CUANTIFICACIÓN DE LA CARGA TUMORAL EN EL GANGLIO CENTINELA AXILAR POSITIVO EN EL CÁNCER DE MAMA MEDIANTE TÉCNICA OSNA Y SU CORRELACIÓN CON ENFERMEDAD AXILAR RESIDUAL Antonio Piñero-Madrona, MD, PhD Grupo de Estudios Senológicos Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria
INTRODUCCIÓN Manejo del cáncer de mama Avances en el tratamiento sistémico. Tratamiento locorregional más conservador. ESTADIFICACIÓN PERSONALIZADA Parámetros morfológicos ---- Parámetros biológicos
INTRODUCCIÓN Manejo de la axila en el cáncer de mama Linfadenectomía como parte del tratamiento quirúrgico del tumor primario: - Linfadenectomía como factor pronóstico. - Linfadenectomía como factor predictivo (TSP). BSGC: Representatividad del estado de afectación. Posibilidad de evitar morbilidad asociada.
INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía Contexto de determinados tumores. Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N). Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar: Células tumorales aisladas Micrometástasis Macrometástasis
INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía Contexto de determinados tumores. Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N). Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar: Células tumorales aisladas....<0.2mm Micrometástasis.0.2-2mm Macrometástasis. 2mm TÉCNICA CONVENCIONAL
INTRODUCCIÓN Posibilidad de evitar la linfadenectomía Contexto de determinados tumores. Dependiente de la probabilidad de recaída locorregional (T,N). Dependiente del tamaño de la metástasis ganglionar: Células tumorales aisladas....<0.2mm.. 250-2000 Micrometástasis.0.2-2mm 2000-5000 Macrometástasis. 2mm....>5000 OSNA
OBJETIVO Estudio cuantitativo de la carga tumoral en el ganglio centinela axilar de pacientes con cáncer de mama y su correlación con la posibilidad de afectación de ganglios no centinelas axilares.
PACIENTES Y MÉTODOS Diseño y criterios Estudio observacional multicéntrico. Pacientes intervenidas por carcinoma invasor de mama con BSGC positiva tras su estudio mediante método OSNA. Linfadenectomía axilar con aislamiento y estudio de, al menos, 10 ganglios linfáticos. Criterios de exclusión: ganglio centinela negativo, quimioterapia neoadyuvante estudio del GC mediante método distinto al OSNA estudio de linfadenectomía distinto al estudio tras bipartición de cada ganglio aislado.
PACIENTES Y MÉTODOS Variables -edad de la paciente, - datos básicos histopatológicos del tumor primario: - tamaño en mm, - diferenciación tumoral, - número de focos tumorales - diferenciando único o múltiple -, y - presencia de invasión linfovascular. -datos inmunohistoquímicos del tumor primario (RE, RP, Her-2-neu, ki67) - datos relativos a la biopsia del ganglio centinela: - número de ganglios centinelas aislados; - carga tumoral máxima (número de copias de mrna CK19 encontrado en el GC) mediante método OSNA; - la carga tumoral total, es decir, la suma del total de copias en todos los ganglios biopsiados como centinelas y - la media de copias por ganglio considerado centinela. - datos relativos a la linfadenectomía: - número de ganglios aislados; - número de ganglios afectados tras el estudio histopatológico tras bipartición de todos los aislados.
PACIENTES Y MÉTODOS Metodología estadística Estudio descriptivo de variables cualitativas y cuantitativas. Análisis bivariante para la afectación de ganglios axilares distintos al centinela: para la afectación de algún otro ganglio, para la afectación de más de 2 ganglios (criterios de inclusión ACOSOG Z0011), para la afectación de más de 3 ganglios (según los criterios de clasificación del sistema TNM de la AJCC para N2). Variables cuantitativas: comparación de medias con test de la t-student. Variables cualitativas: tablas de contingencia empleando el test de chi-cuadrado de Pearson. Cálculo del coeficiente de Spearman para detectar las asociaciones tanto lineales como no lineales entre variables numéricas. Estudio de curvas ROC y área bajo la curva para conocer la capacidad predictiva de las variables. Análisis de coordenadas de dicha curva para establecer los límites adecuados de sensibilidad y especificidad. Los valores predictivos se calcularon a partir de los mismos niveles de sensibilidad y especificidad para determinados valores de corte. Todos los resultados se consideraron significativos estadísticamente para un valor de p<0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS v.18.0
RESULTADOS Afectación de algún otro ganglio axilar No GNC positivo GNC positivo P (n=565) (n=160) Edad (años) 55.01 ± 0.51 56.16 ± 0.98 0.294 Tamaño (mm) 19.51 ± 0.48 25.53 ± 1.29 0.0005 Tipo Histológico CDI CLI C mixto 508 (89.9%) 49 (8.7%) 8 (1.4%) 146 (91.2%) 14 (8.8%) 0 (0%) 0.318 Focalidad Unifocal Multifocal Diferenciación Buena Moderada Escasa 473 (84.2%) 89 (15.8%) 156 (28.9%)* 277 (49.0%) 107(19.9%) 118 (73.8%) 42 (26.3%) 23 (14.7%) 95 (60.9%) 38 (24.4%) 0.003 0.002 Infiltración linfovascular 139 (30.2%) 71 (62.3%) 0.0005 RE+ RP+ HER2NEU + Ki67 + 440 (91.9%) 366 (77.1%) 51 (11%) 241 (51.7%) 106 (91.4%) 93 (80.2%) 10 (9%) 76 (67.3%) 0.856 0.470 0.534 0.003 Copias mrnack19 en GC 276032.65 ± 42831.33 687399.64 ± 125354.34 0.002 Copias mrnack19 en todos los GC 288476.59 ± 64147.35 1010112.03 ± 254081.95 0.007 Media copias mrna CK19 por GC 119765.16 ± 25204.49 421374.64 ± 102118.02 0.005
RESULTADOS Afectación de más de dos ganglios axilares (criterio ACOSOG Z0011) 2 o menos GNC positivos Más de 2 GNC positivos P (n=618) (n=107) Edad (años) 55.14 ± 0.48 56.24 ± 1.24 0.420 Tamaño (mm) 19.98 ± 0.46 26.72 ± 1.93 0.001 Tipo Histológico CDI CLI C Mixto 556 (90.0%) 54 (8.7%) 8 (1.3%) 98 (91.6%) 9 (8.4%) 0 (0%) 0.491 Focalidad Unifocal Multifocal Diferenciación Buena Moderada Escasa 513 (83.7%) 100 (16.3%) 162 (27.4%) 308 (49.8%) 123 (84.8%) 76 (71%) 31 (29%) 17 (16.5%) 64 (62.1%) 22 (21.4%) Infiltración linfovascular 158 (31.7%) 52 (68.4%) 0.0005 RE+ RP+ HER2NEU + Ki67 + 471 (91.5%) 394 (77.1%) 55 (11%) 263 (52.5%) 75 (93.8%) 65 (81.3%) 6 (8%) 54 (69.2%) 0.487 0.408 0.426 0.006 Nº copias mrnack19 en GC 315444.19 ± 44988.58 716670.36 ±146936.12 0.010 Nº copias mrnack19 en todos los GC 347912.42 ± 70088.74 1300996.02 ± 392470.86 0.022 Media de copias mrna CK19 por GC 139833.88 ± 26024.58 591551.19 ± 180548.80 0.018 0.002 0.056
RESULTADOS Afectación de más de tres ganglios axilares (criterio TNM) 3 o menos GNC positivos Más de 3 GNC positivos P (n=659) (n=66) Edad 55.06 ± 0.47 57.32 ± 1.55 0.153 Tamaño 20.03 ± 0.45 28.93 ± 2.60 0.001 Tipo Histológico CDI CLI C Mixto 595 (90.3%) 56 (8.5%) 8 (1.2%) 59 (89.4%) 7 (10.6%) 0 (0%) 0.774 Focalidad Unifocal Multifocal Diferenciación Buena Moderada Escasa 547 (83.4%) 109 (16.6%) 169 (26.7%) 335 (50.8%) 130(20.5%) 44 (66.7%) 22 (33.3%) 10 (16.1%) 37 (59.7%) 15(24.2%) Infiltración linfovascular 178 (33.7%) 32 (68.1%) 0.0005 RE+ RP+ HER2NEU + Ki67 + 502 (91.8%) 419 (77.2%) 56 (10.6%) 282 (53%) 44 (91.7%) 40 (83.3%) 5 (10.9%) 35 (74.5%) 0.979 0.325 0.959 0.005 Copias mrnack19 en GC 330852.75 ± 44513.18 727351.54 ± 178392.69 0.034 Copias mrnack19 en todos los GC 345726.16 ± 68352.95 1634672.50 ± 502989.10 0.017 Media de copias mrna CK19 por GC 139836.96 ± 25489.95 720573.15 ± 226309.216 0.017 0.001 0.190
RESULTADOS Correlación criterios carga OSNA Algún GNC afectado >2 GNCs afectados >3GNCs afectados Nº máximo copias GC 0.366 Suma copias GCs 0.419 Media copias/gc 0.423 0.265 0.343 0.352 0.183 0.259 0.266
RESULTADOS Niveles de corte en copias mrns CK19 y eficacia diagnóstica Copias detectan >0 GnC+ 9700 Sensibilidad(%) / Especificidad(%) 80 / 50 75 / 66 50 / 80 25 / 95 12915 130000 720000 VPN: 82.9% VPN: 81.6% VPN: 74.2% VPN: 71.1% VPP: 43.7% Copias detectan >2 GnC+ 10500 VPP: 44.9% 33500 VPP: 49.7% 240500 VPP: 59.7% 990000 VPN: 94.2% VPN: 92.0% VPN: 88.3% VPN: 87.4% VPP: 22.2% Copias detectan >3 GnC+ 12735 VPP: 24.8% 48500 VPP: 26.3% 249500 VPP: 36.5% 1745000 VPN: 95.9% VPN: 94.2% VPN: 92.5% VPN: 91% VPP: 13.6% VPP: 14.2% VPP: 14.9% VPP: 21.4%
CONCLUSIONES El análisis de la carga tumoral del ganglio centinela positivo, en el cáncer de mama mediante OSNA, permite predecir la probabilidad de afectación de ganglios no centinelas axilares. A partir de las curvas obtenidas es posible definir valores de corte, en el número de copias de mrnack19 del ganglio centinela que prevén dicha probabilidad para una determinada sensibilidad y especificidad. Esta predicción es posible tanto para conocer la afectación de algún otro ganglio, como la de más de dos o de más de tres.
Guadalupe Ruiz-Merino (Estadística IMIB. Murcia) Miguel B (Hospital General Yagüe. Burgos) Viguri-Díaz A (Hospital Txagurritxo. Alava) Vicente-García F (Hospital de Navarra) Giménez-Climent J (Instituto Valenciano de Oncología) Acosta J (Hospital Santa Lucía. Cartagena) Andérica F (Hospital General Universitario de Albacete ) González-Lois C (Hospital Puerta de Hierro. Madrid) Dueñas-Rodriguez B (Complejo Hospitalario de Jaén) Ruiz-Díaz I (Hospital de Donosti) Torio B (Hospital Río Carrión. Palencia) Hardisson D (Hospital Universitario La Paz. Madrid) Torres-Nieto MA (Hospital Río Hortega. Valladolid) Cano R (Hospital de Alzira. Valencia) Burgués-Gasión O (Hospital Clínico. Valencia) Bernet-Vegué L (Hospital de Xátiva. Valencia) Carrasco-González L (Hospital Morales Meseguer. Murcia) Alberro-Adúriz JA (Instituto Oncológico de San Sebastián) Vidal-Sicart S (Hospital Clínico. Barcelona) Moreno-Torres A (Hospital de Fuenlabrada. Madrid) Razquín-Murillo J (Hospital Virgen de la Luz. Cuenca) Marín-Rodriguez P (Hospital Reina Sofía. Murcia) Concha A (Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada) G E S