CONTROVERSIAS EN SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO Rocío Sánchez Ruiz; Mª Teresa Maroto Martín; Susana Ruiz Durán; Isabel Pérez Herrezuelo El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es el trastorno endocrino más frecuente de la mujer en edad reproductiva, con una prevalencia aproximada del 6,5 al 8%. Habitualmente el ginecólogo es el primer profesional al que consultan estas mujeres y su diagnóstico no siempre resulta sencillo, debido a la heterogeneidad en su presentación clínica. Diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico Existe acuerdo general en que el diagnóstico de SOP en adultos debe continuar realizándose según los criterios establecidos en Rotterdam en 2003. Por tanto, se diagnostica SOP en adultos cuando se cumplen al menos dos de los siguientes tres criterios: hiperandrogenismo (clínico o analítico), presencia de ovarios poliquísticos objetivados mediante ecografía y/o alteraciones menstruales (habitualmente oligomenorrea); una vez se hayan excluido otras entidades cuya presentación clínica pueda solaparse (como afecciones tiroideas, hiperprolactinemia e hiperplasia suprarrenal congénita). Queremos prestar especial atención en que estos criterios son válidos para población adulta; por lo que será necesario hacer algunas consideraciones especiales más adelante acerca del diagnóstico de SOP en población adolescente y pre/menopáusica. Hiperandrogenismo: Evaluación del hiperandrogenismo clínico: En mujeres adultas, la presencia de hirsutismo, alopecia y acné son buenos indicadores de hiperandrogenismo bioquímico. Evaluación del hiperandrogenismo analítico: La cuestión de qué andrógeno sérico se debe determinar en el diagnóstico de SOP sigue
siendo controvertida. Idealmente la evaluación de los niveles de testosterona libre (T) se considera más sensible que la medida de testosterona total (TT) para establecer la existencia de un exceso de andrógenos. La técnica más adecuada para determinar el nivel de TT es la espectrofotometría de masa; sin embargo, muchos laboratorios utilizan técnicas de radioinmunoanálisis (RIA) para su determinación lo que puede dar lugar a un valor más bajo al real. Por este motivo, si se desconoce la técnica empleada por nuestro laboratorio, se prefiere utilizar el valor de testosterona libre calculada mediante la fórmula de Vermeulen, que tiene una buena correlación con la testosterona libre real. Se calcula de la siguiente forma: índice de testosterona libre = testosterona total (nmol) / SHBG (nmol) x 100; y su valor normal en < 4,5. Muchos laboratorios ofrecen el valor de TT en ng/ml; por lo que hay que tener la precaución de multiplicar este valor x 3,467 para transformarlo en nmol. El valor de la medición de otros andrógenos en el diagnóstico de SOP es relativamente bajo: a pesar de que los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) se incrementan en aproximadamente 30 a 35% de las pacientes con SOP, su medición no añade significativamente mucho al diagnóstico ya que la mayoría de estas pacientes ya van a presentar cifras de testosterona elevadas. Del mismo modo, la medición de 11βhidroxiandrostenodiona o androstenediona no suele ser relevante. Ovarios poliquísticos objetivados mediante ecografía: La morfología del ovario debería ser evaluada mediante ultrasonido vaginal con una sonda de al menos 8 MHz. En los últimos años, las rápidas mejoras en la tecnología del ultrasonido han hecho que se aumente x2 el número de folículos que pueden observarse en un ovario; de ahí que se haya redefinido el criterio diagnóstico de ovario poliquístico en ecografía: según los criterios de Rotterdam, se cumplía este criterio cuando se visualizaban al menos 12 folículos pequeños (de entre 2 a 9 mm) en todo el ovario; o bien por el hallazgo de aumento de tamaño de ovario superior a 10 ml. Pues bien, existe consenso actual para aumentar el umbral diagnóstico de SOP a al menos 25 folículos pequeños. El valor del volumen ovárico no se ha visto modificado.
Si el clínico duda de que la valoración ecográfica del ovario sea la adecuada por los medios técnicos que posea, el diagnóstico de SOP no debería en este caso basarse en el recuento de folículos sino sólo en el tamaño ovárico y, en caso de duda, se acepta que podría valerse de la determinación de hormona antimulleriana (AMH). Esta definición ecográfica no puede aplicarse a mujeres que toman anticonceptivos orales. Sólo un ovario afectado es suficiente para definir el síndrome. Si hay evidencia de un folículo dominante (>10 mm) o un cuerpo lúteo, el examen debe repetirse durante el próximo ciclo. Alteraciones menstruales Si la duración del ciclo es > 35 días (en mujeres adultas), podemos suponer que existe una anovulación crónica y no es preciso realizar pruebas especiales para confirmarlo. Sin embargo, si la duración del ciclo es sólo ligeramente más larga de lo habitual (de 32 a 35 días); debe demostrarse que se trata de ciclos ovulatorios. Esto es así porque en presencia de hiperandrogenismo, la posibilidad de presentar ciclos menstruales aparentemente normales pero anovulatorios es del 10 al 15%. La mejor forma de evaluar ovulación es la medición de progesterona sérica en fase lútea (días 21 22 del ciclo). Un nivel de progesterona > 2,5 ng/ml puede indicar ovulación. Algunos autores proponen la utilización de 3 determinaciones consecutivas de progesterona con un valor sérico total > o igual a 15ng/ml para indicar una fase lútea normal. Alternativas a la determinación de progesterona sérica (curva de temperatura basal, determinación del pico de LH...) no deberían utilizarse. Diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico en adolescentes Debido a que el SOP generalmente es una entidad que se presenta durante la adolescencia, es importante diagnosticar la enfermedad lo antes posible para evaluar y tratar repercusiones metabólicas y cardiovasculares, así como psicológicas y dermatológicas. Sin embargo, existen factores que complican el diagnóstico de SOP en adolescentes; convirtiéndose en ocasiones en un auténtico reto. Muchas de las características de este síndrome (incluyendo acné, irregularidades menstruales e hiperinsulinemia) son comunes en la pubertad normal. En los 2-3 primeros años tras la menarquia las irregularidades
menstruales son comunes debido a la inmadurez del eje hipotálamo hipófisis ovario. Además, en la adolescencia la presencia de unos ovarios voluminosos y multifoliculares constituye un hallazgo común; por lo que la ecografía no debería constituir un elemento de primera línea en el diagnóstico de SOP en menores de 17 años. En cuanto a la valoración clínica del hiperandrogenismo en adolescentes, el desafío es aún mayor: el acné tiene una alta prevalencia en adolescentes y el hirsutismo difuso definido por una puntuación de FG elevada puede no estar totalmente manifiesto en la adolescencia. Por tanto, en población adolescente, el diagnóstico de SOP se establece mediante la presencia de disfunción ovárica mantenida al menos 3 años tras la menarquia más la constatación de hiperandrogenemia analítica. Diagnóstico de SOP en menopausia y perimenopausia Aunque no existen criterios diagnósticos de SOP específicos para las mujeres en la etapa de menopausia y perimenopausia, sí que se puede realizar diagnóstico de presunción en el contexto de historia objetivada de hiperandrogenismo y oligomenorrea durante su etapa reproductiva. La ausencia de morfotipo SOP en ecografía (por una disminución del tamaño del ovario y recuento folicular bajo habitual en este tipo de pacientes) no descarta el síndrome. Tras el diagnóstico de SOP, qué otras pruebas habría que solicitar? Además de la determinación de andrógenos y, en casos seleccionados, progesterona en fase lútea (como ya hemos comentado) las únicas determinaciones hormonales adicionales que podrían resultar de utilidad serían 17 hidroxiprogesterona (para descartar una posible deficiencia de 21 hidroxilasa que cursa con un cuadro parecido a SOP) y AMH cuando la evaluación ecográfica del ovario no pueda realizarse. Por otra parte, debe completarse el estudio hormonal con la determinación de prolactina y hormonas tiroideas, cuyas alteraciones pueden cursar con irregularidades menstruales. La determinación del cociente LH/FSH; que inicialmente se consideró un marcador de SOP; en la actualidad no se
recomienda solicitarlo, ya que su normalidad no descarta el diagnóstico. Únicamente puede considerarse hoy en día un elemento orientador. Es importante resaltar que un gran número de pacientes con SOP va a presentar anormalidades metabólicas como resistencia insulínica (IR) y dislipemia (aumento de triglicéridos y colesterol-ldl, así como disminución del colesterol-hdl), por lo que es aconsejable hacer en todas ellas, independiente del peso corporal, una evaluación de la enfermedad metabólica mediante un perfil lipídico y un test diagnóstico de insulinorresistencia (IR). La técnica gold standard para el diagnóstico de insulinorresistencia es el clamp euglucémico, no utilizado en la práctica diaria debido a lo costoso y difícil de su realización. Por tanto, debe utilizarse la técnica que se correlacione de modo más estrecho con los resultados del clamp. En la actualidad se considera de elección el test dinámico de insulina para la detección de IR en pacientes con SOP. Consiste en la determinación de insulina basal (tras 8 horas de ayuno) así como tras 60 y 120 minutos tras la ingesta de 75gr de glucosa. En población adulta se deben utilizar los siguientes valores de corte: insulinemia basal < de 12.5 uu/ml, insulinemia a los 60 minutos < de 100 uu/ml y a los 120 minutos < 60 uu/ml. Un sólo valor patológico es diagnóstico de IR. El índice de HOMA es un modelo matemático diseñado para estudiar IR en una población y no en un individuo determinado; por lo que no debería emplearse para el diagnóstico de IR en pacientes SOP. Sin embargo, en los centros en los que no exista disponibilidad de test dinámicos de insulina, podría solicitarse. Su fórmula es: (glucemia basal x insulinemia basal) / 405. Se usa como valor de corte un resultado > o igual a 2; los valores superiores a éste son catalogados como insulinorresistencia. Tratamiento del síndrome de ovario poliquístico En la actualidad, la correcta gestión de una paciente con SOP incluye una evaluación adecuada del riesgo metabólico y cardiovascular asociado, una correcta planificación con respecto a su historia reproductiva y la gestión de síntomas asociados Tratamiento del SOP:
Cuando la paciente no presenta deseo reproductivo a medio plazo los objetivos fundamentales del tratamiento son la restauración de los ciclos menstruales y la corrección de los efectos hiperandrogénicos. (1) Tratamiento local: Tratamiento dermato cosmético (métodos de depilación temporal o permanente, tratamiento del acné...) (2) Tratamiento sistémico: Los ANTICONCEPTIVOS ORALES (ACO) constituyen la primera opción para el tratamiento del SOP en las pacientes sin deseos genésicos inmediatos. Es importante recordar que los ACO no constituyen una terapia curativa de SOP por lo que, al suspenderlos, generalmente recidivarán el hiperandrogenismo y la anovulación. Las gestágenos que tienen actividad androgénica como el norgestrel y el levonorgestrel no son recomendables en estas pacientes, justamente porque exacerban las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo. Por otra parte, el acetato de ciproterona, por su actividad glucocorticoidea, tiene efecto anabólico y puede producir aumento del peso corporal y de la resistencia insulínica, por lo que tampoco se recomienda. Por este motivo, los gestágenos más recomendables en pacientes con SOP serían la drosperinona, que tendría un efecto beneficioso sobre la resistencia insulínica, y el dienogest y acetato de clormadinona porque tendrían la capacidad de reducir la actividad de la 5 alfa reductasa a nivel de la piel. En todos los casos, no deben esperarse respuestas clínicas en períodos inferiores a 6-9 meses en los casos de hirsutismo. Respecto a la duración del tratamiento, mientras algunos autores consideran que es una terapia que debe mantenerse crónicamente en pacientes sin deseo de fertilidad, otros advierten sobre el incremento de la resistencia insulínica como complicación a largo plazo en pacientes SOP en tratamiento crónico con ACO. Por tanto, en estas pacientes debe vigilarse la aparición de una posible disminución de la sensibilidad insulínica o alteración del perfil lipídico. Tratamiento de las patologías asociadas a SOP: El inicio del tratamiento debe comenzar siempre e indefectiblemente con medidas higiénico-dietéticas (normalización del IMC e instauración de actividad física regular). Ambas medidas, conjuntamente, pueden restaurar la ovulación hasta en el 40% de los casos. La pérdida de peso reduce el nivel de insulina y
de testosterona libre, al tiempo que incrementa los niveles de SHBG; lo que puede ayudar incluso a lograr ovulaciones espontáneas. Con respecto a la indicación de metformina en estas pacientes, resulta esencial en el correcto manejo de la insulinorresistencia (IR). Hasta el 50-70% de las pacientes con SOP van a presentar IR; cifra más elevada si sólo atendemos a las pacientes SOP obesas. La IR puede condicionar el desarrollo de dislipemia, hipertensión y alteraciones en el metabolismo de la glucosa, que pueden presentarse a edades más tempranas que en la población general (3ª o 4ª década de la vida). Por todo lo expuesto, en pacientes con SOP e IR es absolutamente necesario su tratamiento, en primer lugar con medidas higiénico-dietéticas y, en los casos refractarios, con la utilización de metformina. La metformina puede inducir efectos secundarios leves en hasta el 10 50% de los pacientes (diarrea, náuseas, dolor abdominal, dispepsia ) por lo que su administración debe realizarse de manera gradual, iniciando con dosis de 500mg al día. No existe consenso en la literatura actual acerca de la continuidad o el momento de suspensión de la metformina. Bibliografía: 1. Goodman N, Cobin RH, Futterweit W, Glueck J, Legro RS, Carmina E. PCOS Best Practices, Endocr Pract. 2015;21(11):1291-1300. 2. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(12):4565 4592 3. Livadas S, Diamati-Kandarakis E. Polycystic Ovary Syndrome: Definitions, Phenotypes and Diagnostic Approach. En: Macut D, Pfeifer M, Yildiz BO, Diamanti-Kandarakis E (eds): Polycystic Ovary Syndrome. Novel Insights into Causes and Therapy. Front Horm Res. Basel, Karger, 2013, 40:1 21. 4. Lujan ME, M, Chizen DR, Pierson RA. Diagnostic Criteria for Polycystic Ovary Syndrome: Pitfalls and Controversies. J Obstet Gynaecol Can. 2008 August ; 30(8): 671 679. 5. Hasim HA.Twenty years of ovulation induction with metformin for PCOS; what is the best available evidence? Reprod BioMed Onl 2016. 32:44-53.