de reacción sería un monómero benzoxazinico. 3. Puede ocurrir una reacción de polimerización; para esta reacción las interacciones por puentes de hidrógeno serían importantes para favorecer la condensación hacia productos lineales. Esquema 3.2. Posibles productos de reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 33 Al consultar en la literatura sobre las reacciones tricomponente entre bisfenol A, diaminas aromáticas y formaldehído, se encontró un trabajo en el que los autores reportaron como producto mayoritario un polímero benzoxazinico (Esquema 1.10b) [32]. Sin embargo, al revisar las condiciones de reacción se observa que trabajaron bajo condiciones de reflujo en cloroformo. Estas condiciones experimentales impedirían las interacciones por puentes de hidrógeno debido a que el aumento de la temperatura rompe las interacciones no covalentes que se presentan entre los reactivos de partida. 3.1 Análisis computacional de geometría e interacciones no covalentes entre o-dianisidina y BPA Con el fin de evaluar las interacciones por puentes de hidrógeno que pueden presentar los reactivos de partida, se realizaron cálculos computacionales semiempíricos con el programa MOPAC2016 usando el método PM6-DH+, el cual incluye correcciones empíricas para interacciones de dispersión (D) y puentes de hidrógeno (H) y se seleccionó debido a su utilidad y reproducibilidad en la determinación de este tipo de interacciones [57 59]. El ambiente tipo disolvente se simuló con el modelo COSMO [63], el cual tiene en cuenta la constante dieléctrica de los disolventes. 3.1.1 Análisis geométrico y conformacional de o-dianisidina En la estructura cristalina reportada para o-dianisidina [64], se observa la formación de puentes de hidrógeno intramoleculares entre los hidrógenos de los grupos amino y los oxígenos pertenecientes a los grupos metoxilo (N-H--OMe). Además, se observan puentes de hidrógeno intermoleculares donde un grupo amino es donador de protón hacia un Figura 3.1. Estructura cristalográfica de o-dianisidina

34 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído nitrógeno perteneciente a una segunda molécula de o-dianisidina (N-H--N). Finalmente, se presentan puentes de hidrógeno intermoleculares (N-H--OMe). La optimización de geometría en el vacío para o-dianisidina a partir de sus coordenadas cristalográficas mediante el método PM6-DH+, mostró cambio significativo en el ángulo diedro formado por los dos anillos aromáticos de la molécula. En la estructura cristalina se observaron puentes de hidrógeno intermoleculares que afectan la geometría y distribución espacial de la molécula mientras que en solución o en el vacío hay libertad conformacional permitiendo que este ángulo diedro sea mayor. Este comportamiento permite proponer que el ángulo diedro entre los anillos aromáticos es un factor a tener en cuenta para establecer los efectos conformacionales involucrados en las interacciones por puentes de hidrógeno entre o-dianisidina y otros compuestos. Las conformaciones de menor energía se establecieron por medio de cálculos de punto simple usando las coordenadas de la primera estructura optimizada en el vacío, cambiando el ángulo diedro de los anillos aromáticos (β). Los resultados mostraron dos conformaciones de mínima energía: metoxilos sinclinal (β=55,6 ) y metoxilos anticlinales (β =123,9 ). En el intervalo de ángulo diedro (50 < β < 130 ) los dos conformeros presentan una pequeña barrera rotacional aproximadamente de 1 kj/mol, lo que permite que estas dos conformaciones se encuentren en equilibrio. Cuando el ángulo diedro se hace menor a 50 y mayor a 130 la energía de los conformeros aumenta, haciendo que estas estructuras sean inestables, debido a que ángulos diedros cercanos a 0 y a 180 hacen que los hidrógenos en posición meta de los dos anillos aromáticos se acerquen uno al otro. Como consecuencia de esto, se presenta un efecto estérico que desestabiliza la conformación. Dichas variaciones conformacionales son importantes debido a que inciden tanto en la geometría como en la energía de los arreglos no covalentes con bisfenol A. Por lo tanto, para las siguientes secciones se mencionará o-dianisidina syn para hacer referencia al confórmero sinclinal y para el caso del confórmero anticlinal se usará o-dianisidina anti.

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 35 Figura3.2. Análisis conformacional de o-dianisidina 3.1.2 Análisis computacional de interacciones no covalentes por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A Tras la optimización de la geometría de bisfenol A y o-dianisidina en el vacío, se optimizó la geometría de varios complejos formados por los reactivos de partida asociados por puentes de hidrógeno intermoleculares: arreglos por arreglos lineales y cíclicos. En el primer caso se presenta la formación de un arreglo lineal en donde el hidroxilo fenólico del bisfenol A actúa como donador de protón al grupo amino de o-dianisidina (Figura3.3), aumentando de esta forma la nucleofília del hidroxilo fenólico y los carbonos

36 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído aromáticos en posición orto. En el segundo caso, el grupo amino de la o-dianisidina es el que actúa como donador de protón hacia el hidroxilo fenólico (Figura3.4), permitiendo la formación de un segundo puente de hidrógeno entre el hidroxilo fenólico del bisfenol A y el oxígeno del metoxilo de la o-dianisidina, reduciendo de esta manera la nucleofília del hidroxilo. Figura3.3. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal sencillo entre o-dianisidina y bisfenol A Figura3.4. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal con doble puente de hidrógeno entre o- dianisidina y bisfenol A En el tercer caso, los hidroxilos fenólicos del bisfenol A actúan como donadores de protón hacia los grupos amino de la o-dianisidina formando un arreglo cíclico similar a la plantilla intermediaria en la síntesis de azaciclofanos asistida por puentes de hidrógeno (Figura3.5) [6]. Se encontró un cuarto caso que presenta la combinación de las interacciones anteriores con la formación de un arreglo cíclico, en este arreglo se observa que en un solo lado hay un puente de hidrógeno donde el hidroxilo fenólico actúa como donador de protón aumentando de esta manera la nucleofília del oxígeno y de las posiciones orto del anillo

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 37 aromático (Figura3.6), mientras que en el otro lado del arreglo esta nucleofília se reduce debido a que el hidroxilo fenólico actúa como aceptor de protón del grupo amino de la o- dianisidina. Figura3.5. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A Figura3.6. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A Por último, se observaron dos arreglos que presentan las mismas interacciones del tercer y cuarto caso, con la única diferencia de que la conformación de la o-dianisidina es la anticlinal (Figuras 3.7 y 3.8).

38 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Figura3.7. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A Figura3.8. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A La estabilidad de los seis arreglos se evaluó mediante cálculos termodinámicos en el vacío y en el entorno con disolvente, determinando las entalpías estándar de formación (ΔHf) a 298 K. Para cada sistema, la energía de interacción molecular (ΔE) se calculó a partir de los calores de formación mediante la siguiente ecuación [62,63]: ΔE = ΔHf (complejo) ΔHf (BPA) ΔHf (o- dianisidina)

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 39 La energía de los puentes de hidrógeno se asumió como el promedio de todas las interacciones presentes en un arreglo, por lo que la energía de puente de hidrógeno para cada arreglo está dada por: ΔE (complejo) ΔE (puente de hidrógeno) = n Donde n es el número de puentes de hidrógenos presentes en el arreglo no covalente. Tabla 3.1. Cálculos semiempíricos para varios arreglos no covalentes formados entre o- dianisidina y bisfenol A (PM6-DH+, MOPAC2016 ). ΔE (Kcal/mol) Estructura D-H---A Energía (ev) ΔHf 298 K (Kcal/mol) Complejo Puente de H En el vacío * BPA y o-dianisidina syn (dos moléculas - - -5510,335-99,941 - - separadas) * BPA y o-dianisidina anti (dos moléculas - - -5510,326-99,747 - - separadas) * Arreglo lineal (1 puente de hidrógeno) O-H---N - -5510,561-110,731-10,790-10,790 * Arreglo lineal (2 puentes de hidrógeno) N-H---O O-H--OMe -5210,971-101,749-1,808-0,904 * Arreglo cíclico (2 Puentes de hidrógeno) O-H---N O-H---N -5510,673-119,722-19,781-9,890 o-dianisidina syn * Arreglo cíclico (2 Puentes de hidrógeno) O-H---N O-H---N -5510.670-119,154-19,408-9,704 o-dianisidina anti * Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) o-dianisidina syn O-H---N N-H--O-H--OMe -5510,669-122,405-22,464-7,488 *Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) o-dianisidina anti O-H---N N-H--O-H--OMe -5510,653-121,452-21,705-7,235 El análisis de la Tabla 3.1 muestra que los arreglos cíclicos (Figuras 3.5-3.8) están favorecidos energéticamente en el vacío. Estas estructuras están estabilizadas por más de un puente de hidrógeno intermolecular y presentan menor energía que los arreglos lineales (Figuras 3.3 y 3.4).

40 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído La energía del arreglo lineal con dos puentes de hidrógeno es mayor que la de las moléculas separadas, lo que indica que este arreglo no está favorecido energéticamente en el vacío. Por el contrario, la energía del arreglo lineal con un puente de hidrógeno es menor lo que indica que esta estructura si está energéticamente favorecida; sin embargo, la energía de interacción intermolecular ΔE, o calor generado en el proceso de formación, es mayor para los arreglos cíclicos (-19,781 y -22,464 Kcal/mol). Estos arreglos cíclicos están favorecidos con respecto al arreglo lineal debido a que poseen mayor número de interacciones estabilizantes. En general las energías promedio de los puentes de hidrógeno calculados están en el rango de las energías de interacción típicas para puentes de hidrógeno (4-15 Kcal/mol) [67]. 3.1.3 Efecto del ángulo diedro de o-dianisidina El resultado de los cálculos computacionales muestra que los arreglos cíclicos son los que tienen menor energía en el vacío. Con el fin de observar los efectos conformacionales de la o-dianisidina, se analizaron las variaciones que presenta su ángulo diedro (β) en los complejos en los que esta amina participa. Tabla 3.2. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico con respecto a la variación del ángulo diedro de o-dianisidina (PM6-DH+, MOPAC2016 ). Estructura D-H---A ΔE (Kcal/mol) Complejo Ángulo diedro β Δβ β Arreglo- β libre * o-dianisidina (syn) - - - 55,6 - * Arreglo cíclico (2 Puentes de hidrógeno) con o-dianisidina (syn) * Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) con o-dianisidina (syn) O-H---N O-H---N -19,781 48,4 7,2 O-H---N N-H--O-H--OMe -22,464 47 8,6 * o-dianisidina (anti) - - - 123,9 - * Arreglo cíclico (2 Puentes de hidrógeno) con o-dianisidina (anti) * Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) con o-dianisidina (anti) O-H---N O-H---N -19,408 133,4 9,5 O-H---N N-H--O-H--OMe -21,705 138,9 15 Como se muestra en la Tabla 3.2 la o-dianisidina al formar los arreglos cíclicos asume conformaciones con ángulos diedro que salen de su barrera rotacional de baja energía

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 41 (50 < β < 130 ). El costo energético causado por este cambio conformacional no afecta significativamente la energía de formación de los arreglos cíclicos debido a que la energía de estos complejos sigue siendo menor a las de las moléculas separadas. También se observa que los arreglos syn son de menor energía que los arreglos anti, esto se debe a que el ángulo diedro de la o-dianisidina en los arreglos cíclicos syn son los que menos difieren del ángulo diedro de la molécula libre ( Δβ =7,2 para el arreglo de 2 puentes de hidrógeno y ( Δβ = 8,6 para el arreglo cíclico de tres puentes de hidrógeno). Para el caso de los arreglos cíclicos anti, se observan diferencias de ángulo diedro superiores a Δβ =9, lo que dificulta levemente la formación de los arreglos cíclicos ya que tiene un mayor costo energético. Adicionalmente, cuando la o-dianisidina cambia de estado sólido a disolución, el reordenamiento de esta molécula está dirigido hacia establecer la primera conformación de mínima energía. Por lo tanto, el primer confórmero que se forma en solución es el sinclinal, debido a que el cambio de ángulo diedro ocurre de β=39,15 (molécula en estado sólido) a β=55,6. 3.1.4 Efecto del disolvente Para evaluar la estabilidad de los arreglos no covalentes en disolución, se hicieron cálculos de optimización en distintos disolventes (Cloroformo, Etanol y DMF) empleando el método COSMO (Conductor-like Screening Model). Este método es útil para determinar la energía de una especie química en un entorno similar al de un disolvente [63]. Se usaron las constantes dieléctricas del disolvente y se fijó el número de segmentos geométricos por átomo a 162 para generar una superficie poligonal conductora alrededor del sistema. Los resultados mostraron que los arreglos cíclicos están favorecidos en disolventes con diferente constante dieléctrica. (Tabla 3.3). Además, la energía promedio de los puentes de hidrógeno se encuentran en el rango típico para este tipo de interacciones [67] también se observa que el aumento de la constante dieléctrica disminuye la energía de formación de los arreglos en solución debido a que el carácter acido del bisfenol A aumenta con la constante dieléctrica del medio haciendo que las interacciones por puente de hidrógeno cambien.

42 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Tabla 3.3. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico en diferente disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016 ). ΔE (Kcal/mol) Estructura D-H---A Energía (ev) ΔHf 298 K (Kcal/mol) Complejo Puente de H En cloroformo (constante dieléctrica 4,8) BPA y O-dianisidina (dos moléculas separadas) - - -5511,120-118,13583 - - Arreglo lineal (1 puente de hidrógeno) O-H---N - -5511,234-126,57764-8,442-8,442 Arreglo lineal (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (2 Puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) N-H---O O-H--OMe -5211.450-122,58954-4,454-2,227 O-H---N O-H---N -5511,158-133,06250-14,927-7,463 O-H---N N-H--O-H--OMe -5511,140-133,55920-15,423-5,141 En etanol (Constante dieléctrica 24,5) BPA y O-dianisidina (dos moléculas separadas) - - -5511,400-124,612 - - Arreglo lineal (1 puente de hidrógeno) O-H---N - -5511,477-132,457-7,845-7,845 Arreglo lineal (2 puentes de hidrógeno) N-H---O O-H--OMe -5211,608-126,426-1,814-0,907 Arreglo cíclico syn (2 Puentes de hidrógeno) O-H---N O-H---N -5511,335-137,804-13,192-6,596 Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) O-H---N N-H--O-H--OMe -5511,298-137,471-12,859-4,286 En DMF (Constante dieléctrica 36,7) BPA y O-dianisidina (dos moléculas separadas) - - -5511,424-124,972 - - Arreglo lineal (1 puente de hidrógeno) O-H---N - -5511,501-132,993-8,021-8,021 Arreglo lineal (2 puentes de hidrógeno) N-H---O O-H--OMe -5221,625-126,790-1,818-0,909 Arreglo cíclico syn (2 Puentes de hidrógeno) O-H---N O-H---N -5511,350-138,104-13,131-6,566 Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) O-H---N N-H--O-H--OMe -5511,314-137,837-12,865-4,288 Adicionalmente, este efecto está relacionado con las diferencias en la energía de formación entre los arreglos cíclicos, ya que disolventes con alta constante dieléctrica favorecen la

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 43 formación del arreglo de dos puentes de hidrógeno debido a que sus interacciones son únicamente de tipo O-H---N, donde el hidroxilo fenólico actúa como donador de protón hacia el grupo amino de la o-dianisidina. Los arreglos cíclicos con tres puentes de hidrógeno presentan interacciones de tipo O-H---N, N-H---O y O-H---O, cuando se emplean disolventes con alta constante dieléctrica se aumenta el carácter iónico de los hidroxilos fenólicos favoreciendo este tipo de interacción. 3.1.5 Longitud de puente de hidrógeno Los resultados de los cálculos computacionales mostraron que los arreglos cíclicos están favorecidos en el vacío y en solución ya que su energía de formación es menor que la de los arreglos lineales. A partir de la energía de formación de cada complejo se estimó la energía promedio de los puentes de hidrógeno presentes en cada uno de los arreglos, los resultados mostraron que estas energías están en el intervalo característico para las energías de puentes de hidrógeno moderados. Sin embargo, este promedio no permite establecer con exactitud la fuerza de cada uno de los puentes de hidrógeno presentes en los arreglos cíclicos. Con el fin de hacer una estimación de la fuerza de cada interacción, se comparó la longitud de cada puente de hidrógeno presente en los arreglos cíclicos, teniendo en cuenta que la longitud de un puente de hidrógeno es dependiente de la energía de la interacción [68]. Este análisis permitió establecer que no hay simetría en ninguno de los arreglos. Los puentes de hidrógeno de tipo O-H---N del arreglo cíclico de dos interacciones no tienen la misma longitud. (Tabla 3.4, Figura3.9.) Figura3.9. Arreglos cíclicos asimétricos de dos y tres interacciones tomados como referencia para determinar la longitud de cada puente de hidrógeno

44 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Tabla 3.4. Longitud de puentes de hidrógeno calculados para cada arreglo cíclico en diferente entorno de disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016 ). Estructura En el vacío (constante dieléctrica 0,0) Arreglo cíclico syn (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) En cloroformo (constante dieléctrica 4,8) Arreglo cíclico syn (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) En etanol (constante dieléctrica 24,5) Arreglo cíclico syn (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) En DMF (constante dieléctrica 36,7) Arreglo cíclico syn (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico syn (3 Puentes de hidrógeno) D-H---A (Angstroms) O-H---N (a) O-H---N (b) 2,132 2,042 O-H---N (a) N-H--O-H (b) O-H OMe (b) 2,143 2,049 1,850 O-H---N (a) O-H---N (b) 1,973 1,927 O-H---N (a) N-H--O-H (b) O-H OMe (b) 2,075 2,142 1,802 O-H---N (a) O-H---N (b) 1,868 1,793 O-H---N (a) N-H--O-H (b) O-H OMe (b) 1,99 2,185 1,789 O-H---N (a) O-H---N (b) 1,829 1,757 O-H---N (a) N-H--O-H (b) O-H OMe (b) 1,989 2,199 1,785 El análisis geométrico muestra que los arreglos cíclicos no son simétricos debido a que el puente de hidrógeno O-H--N de la zona (a) presenta mayor longitud que el de la zona (b). Esto incide directamente en la fuerza de la interacción del puente de hidrógeno y en la distribución espacial del arreglo, haciendo que los sitios nucleofílicos que participan en las reacciones de condensación de la zona (a) se encuentren más alejados entre ellos en comparación con los sitios nucleofílicos de la zona (b). Adicionalmente, los resultados mostraron un comportamiento que se ajusta al efecto de la constante dieléctrica del disolvente en la energía de formación de cada arreglo (Tabla 3.3), con el aumento de la constante dieléctrica del medio disminuye la longitud de los puentes de hidrógeno (O-H---N) y (O-H---O) (Tabla 3.4).

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 45 El aumento de la constante dieléctrica del disolvente también trae como consecuencia el aumento de la longitud del puente de hidrógeno (N-H---O) (Tabla 3.4), esto es debido a que el carácter poco ácido del grupo amino dificulta el aumento de la longitud del enlace N-H [69], permitiendo de esta forma que el hidroxilo fenólico se alejé con el fin de disminuir la longitud y hacer más fuerte el puente de hidrógeno (O-H---O). 3.1.6 Cálculo de propiedades termodinámicas Con la geometría de mínima energía de los arreglos cíclicos y por medio de cálculos THERMO [66], se determinaron propiedades termodinámicas (energía libre de Gibbs y entropía) a 298 K en el vacío (fase gaseosa), empleando las siguientes ecuaciones: Cambio de entropía (ΔS): ΔS = ΔS(complejo) ΔS(BPA) ΔS(o- dianisidina) Cambio de energía libre de Gibbs (ΔG): ΔG = ΔH TΔS Tabla 3.5. Cálculos semiempíricos de propiedades termodinámicas a 298K en el vacío (PM6- DH+/COSMO, MOPAC2016 ). Estructura En el vacío BPA y O-dianisidina (dos moléculas separadas) D-H---A - - Arreglo lineal (1 solo puente de hidrógeno) O-H---N - Arreglo lineal (2 puentes de hidrógeno) N-H---O O-H--OMe Arreglo cíclico (2 puentes de hidrógeno) O-H---N O-H---N Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) O-H---N N-H--O-H--OMe Energía (ev) - 5510,335-5510,561-5210,971-5510,673-5510,669 ΔH (Kcal/mol) TΔS (Kcal/mol) ΔG (Kcal/mol) -10,790-3,215-7,575-1,808-0,539-1,269-19,781-5,895-13,886-22,464-6,694-15,770

46 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Los cálculos de las propiedades termodinámicas a 298 K en el vacío mostraron que la formación de los arreglos cíclicos tiene un costo entrópico desfavorable, debido al reordenamiento que presentan las moléculas de o-dianisidina y BPA al formar el arreglo. Sin embargo, la energía de los puentes de hidrógeno y el número de interacciones estabilizantes compensan esto, dando lugar a entalpias favorables, las cuales permiten que se lleven a cabo estos procesos de manera espontánea. Se observa que la formación del arreglo cíclico con tres puentes de hidrógeno esta favorecida en comparación con la formación de su análogo con dos interacciones estabilizantes. En el proceso de formación de los arreglos lineales se observa que su costo entrópico es bajo; Sin embargo, estos arreglos no presentan la energía de formación suficiente para hacer estos procesos favorables con respecto a los arreglos cíclicos, debido a que solo presentan una interacción estabilizante. 3.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y BPA 3.2.1 Análisis de RMN 1 H Con el fin de determinar experimentalmente la interacción mediante puentes de hidrógeno entre bisfenol A y o-dianisidina, se llevó a cabo el análisis espectroscópico en RMN 1 H para una mezcla homogénea de las moléculas mencionadas, comparando sus desplazamientos químicos con los observados en los espectros de los compuestos puros (Figura3.10). Los resultados mostraron que la señal correspondiente al grupo hidroxilo del bisfenol A puro (8,50 ppm) se desplaza y ensancha a (8,77 ppm) en el espectro RMN 1 H de la mezcla, del mismo modo, ocurre con los hidrógenos del grupo amino de la o-dianisidina pura (3,83 ppm), la cual se desplaza en el espectro de la mezcla observándose un singlete ancho en (4,19 ppm). Estos cambios en el desplazamiento químico son debido a interacciones por puente de hidrógeno intermoleculares de los protones pertenecientes a los grupos amino de la o-dianisidina e hidroxilos del bisfenol A, los cuales disminuyen las densidades electrónicas de los hidrógenos involucrados en estas interacciones, generando de esta manera una desprotección electrónica que desplaza las señales mencionadas a campos más bajos [68].

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 47 a) BPA b) o-dianisidina c) Mezcla equimolar Figura3.10. Espectros RMN 1 H comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de las anteriores. Tabla 3.6. Desplazamientos químicos para los espectros RMN 1 H de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar Compuesto OH (2H) CH3 (6H) NH2 (4 H) OCH3 (6H) Bisfenol A 8,50 ppm 1,59 ppm - - o-dianisidina - - 3,83 ppm 3,94 ppm Mezcla equimolar 8,77 ppm 1,59 ppm 4,19 ppm 3,89 ppm 3.2.2 Análisis DOSY La técnica RMN 2D DOSY. Esta es una técnica en la cual por medio del decaimiento de la señal de RMN con la variación del gradiente magnético, se puede estimar la constante de difusión de una molécula o arreglo supramolecular, usando la ecuación: A = exp γ2 G 2 z δ 2 ( δ 3 )D A 0 Donde Ao es la intensidad del pico RMN inicial cuando el gradiente magnético es cero, A es la intensidad en función del gradiente magnético, γ es la constante giromagnética del spin nuclear, Gz es el gradiente magnético, δ es la duración del gradiente y es separación en tiempo entre gradientes. Teniendo en cuenta la ecuación y experimentos de difusión

48 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído bajo un programa de pulsos determinados, se pueden obtener perfiles de RMN 1 H en función de Gz, donde la intensidad del pico RMN decae de forma exponencial bajo una constante de decaimiento especifica que es equivalente a la constante de difusión, el resultado final es un mapa 2D denominado espectro DOSY, en donde en el eje X tenemos el desplazamiento químico (δ) y en el eje Y la constante de difusión (D). Se llevó a cabo el experimento RMN 1 H DOSY en cloroformo para los compuestos de partida puros y para la mezcla equimolar de los mismos (Figura3.11). Los experimentos DOSY permiten hacer una estimación del peso molecular de un compuesto o arreglo supramolecular comparando el coeficiente de difusión en un medio especifico entre muestras y patrones de la misma concentración [70]. De esta manera se espera que moléculas o arreglos supramoleculares de alto peso molecular presenten coeficientes de difusión bajos con respecto a los coeficientes que presentan compuestos de menor peso molecular. Al comparar los resultados obtenidos para los experimentos DOSY de la o-dianisidina y bisfenol A puros se observa un comportamiento totalmente opuesto al mencionado anteriormente, ya que el bisfenol A al tener un mayor peso molecular (MW= 228,29) presenta un coeficiente de difusión más bajo que el de la o-dianisidina (MW= 244,29), (Tabla 3.7). Esto sugiere que el bisfenol A presenta asociaciones por puente de hidrógeno intermoleculares debidas al hidroxilo fenólico, formando un arreglo no covalente que posee un peso molecular mayor al de una molécula de bisfenol A libre. Como consecuencia de esto, el arreglo formado en solución tendrá una velocidad menor y por lo tanto su coeficiente de difusión disminuirá considerablemente. La mezcla equimolar de bisfenol A y o-dianisidina presentó un coeficiente difusión menor con respecto a los coeficientes de las moléculas separadas, para este análisis se tuvo en cuenta las señales de los metilos presentes en los reactivos de partida BPA (1,59 ppm) y o-dianisidina (3,94 ppm), ya que estos no son susceptibles a cambios de ambiente químico por formación de puentes de hidrógeno. En el espectro RMN 1 H DOSY para la mezcla equimolar de bisfenol A y o-dianisidina (Figura3.11) se evidencia que solamente hay una señal en el eje de difusión indicando que todos los protones de la mezcla se difunden a la misma velocidad. Adicionalmente, el valor de difusión es menor con respecto a los coeficientes de las moléculas separadas indicando que hay una entidad molecular con un peso mayor al de la o-dianisidina.

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 49 Tabla 3.7. Coeficientes de difusión obtenidos mediante RMN 1 H- DOSY para bisfenol A, o- dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos Compuesto Peso molecular (g/mol) D (cm 2 /s) * 10-6 BPA 228,29 6,36 o-dianisidina 244,29 11,40 Mezcla equimolar 472,58 5,14 a) BPA b) o-dianisidina c) Mezcla equimolar Figura3.11. Espectros RMN 1 H- DOSY comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos

50 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Debido al carácter ácido del bisfenol A y el carácter básico de la o-dianisidina, se puede presentar una reacción ácido-base entre estas dos moléculas formando la respectiva sal en solución [71]. Si el fenómeno observado fuera la formación de una sal, el cambio de los coeficientes de difusión seria significativamente bajo ya que la transferencia de hidrógenos por parte de los hidroxilos fenólicos del bisfenol A generaría dos iones fenóxido (carga -1) y los grupos amino de la o-dianisidina dos iones amonio (carga +1). A pesar de que los iones presentan interacciones coulombicas, estos se moverían con mayor libertad en solución comparado con un arreglo molecular en el cual existen interacciones por puentes de hidrogeno [72]. De acuerdo con esto, se puede concluir que las moléculas de o-dianisidina y bisfenol A forman un arreglo rígido entre ellas estableciendo una entidad que se encuentra asociada mediante puentes de hidrógeno intermoleculares. 3.2.3 Efecto de la concentración sobre el desplazamiento químico El efecto de la concentración con respecto al desplazamiento químico está relacionado con la proporción de moléculas que se encuentran en equilibro entre su estado libre y asociado, en este caso se asume un modelo de dimerización. Dimerización: BPA + o-dianisidina Arreglo Cíclico Constante de dimerización: Kd = [arreglo cíclico] [BPA] [o dianisidina] Esto indica que una solución altamente diluida de una mezcla equimolar de bisfenol A y o- dianisidina desplaza el equilibrio hacia el estado libre de las moléculas y soluciones concentradas desplazan el equilibrio hacia la formación del arreglo cíclico. Cuando dos moléculas se asocian por puente de hidrógeno, los protones involucrados experimentan diferentes ambientes químicos dependiendo de si se encuentran libres o asociados, dando lugar a dos desplazamientos químicos diferentes, δlibre y δenlazado.

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 51 La apariencia de las señales de estos protones depende de si el intercambio entre el estado libre y el asociado es lento o rápido. Si el intercambio es lento en relación con la escala de tiempo de RMN (minutos o más) se observan las señales de la especie asociada y la libre. Estos casos rara vez se encuentran ya que los intercambios generalmente son rápidos lo que trae como consecuencia la aparición de singletes ensanchados que corresponden al promedio del estado libre y el asociado. Los resultados mostraron cambios de desplazamiento químico en función de la concentración para las señales correspondientes a los hidroxilos del bisfenol A, amino y metoxilos de la o-dianisidina (Figuras 3.12 y 3.13). Para el hidroxilo fenólico el aumento de concentración desplaza las señales hacia campo bajo; desprotección originada por la formación de puentes de hidrógeno con los grupos amino de la o-dianisidina [73]. Lo mismo ocurre con las señales correspondientes a los grupos amino de la o-dianisidina. La señal correspondiente a los metoxilos de la o-dianisidina mostró un desdoblamiento que se acentúa a concentraciones mayores, esto es debido a la presencia de dos tipos de metoxilo. El primero posee un ambiente químico similar al de un metoxilo de o-dianisidina pura, el segundo tipo de metoxilo es consecuencia de la formación del puente de hidrógeno (N-H---O) entre un grupo amino de la o-dianisidina y un hidroxilo del bisfenol A; interacción que se hace más fuerte a medida que aumenta la concentración. Este puente de hidrógeno mejora el carácter electrodonor del grupo amino de la o-dianisidina, aumentando la densidad electrónica del metoxilo en posición orto al nitrógeno [74] [75], generando una protección electrónica que desplaza la señal del metoxilo a campo alto (Figura3.12). Otro efecto observado, es el leve desdoblamiento de las señales correspondientes a los hidroxilos fenólicos del bisfenol A, el aumento de la concentración hace notoria la presencia de dos señales debidas a las interacciones (O-H---N) y (O-H---O). Esto sugiere que ningún hidroxilo se encuentra libre y que por el contrario los dos interactúan asociando una molécula de bisfenol A con otra de o-dianisidina. Finalmente, al análisis de estos resultados permite establecer la existencia de tres interacciones por puente de hidrógeno entre bisfenol A y o-dianisidina, complementando los cálculos computacionales y el análisis DOSY realizado anteriormente. De esta forma se demuestra experimentalmente la formación de una entidad molecular cíclica entre

52 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído moléculas de bisfenol A y o-dianisidina que presentan tres interacciones por puente de hidrógeno intermoleculares. a) 62 mm b) 38 mm b)17 mm Figura3.12. Espectros RMN 1 H para mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina a diferentes concentraciones, (región alifática). a) 62 mm b) 38 mm c) 17 mm Figura3.13. Espectros RMN 1 H de mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina con diferentes concentraciones, sin la región aromática para mejorar su visibilidad.

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 53 3.3 Reacción de BPA con o-dianisidina y formaldehído en DMF La reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en DMF produjo un sólido naranja. El análisis del espectro RMN 1 H (Anexo 8), permitió establecer que el bisfenol A y la o-dianisidina participan en la reacción. Se observan los desplazamientos químicos correspondientes a los metilos del bisfenol (1,61 ppm) y a los metoxilos de la o-dianisidina en (3,90 ppm). La relación de integrales entre estas dos señales permitió establecer que el producto obtenido proviene de una reacción entre un equivalente de bisfenol A y uno de o-dianisidina. Las señales que aparecen en la región aromática integran para 13 hidrógenos, lo que permite afirmar que cambió el patrón de sustitución sobre uno de los anillos. Adicionalmente, se encontraron dos señales nuevas, la primera a 4.56 ppm que integra para 2 hidrógenos y la segunda a 5,33 ppm que también integra para dos hidrógenos; estas señales se asignaron a metilenos (-CH2-) provenientes del formaldehído que reaccionó. En el espectro de RMN 13 C (Anexo 9) se confirmó la presencia de estos metilenos por medio de las señales a 50,6 ppm y 80,5 ppm. El espectro bidimensional HMQC (Anexo 10) (Correlación protón-carbono a un enlace: 1 J CH ), mostró correlación entre las señales: (4.56 ppm y 50.6 ppm) y (5,33 ppm y 80,5 ppm). El espectro HMBC (Anexo 11) (Correlación protón-carbono a larga distancia: 2,3 J CH ), mostró que la señal a 4,56 ppm correlaciona con el carbono a 80,5 ppm, con tres carbonos pertenecientes al anillo aromático del bisfenol A (120.1 ppm, 124.6 ppm, 151.8 ppm) y con un carbono aromático de o-dianisidina 137.2 ppm lo que muestra la presencia de un puente metileno entre la región aromática del bisfenol A y el grupo amino de la o- dianisidina. La señal RMN 1 H a 5,33 ppm, correlaciona con el metileno a 50,6 ppm, con un carbono perteneciente al anillo aromático del bisfenol A 151.8 ppm y con un carbono aromático de o-dianisidina (137,2 ppm). Tanto los desplazamientos como las correlaciones observadas permiten concluir que el producto corresponde a una benzoxazina monomérica Figura3.14

54 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Figura3.14.Benzoxazina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF, se muestran correlaciones en HMBC. Estos resultados muestran que la reacción de o-dianisidina con bisfenol A y formaldehído en DMF no lleva a la formación de productos de macrociclación o polimerización y solo se obtiene el monómero benzoxazinico [76]. 3.4 Efectos geométricos y de interacciones no covalentes en el curso de la reacción entre derivados de bencidina y bisfenol A Para dar una posible explicación a los resultados experimentales obtenidos, se analizaron los resultados computacionales en términos de efectos geométricos, estéricos y electrónicos y su incidencia en el curso de la reacción tricomponente. La obtención de una benzoxazina sencilla y no un producto de polimerización se puede explicar por la pre-organización de los reactivos de partida. Los resultados espectroscópicos y computacionales mostraron que la formación de los arreglos cíclicos esta favorecida con respecto a los arreglos lineales, lo que impide a los reactivos de partida tener distribuciones espaciales que permitan múltiples condensaciones. De esta manera, si el arreglo lineal estuviera favorecido, varias unidades de los reactivos de partida interactuarían mediante los grupos amino e hidroxilo dirigiendo la reacción hacia la formación de trímeros, oligómeros y/o polímeros. La comparación de las características geométricas entre los arreglos cíclicos de dos y tres puentes de hidrógeno considerando la distancia entre los sitios nucleofílicos y la diferencia entre el ángulo diedro de la o-dianisidina vs el ángulo de apertura del bisfenol A permitió concluir lo siguiente:

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 55 La distancia entre los grupos amino de la o-dianisidina y los carbonos orto a los hidroxilos del bisfenol A no son iguales en las zonas (a) y (b) de cada arreglo, debido a la diferencia de longitud de los puentes de hidrógeno analizados previamente (Figura3.9). consiguiente, una de las zonas de cada uno de los arreglos cíclicos está favorecida para la condensación con formaldehído, afectando geométricamente los intermediarios obtenidos y posteriormente el curso de la reacción tricomponente. En cuanto a los efectos electrónicos en el arreglo con tres puentes de hidrógeno, se encontró que el hidroxilo fenólico de la zona (b) (Figura3.9) actúa como donador de protón hacia el metoxilo de la o-dianisidina, favoreciendo la sustitución sobre uno de los carbonos orto al hidroxilo fenólico, esta interacción es la de menor longitud, siendo el puente de hidrógeno predominante entre bisfenol A y o-dianisidina. Para el caso de la interacción (N- H---O), el grupo amino de la zona (b) actúa como donador de protón moderado, aumentando levemente su carácter nucleofílico con respecto al grupo amino aceptor de protón de la zona (a). Favoreciendo nuevamente a la zona (b) como el punto de partida en las reacciones de condensación con formaldehído. Tabla 3.8. Comparación de los parámetros geométricos en los arreglos cíclicos formados entre bisfenol A y o-dianisidina Por Estructura Distancia o-c ar N (Angstroms) β o-dianisidina (libre= 55,6 ) α BPA (libre= 109,8 ) Δ β Arreglolibre Δα Arreglolibre Arreglo cíclico (2 puentes de hidrógeno) Arreglo cíclico (3 Puentes de hidrógeno) o-car N (a) o-car N (b) 3,948 3,886 o-car N (a) o-car N (b) 3,997 3,679 48,4 112,9 7,2 3,1 47 112,2 8,6 2,4 La comparación entre el ángulo diedro (β) de la o-dianisidina y el ángulo de apertura (α) del BPA (Figura3.15), muestra que la disminución del ángulo diedro de la o-dianisidina conduce al aumento del ángulo de apertura del BPA, este aumento del ángulo de apertura tiene un costo energético que inestabiliza los arreglos cíclicos. Este efecto es contrario al

56 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído efecto Thorpe-Ingold sobre el bisfenol A, el cual menciona que grupos gemínales diferentes a hidrógeno, contribuyen a una disminución del ángulo de apertura [77] β α Figura3.15. Ángulo diedro (β) para o-dianisidina y ángulo de apertura (α) para bisfenol A. Los resultados y el análisis realizados para los arreglos cíclicos de dos y tres puentes de hidrógeno permite afirmar, que la interacción o-dianisidina con bisfenol A no conduciría a la formación de compuestos tipo ciclofano, debido a que más allá de las interacciones no covalentes presentadas, los efectos geométricos no permiten que se lleve a cabo una reacción completamente simétrica, factores como el ángulo diedro de o-dianisidina y ángulo de apertura del bisfenol A impiden obtener un intermediario que cumpla con las características de una síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno, esto permite afirmar que el uso de bencidina también conducirá la reacción hacia la obtención del producto benzoxazinico sencillo. En el Esquema 3.3 se propone un posible mecanismo para la formación de la benzoxazina sencilla a partir de bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído. La pre-organización molecular por formación de un arreglo cíclico por puentes de hidrógeno impide reacciones de polimerización y mantiene a corta distancia uno de los grupos amino de la o-dianisidina con el carbono orto del bisfenol A. Cuando se adiciona formaldehído, el carbono altamente electrofílico reacciona con los dos sitios nucleofílicos más cercanos, uno de los nitrógenos de la o-dianisidina con uno de los carbonos del bisfenol A. En los intermediarios de este mecanismo se observa como la zona (a) del arreglo cíclico rompe sus interacciones por puente de hidrógeno, mientras que en la zona (b) se completan las reacciones de condensación. La plantilla formada por puentes de hidrógeno conduce a la formación de una benzoxazina sencilla impidiendo la formación de oligómeros y polímeros.

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 57 Esquema 3.3. Mecanismo de reacción propuesto para la condensación entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído

58 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 3.5 Reacción de o-dianisidina con BPA en etanol Con el fin de evaluar la reproducibilidad de los resultados obtenidos en DMF, se llevó a cabo la reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol. Los cálculos computacionales mostraron similitud en cuanto a energía de formación de los arreglos cíclicos y longitud del puente de hidrógeno para estos disolventes. La reacción tricomponente entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol produjo un sólido en forma de agujas que se filtró y posteriormente se analizó por RMN, la disolución restante se dejó en evaporación lenta hasta obtención de un sólido café oscuro del que finalmente se aisló un sólido naranja. El análisis del espectro RMN 1 H (Anexo 13) del sólido cristalino, permitió establecer que el bisfenol A no participa en la formación de este producto, ya que no se encontró ninguna señal característica para este reactivo de partida. Además, se encontró que el producto de reacción conserva las señales de la o-dianisidina (7.06 ppm, 6.97 ppm, 6.95 ppm y 3.90 ppm), lo que lleva a proponer que la reacción ocurrió sobre el grupo amino. Como señales adicionales, se observan dos cuartetos a 3.71 ppm y a 3.53 ppm que integran para dos y cuatro hidrógenos respectivamente; también se observan dos tripletes a 1.24 ppm y a 1.16 ppm que integran para 9 hidrógenos. Estas señales corresponden a grupos etilo lo que indica que el etanol participa en la reacción o que se encuentra retenido en el producto. Adicionalmente, se observa un singlete a 4.77 ppm que integra para 4 hidrógenos, esta señal indica que ocurrió una reacción entre los dos grupos amino de la o-dianisidina con dos equivalentes de formaldehído y como consecuencia de esto hay dos grupos metileno en el producto de reacción. En el espectro de RMN- 13 C (Anexo 14) se confirma la presencia de dos tipos de etilo provenientes del etanol, dos metilenos a 61.9 ppm y 58.4 ppm y dos metilos a 15.1 ppm y 18.4 ppm. La señal correspondiente a los metilenos provenientes del formaldehído aparece a 75,0 ppm. El análisis de los espectros HMBC y HMQC (Anexos 15 y 16) permitió establecer que el compuesto corresponde a una nueva base de Mannich (N-etoximetilamina) producto de la condensación de un equivalente de o-dianisidina con dos de formaldehído y dos de etanol (Esquema 3.4). Adicionalmente, la señal de RMN 1 H a 3,71 ppm correspondiente a un segundo tipo de metileno proveniente de etanol y que integra para 2 hidrógenos, no mostró

3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y BPA 59 ninguna correlación con otros carbonos, lo que indica que una molécula de disolvente quedó retenida dentro del producto de reacción. (Esquema 3.4). Esquema 3.4. N-etoximetilamina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en etanol, se muestran correlaciones en HMBC. La confirmación de esta estructura se hizo por espectrometría de masas con ionización por impacto electrónico (Anexo 17), se observó el ion molecular m/z: 360,2, que corresponde a la formula molecular esperada (C 20 H 28 N 2 O 4 ) y iones a m/z: 314,2 y 268,1 correspondientes a la perdida de cada uno de los grupos alcoxi pertenecientes a la molécula. El sólido naranja obtenido se analizó por RMN 1 H y se concluyó que corresponde a la benzoxazina previamente obtenida en DMF (Esquema 3.5). Esquema 3.5. Reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol. La formación de la N-alcoximetilamina ocurre en un tiempo muy corto y con buen rendimiento, lo contrario ocurre con la formación de la benzoxazina que se forma dejando en evaporación lenta el filtrado resultante de la evaporación de N-alcoximetilamina. De acuerdo con lo anterior se propone que el etanol actúa como nucleófilo y que esta reacción esta favorecida por la proporción y tamaño con respecto al bisfenol A, teniendo así un efecto cinético que conduce rápidamente a la formación de N-etoximetilaminas que por su baja solubilidad en etanol precipita y permite su rápido aislamiento.

4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído Las N-alcoximetilaminas, son bases de Mannich conocidas como acetales-n,o y son de gran interés por su uso como intermediarios en la alquilación de aminas primarias [78], como bloques de construcción y como auxiliares quirales [70 72]. Existen pocos ejemplos de síntesis de estas bases de Mannich, en general se requiere de irradiación con microondas [79] o la obtención previa de alcóxidos de sodio o potasio [82]. Con el fin de establecer posibles efectos estructurales sobre la formación de estas bases de Mannich (acetales-(n,o)) se estudió la reacción tricomponente entre algunas aminas (o-dianisidina, bencidina, o-anisidina y p-anisidina), formaldehído y etanol. (Esquema 4.1) derivados de bencidina, formaldehído y etanol. Esquema 4.1. Reacción estudiada entre algunas aminas aromáticas, formaldehído y etanol. 4.1 Reacción de o-dianisidina con formaldehído La reacción entre o-dianisidina, etanol y formaldehído sin la presencia de bisfenol A produjo la N-etoximetilamina con buen rendimiento (64%) (Esquema 4.2), demostrando que el bisfenol A no participa como catalizador en la formación de estos compuestos y que por el

62 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído contrario disminuye el rendimiento de la reacción por la formación de la benzoxazina como subproducto de síntesis. Al llevar a cabo la misma reacción con KOH disuelto en etanol se obtuvo la N-etoximetilamina con un rendimiento del 73% indicando que esta base de Mannich se obtiene en medio básico. Esquema 4.2. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en etanol. Esquema 4.3. Mecanismo de reacción tipo Mannich en para o-dianisidina y formaldehído en etanol.

4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído 63 La reacción sigue un mecanismo tipo Mannich (Esquema 4.3), la adición nucleofílica de la amina al formaldehído produce la respectiva carbinolamina. El medio básico desplaza a la izquierda el equilibro que presenta la amina en medio acuoso (Esquema 4.4), el cual aumenta la velocidad de formación de la carbinolamina. Adicionalmente, el hidroxilo proveniente del medio básico conduce a la liberación de dos moléculas de agua en el paso final de la reacción donde el etanol actúa como nucleófilo (Esquema 4.3). Esquema 4.4. Equilibrio de o-dianisidina en medio acuoso. Cuando se utilizó metanol como disolvente, la reacción mostró el mismo comportamiento y se obtuvo el respectivo acetal-(n,o) con buen rendimiento (Esquema 4.5, Anexos 19 y 21) permitiendo proponer que la reacción es general para los alcoholes simples. Esquema 4.5. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en metanol. 4.2 Reacción de bencidina con formaldehído en etanol Con el fin de determinar si el metoxilo de la o-dianisidina influye en la formación de N- alcoximetilaminas, se hizo reaccionar bencidina con etanol y formaldehído (Esquema 4.6). El análisis del espectro RMN 1 H del sólido obtenido (Anexo 23) permitió establecer que el patrón de sustitución del anillo aromático se conserva (7.44 ppm y 7.11 ppm). Como señales nuevas se observan dos cuartetos a 3.62 ppm y a 3.53 ppm que integran para 4 hidrógenos, un multiplete a 1.25 ppm-1,18 ppm que integra para 6 hidrógenos y un singlete a 4.77 ppm que integra para 4 hidrógenos. Estas señales confirman que la reacción entre bencidina, formaldehído y etanol sigue el mismo curso de la reacción de o-dianisidina y produce la respectiva N-etoximetilamina (Esquema 4.6, Anexo 24 y 25 )

64 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Esquema 4.6. Reacción entre bencidina y formaldehído en etanol. 4.3 Reacción de anisidinas con formaldehído Considerando que la o-dianisidina y bencidina producen acetales-(n,o) por reacción de formaldehído y alcoholes; se hizo reaccionar orto y para anisidina con formaldehído en etanol bajo las mismas condiciones experimentales con el fin de establecer si para que la reacción ocurra es necesaria la presencia del segundo anillo aromático. 4.3.1 Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol La reacción entre p-anisidina y formaldehído en etanol, produjo un sólido blanco cristalino su espectro de RMN 1 H mostró que se conserva el patrón de sustitución de la p-anisidina (Anexo 26) y que solo se observa una señal nueva a 4.70 ppm. La relación de integrales entre esta señal y la de los hidrógenos aromáticos indica que tres equivalentes de formaldehído reaccionaron con tres equivalentes de p-anisidina para formar una s-triazina característica de las reacciones entre aminas aromáticas y formaldehído [22] (Esquema 4.7). Esquema 4.7. Reacción entre p-anisidina y formaldehído en etanol.

4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído 65 Este resultado permitió establecer que solo las aminas bencidinicas producen los acetales- (N,O) bajo las condiciones experimentales empleadas en este trabajo. 4.3.2 Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol La reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol, se produjo un sólido resinoso que se purificó por cromatografía en columna. Como en el caso anterior, en el espectro de RMN 1 H se observó solo una nueva señal a 4.72 ppm (Anexo 27). La relación de integrales entre la señal a 4.72 ppm y la región aromática permitió establecer que dos equivalentes de o-anisidina reaccionaron con uno de formaldehído produciendo un aminal (Esquema 4.8). Esquema 4.8. Reacción entre o-anisidina y formaldehído en etanol. 4.4 Análisis computacional y de geometría Un modelo útil para explicar la reactividad química es la teoría de orbitales moleculares frontera (FOM), implementada por Kenichi Fukui [83]. Un aspecto importante de esta teoría consiste en analizar los aportes e interacciones electrónicas entre los orbitales HOMO y LUMO de un sistema. Por ejemplo, antes de analizar la densidad electrónica de un nucleófilo se debe pensar en la localización del orbital HOMO ya que los electrones de este orbital tienen una mayor libertad para participar en reacciones químicas. De manera similar, el orbital LUMO de un sistema, permitirá predecir cual sitio es susceptible a un ataque electrónico haciéndolo un buen sitio electrofílico. Yang y Parr, demostraron que la teoría de orbitales moleculares frontera puede relacionarse mediante cálculos DFT [84] introduciendo el término función condensada de Fukui, que consiste en una propiedad local que hace referencia a la primera derivada dela densidad electrónica ρ(r) de un sistema con respecto al número de electrones N a un potencial externo constante v(r) [84].

66 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído f(r) = [ δρ(r) δn ] v(r) Las funciones de Fukui nucleofílicas, electrofílicas y radicalarias se expresan como: f + k = [ρ k(n + 1) ρ k (N) ] f k = [ρ k(n) ρ k (N 1) ] Para un ataque nucleofílico Para un ataque electrofílico f 0 k = [ρ k(n + 1) ρ k (N 1) ]/2 Para un ataque radicalario Donde, ρk(n), ρk(n+1) y ρk(n-1), son las poblaciones electrónicas del sitio k en los sistemas neutros, catiónicos y aniónicos, respectivamente. Con el fin de dar una explicación a los resultados previamente obtenidos, se hicieron cálculos computacionales para obtener la función condensada de Fukui (f -- ) de las aminas aromáticas estudiadas y comparar su nucleofília. El cálculo se llevó a cabo empleando el software Multiwfn 3.7 [57] usando el método DFT-B3LYP como potencial de correlación con 6-31G(d,p) como base de cálculo. O-dianisidina p-anisidina Bencidina o-anisidina Figura4.1. Funciones condensadas de Fukui (f - ) para las aminas aromáticas derivadas de anisidina

4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído 67 Tabla 4.1. Valores de los índices de nucleofília y funciones condensadas de Fukui ( f - ) para las aminas aromáticas derivadas de anisidina Compuesto Átomo Índice de Nucleofília (e*ev) f - Dianisidina N1 0,35500 0,0774 N2 0,35495 0,0773 Bencidina N1 0,35763 0,0823 N2 0,35763 0,0823 p-anisidina N 0,55083 0,1318 o-anisidina N 0,58449 0,1558 Los resultados mostraron de forma gráfica Figura4.1 y numérica Tabla 4.1, que los átomos de nitrógeno en las anisidinas poseen valores altos para la función (f - ), relacionada con la susceptibilidad de un átomo a un ataque electrofílico. Incidiendo directamente en su índice de nucleofília, el cual es mayor que el de los nitrógenos de las aminas bencidínicas. La variación de los indicies de nucleofília está relacionada con la sustitución de los anillos aromáticos. La presencia del segundo anillo aromático en las aminas bencidinicas disminuye la nucleofília de los grupos amino por efecto de resonancia. Como consecuencia de esto, el curso de reacción entre aminas aromáticas, formaldehído y etanol depende de la nucleofília de las aminas de partida, aminas con alto valor de nucleofília conducirán a la formación de aminales. Para las aminas aromáticas estudiadas, se propone que todas forman la metilolamina al reaccionar con formaldehído en etanol. Debido a la nucleofília de las anisidinas la reacción continua rápidamente, llevándose a cabo un segundo ataque nucleofílico por parte de los grupos amino disponibles favoreciendo la obtención de acetales-n,n y s-triazinas. En el caso de las bencidinas, la disminución de la nucleofília hace más lento el segundo paso de reacción permitiendo que el alcohol usado como disolvente actúe como nucleófilo. Otro efecto causado por la diferencia de nucleofília, se observa en el intermedio N- alcoximetilamina. Ya que una nucleofília baja sobre el átomo de nitrógeno, disminuye los efectos inductivos hacia el metileno que conecta la amina con el alcohol, lo que disminuiría

68 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído el carácter electrofílico de este metileno, aumentando la estabilidad de la molécula en solución. Al comparar la diferencia de reactividad entre las anisidinas, se observa la presencia de un puente de hidrógeno en la o-anisidina [85]. El oxígeno del metoxilo actúa como aceptor de protón del grupo amino, esta interacción se mantiene después de formar el aminal, causando un efecto estérico que evita la participación del tercer equivalente de o-anisidina en la reacción Figura7. Finalmente, la p-dianisidina reacciona con formaldehído formando la s-triazina, debido a la alta nucleofília de su nitrógeno y a los bajos efectos estéricos que presenta esta amina en el curso de reacción. Figura4.2. (a) Geometría optimizada DFT-B3LYP-6,31G(d,p) para la o-anisidina. (b) puentes de hidrógeno para el aminal obtenido de la reacción de o-anisidina con formaldehído

5. Reactividad de N-etoximetilaminas con fenoles De acuerdo con los resultados obtenidos en el capítulo 3, se observó que al realizar la reacción tricomponente entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol, la obtención de la N-alcoximetilamina se da en tiempos muy cortos y con buen rendimiento. Mientras que la obtención de la benzoxazina se lleva a cabo dejando en evaporación lenta la solución remanente de la reacción. Este comportamiento, permite proponer que las N- etoximetilaminas son intermedios que conducen a la formación de benzoxazinas. Con el fin de aportar al conocimiento sobre la reactividad de las bases de Mannich obtenidas y de comprobar el planteamiento previamente propuesto, se llevaron a cabo reacciones bicomponente entre fenoles y la N-etoximetilamina derivada de o-dianisidina. 5.1 Reacción de N-etoximetilamina con BPA La reacción entre la N-etoximetilamina derivada de la o-dianisidina y bisfenol A se llevó a cabo en DCM debido a la alta solubilidad de los reactivos de partida. El análisis espectroscópico (Anexos 30-33) permitió establecer que el sólido obtenido corresponde a una mezcla de la benzoxazina previamente aislada desde la reacción en DMF y un compuesto de tipo alfa-aminobencilfenol en relación (1:2), (Esquema 5.1). Como una posible explicación al comportamiento observado, se propone que la N- etoximetilamina de partida actúa como donador de formaldehído necesario para la formación de las bases de Mannich. Reacción de un fenol y una amina aromática, con dos equivalentes de formaldehído (benzoxazina) o con un equivalente de formaldehído (alfaaminobencilfenol).

70 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Esquema 5.1. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con bisfenol A usando DCM como disolvente 5.2 Reacción de N-etoximetilamina con p-terc-butilfenol Para confirmar lo enunciado anteriormente se llevó a cabo la reacción sin disolvente entre la N-etoximetilamina y p-terc-butilfenol, los resultados mostraron la formación de la correspondiente benzoxazina con rendimiento de reacción del 84% Esquema 5.2. Esquema 5.2. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con p-terc-butilfenol usando condiciones solvent-free Una primera propuesta para la reacción de la N-alcoximetilamina con p-terc-butilfenol sin disolvente, presenta la liberación de formaldehído debido a que hay reacción con el agua del medio permitiendo que el grupo etoxilo actúe como buen grupo saliente (Esquema 5.3) Posteriormente, los dos formaldehídos liberados por la N-alcoximetilamina reaccionan con el p-terc-butilfenol y o-dianisidina del medio formando el anillo benzoxazinico Esquema 5.3. Ruta propuesta para la obtención de formaldehído a partir de una N- alcoximetilamina

Reactividad de N-etoximetilaminas con fenoles 71 Una segunda propuesta a este comportamiento sugiere que la N-etoximetilamina actúa como como donor de una especie equivalente a formaldehído, donde se obtiene un acetal a partir de alcohol retenido desde la síntesis; reaccionando directamente con p-tercbutilfenol con el fin de formar el respectivo anillo benzoxazinico (Esquema 5.4). Esquema 5.4. Ruta propuesta para la obtención de un acetal como especie equivalentes de formaldehído a partir de una N-alcoximetilamina

6. Conclusiones y recomendaciones 6.1 Conclusiones Por medio del análisis espectroscópico ( 1 H RMN y 1 H-DOSY) y cálculos computacionales se estableció que bisfenol A y o-dianisidina forman en solución un arreglo cíclico asimétrico estabilizado por tres puentes de hidrógeno. La o-dianisidina interactúa con bisfenol A formando un arreglo cíclico asimétrico de tres puentes de hidrógeno. Los efectos geométricos y conformacionales inducidos por el arreglo cíclico asimétrico impiden la formación de compuestos macrocíclicos y de oligómeros benzoxazínicos. Se aislaron y caracterizaron bases de Mannich de tipo N-alcoximetilamina, productos de la condensación tricomponente entre derivados de bencidina, formaldehído y alcoholes. Se estudió la reacción de cuatro aminas aromáticas (bencidina, o-dianisidina, o-anisidina y p-anisidina) con formaldehído empleando etanol como disolvente. Desde bencidina y o- dianisidina se obtuvieron N-alcoximetilaminas, mientras que desde anisidinas (orto y para) se obtuvieron aminales. Cálculos computacionales demostraron que los átomos de nitrógeno de la o-dianisidina y bencidina son menos nucleofílicos que los de orto y para anisidina, permitiendo que el alcohol usado como disolvente actúe como nucleófilo en la reacción. Las N-alcoximetilaminas son intermediarios de la reacción de Mannich y se comportan como donores de formaldehído frente a fenoles produciendo bases de Mannich de tipo 1,3- benzoxazina e hidroxibencilamina.

74 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído 6.2 Recomendaciones Realizar estudios de interacciones no covalentes entre bencidina y tetrametil bisfenol F (TMBPF), con el fin de reducir la competencia entre los sitios nucleofílicos del fenol y optimizar las características geométricas del posible arreglo cíclico entre los dos compuestos mencionados. Estudiar las reacciones tricomponente entre o-dianisidina, etanol y aldehídos diferentes a formaldehído, con el fin de evaluar la posible formación de bases de Mannich tipo hemiaminaleter (R-N-CH 2 -OR). Estudiar la reacción tricomponente entre formaldehído, etanol y aminas aromáticas con grupos desactivantes (nitroanilinas), con el fin de entender más acerca del efecto de los sustituyentes en este tipo de reacciones. Evaluar la reactividad de las N-alcoximetilaminas en reacciones solvent-free con compuestos que presenten sitios nucleofílicos, con el fin de establecer metodologías sintéticas novedosas que conduzcan a la obtención de bases de Mannich con mayor diversidad estructural.

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Anexos A. Producción científica Del trabajo anteriormente presentado se generó la siguiente producción científica: 1) Martínez-Manjarres A. y Quevedo, R, Interacciones no covalentes entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído. XVIII Congreso Colombiano de Química, noviembre 2019, Popayán, Colombia. Modalidad Poster. 2) Martínez-Manjarres A. y Quevedo, R, Síntesis de N-alcoximetil-aminas con derivados de bencidina mediante reacción tipo Mannich con alcoholes. IX simposio de química aplicada (IX SIQUIA) y I congreso internacional de nanoquímica, nanofísica y nanomedicina (I CINNN), agosto 2019, Armenia, Colombia. Modalidad Poster. (Reconocimiento: Segundo mejor trabajo de investigación en la categoría de presentación póster, sesión química orgánica y productos naturales.) 3) Artículo titulado: Role of the nucleophilicity of the amino group of benzidines in the synthesis of hemiaminal ethers revista: Journal of Molecular structure. Autores: Alejandro Martinez-Manjarres, Rodolfo Quevedo. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.130307

Anexos 83 Información espectroscópica y espectrométrica Anexo 1. Espectro FT-IR de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)

84 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 2. Espectro RMN 1 H en CDCl3 de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)

Anexos 85 Anexo 3. Espectro FT-IR de bisfenol A (2)

86 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 4. Espectro RMN 1 H en CDCl3 y DMSO-d6 de bisfenol A (2)

Anexos 87 Anexo 5. Espectro FT-IR de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a)

88 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 6. Espectro RMN 1 H en CDCl3 y DMSO-d6 de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a)

Anexos 89 Anexo 7. Espectro FT-IR de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan- 2-il)fenol (3)

90 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 8. Espectro RMN 1 H en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin- 6-il)propan-2-il)fenol (3)

Anexos 91 Anexo 9. Espectro RMN 13 C en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin- 6-il)propan-2-il)fenol (3)

92 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 10. Espectro RMN HMQC en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)

Anexos 93 Anexo 11. Espectro RMN HMBC en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2Hbenzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)

94 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 12. Espectro FT-IR de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)

Anexos 95 Anexo 13. Espectro RMN 1 H en CDCl3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)

96 Influencia de las interacciones no covalentes en el curso de reacción entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído Anexo 14. Espectro RMN 13 C en CDCl3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)

Anexos 97 Anexo 15. Espectro RMN HMBC en CDCl3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4)