TROMBOSIS Y NUEVOS FÁRMACOS Pedro Pérez Segura Oncología Médica
ETEV y cáncer : Epidemiología TEV en la población general : 1/1000/año TEV en pacientes con cáncer : 1/200/año El 20% de los casos de ETEV ocurren en pacientes con cáncer. Es la 2ª causa de muerte en los pacientes con cáncer hospitalizados.
Factores de riesgo ETEV /cáncer Relacionados con el tratamiento Cirugía reciente Portador de catéter venoso central Quimioterapia (10-20% anual) Relacionados con el paciente: Edad ETEV previa Comorbilidades; hospitalización, inmovilización
Factores de riesgo ETEV /cáncer Modelo predictivo de TEV asociado a QT Características del paciente Score Localización del cáncer Muy alto riesgo: estómago, páncreas Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, vegiga,testicular Recuento de plaquetas pre-qt mayor o igual a 350 x 10 9 /L 2 1 1 Hemoglobina<100 gr/l o uso de EPO 1 Recuento leucocitos pre-qt mayor o igual a 11 x 10 9 /L 1 BMI igual o superior a 35 kg/m 2 1 Khorana et al. Blood 2008
Categorías de riesgo de TEV asociado a QT ( Modelo predictivo de Khorana) 13% 27% 60%
Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria: Levine (1994) TOPIC-I (2005) TOPIC II (2005) 311 p. con Ca. mama metastásico Warfarina (INR 1.5) vs Placebo x 6 m TEV: 1% vs 4.4% 353 p. con Ca. mama metastásico Certoparina vs placebo x 6 m No diferencias TEV 547 p con ca. pulmón no cél. pequeña (E. III-IV) Certoparina vs placebo x 6 m TEV: 4.8% vs 8.3% (p=.07) Estadio IV :10.1% vs 3.5% (p=.03) PROTECHT (2009) 1150 p con cáncer metastásico o localmente avanzado (pulmón, mama,páncreas,g-i, ovario, cabeza y cuello). Nadroparina vs placebo máximo 4 m TEV 11/769 (1.4%) vs 11/381 ( 2.9%) 14 TEV en ca. Pulmón
PROTECHT study: Incidencia de eventos TEV (Lancet Oncol 2009;10:943-949)
Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria: PROSPECT-CONKO-004: N.Páncreas avanzada ( GFFC/gemcitabina) Enoxaparina 1 mg/kg/d x3 m > 40 mg/d vs control FRAGEM: N.Páncreas inoperable N= 64 Gemcitabina vs N= 59 Gemcitabina + Dalteparina x 12 semanas TEV fatal o múerte súbita: 9% vs 0% Menapace LA, Khorana AA, Curr Opin Hematol
Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria SAVE-ONCO N=3200 N. pulmón, ovario y vejiga localmente avanzada o metastásica Semuloparina (AVE5026) 20 mg/d vs placebo x 4 m TEV sintomática + mortalidad relacionada con TEV: Semuloparina 1.2% Placebo 3.4% HR 0.36 95 CI (0.21-0.6) p<0.0001
BEVACIZUMAB
The BRiTE Observational Cohort Study: Bevacizumab for mcrc Incidencia de efectos adversos: The Oncologist 2009
Incidencia de eventos tromboembólicos en estudios randomizados Fase III Estudio Regimen N Incidencia TE TEV ATE Hurwitz 2004 IFL+BEV IFL 402 411 19.4% 16.2% - - Miller 2005 Capecitabina/Bev Capecitabina 229 215 7.4% 5.6% - - Escudier Interferon alfa-2ª/bev 325 3% 1.5% 2007 Interferon alfa-2a 316 1% 0.7% Miller 2007 Paclitaxel/Bev Paclitaxel 365 346 2.2% 1.4% - - Saltz 2008 Oxaliplatino/fluoropirimidin/B EV Oxaliplatino/fluoropirimidin 694 675-8% 5% 2% 1% Ferroni et al. Curr Vasc Pharm,2010
Nalluri et al, JAMA 2008
6055 pacientes 2573 N.colon 1174 N.mama 1084 NSCLC 641 Ca.renal 583 Ca.páncreas
Incidencia y localización de eventos TEV en pacientes tratados con Bevacizumab y en el grupo control (OR 1.14 p=.13) Hurwitz HI, JCO 2011
Incidencia de TEV en relación con el tipo de tumor Control Bevacizumab Tipo de tumor Nº pacientes TEV Nº Nº % /100 p pacientes año TEV Nº % /100 p año Hurwitz HI, JCO 2011
Factores de riesgo de TEV 1. Edad >65 años 2. ECOG 1-2 3. Antecedentes de TEV 4. Tratamiento con anticoagulantes orales 5. Antecedentes de cirugía 6. Tipo de tumor: páncreas>colorectal>nsclc>mama>renal (Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)
Incidencia de hemorragias grado 3-4 Oncology 2010:79,27-38
Incidencia de mortalidad por hemorragia Oncology 2010:79,27-38
Incidencias de hemorragias en pacientes anticoagulados y en tratamiento con Bevacizumab En relación con la severidad: Hurwitz HI, JCO 2011
Estudio 1 (mcrc) Estudio 2 (mcrc) Estudio 3 (NSCLC) Incidencia global de hemorragias grado 3/4 IFL/placebo IFL/BV FOLFOX-4/ FOLFOX-4/ CG/placebo CG/BV (n=397) (n=392) XELOX/ XELOX/ (n=327) (n=659) Placebo BV (n=675) (n=694) 2.5% 3.3% 1.2% 1.9% 1.2% 3.5% Incidencia de hemorragias grado 3-4 en pacientes anticoagulados (n=30) (n=53) (n=28) (n=34) (n=13) (n=36) 7% 4% 0 3% 8% 6% Leighl NB, British Journal of Cancer,2011.
Conclusiones: 1. No existe un aumento estadísticamente significativo de TEV en relación con Bevacizumab. 2. El riesgo de TEV no está relacionado con la dosis de Bevacizumab. 3. No existen diferencias en cuanto a la severidad, tipo ni tiempo de aparición del TEV entre el grupo control y los pacientes tratados con Bevacizumab 4. El tipo de tumor es el factor de riesgo más relacionado con el TEV 5. No existe ninguna diferencia entre los factores de riesgo del grupo control y de los pacientes tratados con bevacizumab 6. El riesgo de sangrado grado 3-5 de los pacientes que se anticoagularon por TEV fue bajo y no se incrementó en aquellos que estaban en tratamiento con bevacizumab. (Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)
(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)
(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)
INHIBIDORES TIROSINKINASA: SUNITINIB / SORAFENIB
EVENTOS TROMBOTICOS VENOSOS CON SUNITINIB y SORAFENIB. AUTOR FASE HISTOLOGIA TRATAMIENTO N % (N) ETV Demetri et al III GIST Sunitinib vs Placebo Motzet et al III RCC Sunitinib vs INF alfa 241 115 375 375 3 (7) 0 (0) Gore et al EAP RCC Sunitinib 4.371 ND (3) Raymond et al III NET Sunitinib Vs Placebo Escudier et al III RCC Sorafenib Vs Placebo 86 85 451 451 0 (0) 2,4(2) 0(0) 0(0) Stadler et al EAP RCC Sorafenib 2.504 0(0) Beck et al EAP RCC Sorafenib 1.159 0(0) Shepard et al II RCC Sorafenib 37 0(0) Llovet et al III HCC Sorafenib vs Placebo 297 302
Y LOS EXPERTOS, QUÉ DICEN?
Profilaxis TEV/ paciente médico ambulatorio Pacientes con cáncer y quimioterapia ambulatoria: No se recomienda profilaxis farmacológica de forma rutinaria. Pacientes con mieloma múltiple en tratamiento con talidomida o lenalidomida + quimioterapia o dexametasona a dosis altas se recomienda HBPM o AVK (INR 1.5) ASCO 2007
MENSAJES PARA CASA 1.- El tratamiento oncológico sistémico incrementa el riesgo de ETEV. 2.- La aparición de nuevos tratamientos antiangiogénicos ha cambiado el concepto del cáncer y su evolución. 3.- Nuevas toxicidades han aparecido con el uso de estos nuevos fármacos y el conocimiento fisiopatológico y molecular de las mismas es, aún, escaso. 4.- Los tratamientos antiangiogénicos no parecen incrementar, al menos de manera significativa, el riesgo de ETEV. 5.- En cuanto a los ETA, los ITK parecen incrementarlos, aunque la gravedad de los mismos no es alta. 6.- En cuanto a qué hacer con los pacientes que están en tratamiento antiangiogénico y desarrolla un evento trombótico, debemos analizar, por un lado, el beneficio que dicho tratamiento está produciendo y, por otro, el riesgo vascular, a la hora de decidir la suspensión o no del mismo (INDIVIDUALIZAR). 7.- Necesitamos que las indicaciones del uso de anticoagulantes con estos nuevos fármacos sean incluidas en las guías de uso habitual, a la mayor brevedad posible.