ADAPTAMOS LA IRRADIACIÓN A LOS SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CANCER DE MAMA?

ADAPTAMOS LA IRRADIACIÓN A LOS SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CANCER DE MAMA? Dra Meritxell Arenas Prat, MD, PhD Servicio de Oncología Radioterápica, Hospital Universitari Sant Joan de Reus, URV, IISPV 4 noviembre de 2015

Raramente se toman decisiones del tto RT basadas en la expresión génica del tumor En bastantes casos consideramos el subtipo histológico del câncer de mama (CM) para la indicación de RT, pero tratamos a todas las pacientes con la misma dosis

Generalidades Nomogramas Plataformas génicas Tratamientos combinados: radiosensibilizadores Conclusiones

Clasificación molecular CM El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea con subtipos moleculares. La identificación de estos subtipos ha supuesto un avance en la personalización del tratamiento, ya que nos da información sobre el pronóstico, el patrón de recidiva y la efectividad del tratamiento.

Clasificación molecular CM Subtipo LUMINAL (RE + / Her 2 -/+) Luminal A (RE +, RP +/-, Ki67 bajo): HT Luminal B (RE +, RP +/-, Ki67 alto, Her2 +/-): QT + HT (peor Px) Subtipo HER2 (RH - / Her2 +) (RE -, RP -, Her2 +, Ki67 alto, p53) Trastuzumab Basal o Triple (-) (RH - / Her2 -) (ki67 alto, p53, EGFR) > riesgo M1 Luminal A: Baja respuesta QT (7%) Buena respuesta QT (45%) Buena respuesta QT (45%), pero peor Px Mejor Px Peor Px

Clasificación molecular CM Fc de riesgo RLR clásicos: Edad, Márgenes próximos o afectos, Afectación ganglionar, CDIS extenso, Grado, IVL, Tamaño tumor. La decisión del tratamiento se basa en: Fc clínicos Px (TNM, estadio, edad ) Biomarcadores Px y predictivos (RE, RP, Her2, Ki67..)

Clasificación molecular y riesgo RLR Los estudios sugieren: Bajo riesgo RLR: RH+ luminal Alto riesgo RLR: TN y Her2+. Trastuzumab RLR en Her2+, pero y las TN?. Miyamoto 2011

Clasificación molecular y riesgo RLR Miyamoto 2011

Clasificación molecular y riesgo RLR TN y Her2+ muestran un menor beneficio de la RT versus subtipo luminal. Problemas: Estudio retrospectivo La mayoría son luminal A (63%), (luminal B: 10%, Her2+: 12%, TN: 15%), no pudiendo detectar DS. Huber 2009, Kyndi 2008 (DBCCG)

Clasificación molecular y riesgo RLR G1 S G2 M G1 G0 Células en fase G2 i M mayor sensibilidad a la RT. Mayor beneficio de la RT adyuvante en Luminal por la radiosensibilidad. Hipótesis: Estrógenos aceleran el paso de G1 a S, dejando a las células tumorales menor tiempo a la reparación del DNA causado por la RT, induciendo por tanto la apoptosis. Huber 2009, Kyndi 2008 (DBCCG)

Clasificación molecular y riesgo RLR Los estudios retrospectivos, por tanto, sugieren: Radioresistencia (probablemente por RE/RP -) Her2+ y TN versus radiosensibilidad del subtipo luminal. Necesario radiosensibilizadores / escalada de dosis. Agresividad intrínseca de las céls que sobreviven en los subtipos TN y Her2+. TN tiene más riesgo enfermedad residual después CC? Se puede hacer CC?, si se realiza CC se pueden beneficiar de escalada de dosis (boost altas dosis)?. Kyndi 2008, Huber 2009

Poortmans et al. Sem Rad Oncol 2012; Bartelink et al R&O 2012 RT postbcs. Dose escalation. Young Boost Trial Radiation dose intensity study in breast cancer in young women < 50 years. Randomized phase III trial of additional dose to the tumor bed. 50 + 16 vs 50 + 26 Gy. Begin 2004, end 2015, number of patients 2400. GENOMIC RESEARCH. TN Boost dose

Clasificación molecular y riesgo RLR El bajo riesgo RLR subtipo luminal y riesgo RLR en TN y Her2+ se ha de confirmar en estudios prospectivos randomizados. Los avances en el estudio molecular se han de dirigir en : Identificar pacientes que es mejor mastectomia que CC. Identificar subgrupo de pacientes que no se benefician de RT postcc (observación) o las que son candidatas a esquemas hipofx/apbi o escalada de dosis. Identificar pacientes que se benefician RT 1-3 gls en fx del subtipo molecular. Identificar subgrupo con alto riesgo toxicidad tardía RT. Crabb 2008, Billar 2010, Sioshansi 2011

Nomogramas El objetivo de los nomogramas es evitar el sobre o infratratamiento o el tratamiento erróneo. Se realizan en base a los datos de una población conocida (SEER). Útiles para estimaciones del pronóstico y el beneficio de un tratamiento.

Adjuvant! 8.0 (www.adjuvantonline.com) (Versión 7.0 para mujeres post 5 años de tamoxifeno) Nomogramas Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Breast Nomogram Sentinel Lymph Nodes Metastasis MSKCC (www.mskcc.org/mskcc/applications/nomograms_v2/breastsln.aspx) Breast Nomogram Additional Nodal Metastasis MSKCC (www.mskcc.org/mskcc/applications/nomograms_v2/breastnonsln.as px) Risk of Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) Recurrence Nomogramas MD Anderson Cancer Center: MDACC: T1a,bN0M0 (www.jco.org) Nomograma Ipsilateral Breast Tumor Recurrence (IBTR)

Nomograma MSKCC:

Nomograma MD Anderson: Response to neoadjuvant chemotherapy (before other cancer treatment) Disease-free survival after breast surgery Residual cancer burden calculator Non-sentinel lymph node calculator with neoadjuvant chemotherapy Calculator to predict additional positive non-sentinel lymph nodes without neoadjuvant chemotherapy Nomogram to predict positive sentinel lymph nodes without neoadjuvant chemotherapy Nomogram to predict positive sentinel lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy Nomogram to Predict Benefit of Radiation for Older Patients With Breast Cancer Treated With Conservative Surgery

Nomograma IBTR:

The Cambridge postmastectomy radiotherapy (C-PMRT) index:

The Cambridge postmastectomy radiotherapy (C-PMRT) index

Nomogramas Nomograma para predecir riesgo fibrosis dp CC mama (incluye: edad, hematoma postop, edema mama, HT o QT concomitante, parámetros RT (dosis máximas, boost fotones o electrones). Poco útil porque sobredimensiona los resultados (DT 66 Gy con 6 MV riesgo fibrosis es de 50% a 10 años), no se ve en la práctica clínica.

Nomogramas La realidad es que se utilizan en muy pocas ocasiones para decidir la indicación de RT.

Plataformas génicas En la última década se han desarrollado plataformas génicas con información pronóstica y predictiva. La mayoría dirigidas a conocer el beneficio de la QT, pocas para conocer el beneficio de la RT.

Plataformas génicas Existen diferentes plataformas moleculares disponibles en el mercado para ver el beneficio de la QT en pacientes con gls -. 21-gene assay (Oncotype DX, Genomic Health, USA): evalúa 21 genes, puntuación continua (Recurrence Score). Predice riesgo metástasis. Indicado en CM RE+, E. I o II, gls -. Si alto riego se recomienda tto QT + HT. 70-gene-signature de van t Veer (MammaPrint, Agendia, Netherlands): 70 genes. SLM y SG en gls -. Versión clínica actualizada de los subtipos intrínsecos (PAM50, NanoString, USA): 50 genes.

Plataformas génicas IHC4 MammaPrint Score PAM50/Prosigna Kit Oncotype DX Genomic grade index Breast Cancer Index EndoPredict.

Plataformas génicas La limitación actual con las plataformas disponibles es que sabemos que cada tumor es diferente, interviniendo en la sensibilidad a los tto muchos factores (mutaciones, amplificaciones, delecciones, regulación epigenética, microrna). Esta heterogeneidad aumenta la complejidad en la investigación para buscar nuevos biomarcadores. Interés creciente en definir un panel de marcadores de IHQ capaces de catalogar en subtipos intrínsecos igual que lo hacen las plataformas génicas de microrrays de ADN. Se están desarrollando firmas de genes immunes para tto dirigidos immunológicos.

Plataformas génicas y RT El desarrollo de tests predictivos de radiosensibilidad es uno de los objetivos más importantes en Oncología Radioterápica, para avanzar en la personalización del tratamiento. Gran dificultad en generar plataformas génicas para predecir riesgo de RL. Pocos estudios, con pocos pacientes, ttos heterogéneos, incluidos diferentes subtipos, ganglios positivos, márgenes positivos postcir Dado los resultados inconsistentes ninguna de las firmas se utiliza en la práctica clínica diaria.

Plataformas génicas y RT Firmas expresión génica en CM y riesgo RL: Cheng 2006 (94 pa): 34-gene expression model and ER para predecir riesgo RLR en pa con mastectomía. Nuyten 2006, Nimeus 2008: en tto conservador resultados + sólo en pa jóvenes. Kreike 2009 desarrolló y validó plataforma con 11 genes para predecir riesgo de RL en CM. Servant no consiguió validarlo en 195 pacientes.

Plataformas génicas y RT Mamounas 2010 (895 pa): RS y riesgo RLR

Plataformas génicas y RT Solin ECOG 2012: Oncotype, observó relación RS y RLR en ptes con cirugia conservadora < 50 años, no en > 50. 77% ptes eran > 50 años, la mayoría bajo riesgo. Ello puede explicar la no relación ya que el riesgo de RLR a 10 años no es superior al 10%.

Plataformas génicas y RT Radiosensitivity index (RSI) para predecir respuesta a la RT. 48 líneas celulares. 10 genes. Testado en otros 3 tumores (recto, esófago, cabeza y cuello). Total pacientes: 621, de ellos 503 son mama. La última validación en cáncer de mama, donde RSI predice riesgo de M1 en pacientes tratadas con RT. Es un biomarcador predictivo específico del beneficio de la RT. Siguiente paso: intentar si RSI puede ser predictor de RL.

Análisis de curvas de supervivencia a 2 Gy en 22 líneas celulares Firma genética de radiosensibilidad de 126 genes (72 positivos, 54 negativos) Validación sobre 185 pacientes: La aplicación de esta firma genética identifica a los pacientes con alta expresión de genes positivos en comparación con los pacientes con alta expresión de genes radiorresistentes (p <0.0001)

Análisis de la utilidad del test genético Oncotype DX para predecir riesgo de recidiva local postmastectomía 168 pacientes; estadios I-II (19 N+); cirugía conservadora+rt (107), mastectomía+rt (13), mastectomía (48) RS Oncotype Dx >24 aumentó riesgo de recidiva locorregional tras mastectomía exclusiva: 29% vs 14%, p=0,048

RS Oncotype Dx >24 predice el riesgo de RLR en mastectomía sin RT, pero no en ptes con tto conservador + RT. Subgrupo de pacientes con mastectomía y sin RT, eran pacientes en las que no estaba indicada la RT, pudiendo ser útil el test en este subgrupo. Puntos fuertes del estudio: Ttos sistémicos actuales. Es capaz de detectar grupo de pacientes clasificados como bajo riesgo con los factores clásicos.

Plataformas génicas y RT La realidad es que no se utilizan en la práctica clínica diaria para indicar RT.

Conocimientos biológicos: Radiosensibilizadores Las líneas celulares de CM que sobreexpresan Her2+ son resistentes a la RT. Trastuzumab combinado con RT en estudios in vitro y in vivo ha demostrado una radiosensibilización a través del mecanismo de inhibición de la reparación del DNA y por de muerte céls tumorales. Por tanto, trastuzumab es un potente radiosensibilizador.

RADIOSENSIBILIZADORES BIOLÓGICOS HERCEPTIN Y RADIOTERAPIA Trastuzumab apoptosis inducida por RT en líneas celulares con niveles medios/altos de HER2+ Farrus et al, 2011

RADIOSENSIBILIZADORES BIOLÓGICOS: NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS Para Her2+: Lapatinib Pertuzumab P95, PTEN Para TN: Inhibidores polymerasa (PARP) Bevazizumab Son necesarios estudios per encontrar la terapia dirigida en TN. Es importante identificar nuevos marcadores en TN, creando un nuevo subgrupo Cuádruple negativo. Actualmente los estudios clínicos son aún limitados, pero los avances en la biología tan heterogénea del CM darán direcciones claras para la investigación futura.

CONCLUSIONES 1. El avance en el conocimiento molecular del CM ha mejorado la definición del pronóstico y la sensibilidad a los ttos, permitiendo una personalización del tto. 2. La combinación entre los criterios tradicionales clínicopatológicos y la clasificación molecular mejora la indicación del tto adyuvante más adecuado. 3. La mayoría de estudios han evaluado marcadores moleculares predictivos de M1 a distancia y de SG, algunos estudios examinan marcadores predictivos de RLR, si se confirman son vitales para las indicaciones del tratamiento radioterápico.

CONCLUSIONES 4. Pero es necesario validar en estudios prospectivos la correlación entre el riesgo RLR y el subtipo molecular antes de cambiar protocolos de la práctica asistencial diaria. 5. Los nomogramas pueden ayudarnos en determinados pacientes para la indicación de la RT. 6. Se está avanzando en generar nuevas plataformas génicas que nos ayuden a conocer el beneficio de la RT.

CONCLUSIONES 7. Es básico avanzar en la investigación de nuevos marcadores moleculares predictivos de RLR y de respuesta al tratamiento y SV. 8. La personalización del tratamiento radioterápico incluye, a parte de las mejoras tecnológicas y biológicas, esquemas de tratamiento más cortos, irradiaciones parciales, escalada de dosis, así como combinaciones con dianas terapéuticas adaptadas a cada paciente para aumentar su eficacia. ESCALADA DE DOSIS RADIOSENSIBILIZADORES

Gracias